蛇毒的神经毒素及其对神经传递的影响

蛇毒的神经毒素及其对神经传递的影响 StraitPharmaceuticalJourna1Vo120No.72008 ? 综述? 蛇毒的神经毒素及其对神经传递的影响 王晴川,刘广芬(福建医科大学蛇毒研究所福州350004) 摘要:蛇毒中含有200种以上的神经毒素,对神经递质的传递环节有高度特异的亲 和力,能激活或阻断不同神经受体和离子通道,影响递质 的释放和代谢,因此可用于受体和离子通道的研究,作为受体和离子通道鉴定和分 类的科学依据,并可开发为治疗某些疾病的特效药. 关键词:蛇毒;神经毒素;神经传递;受体;突触前神经毒素;突触后神经毒素;烟碱型 神经毒素;毒蕈碱型神经毒素;钾离子通道毒素;胆碱酯酶 抑制剂 中图分类号:R917文献标识码:A文章编号:1006—3765(2008)一07—0001.06 NeurOtOxinSofsnakevenomsandtheireffectsonneurotransmission WANGQing-chuan,LIUGuang-fen(LaboratoryofVenomResearch,FujianMedicalUniversity,Fuzhou350004, China) ABSTRACT:Therearemorethan200kindsofneurotoxinsinsnakevenoms.Theyactondifferentstepsofneu— raltransmissionwithhighspecificaffinity.Theyactivateorblockdifferentneuralreceptorsandionchannels,in— fluencethereleaseormetabolismofneurotransmitter.Thereforetheymaybeusedfortheidentificationandclasf— ficationofreceptorsandionchannels,andmaybeexploitasthespecificdrugsfortreatingofsomediseases. KEYWORDS:Snakevenom;Neurotoxins;N;Receptor;Presynapticneurotoxins;Postsyn aptictoxins;Nicotinic—type neurotoxins;Musearine-typeneurotoxins;Potassiumchanneltoxins;ChoIinesteraseinhihi tors; 蛇毒中含有多种酶类和毒蛋白,各具特殊的生物活性. 神经毒素是其中的一类重要组分,其毒性极强.是蛇伤致死的 主要成分之一.利用其生物活性的高度特异性,可开发为治 疗疾病的特药或生物学的工具药. 在生理活动中,当神经兴奋时,冲动沿轴突传向终端,引 ,释放乙酰胆碱.乙酰 起终板除极,促使ca2内流,囊泡外排 胆碱是机体各脏器的神经联系的重要递质.乙酰胆碱作用于 突触后乙酰胆碱受体,引起生物效应.乙酰胆碱受体有两种, 即烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinicacetylcho5nereceptor' nAchR)和毒菌碱乙酰胆碱受体(MuscarinicacetychoKnereceP— tor,mAchR),前者主要分布于骨骼肌,脑中少量,后者分布于 脑,各种平滑肌,心肌和内分泌腺.蛇毒的神经毒素最初是张 均昌和李镇源【1]从银环蛇(Bungarusmulticinctus)蛇毒分离纯 化得到的.他们用淀粉区带电泳从该蛇毒分离到3个毒 性组分,称之为p一和环蛇毒素(,p.,7一Bungarotoxin),均 有阻断神经肌肉传导作用,前者作用于突触后,后二者作用于 突触前,以后即把作用于突触后的神经毒素称为a一神经毒素, 作用于突触前的神经毒素称为8-神经毒素.神经毒素的研究 作者简介:王晴川I,男(1926,).福建医科大学.药理学教授.已退 休.rrel:0591—83337146,E—mail:wanghu.2@163.com;刘广芬.女 (1927,).福建医科大学,药理学教授,已退休.Te1:0591— 83337146:E—mail:wangliu一2@163.com 已有很大进展,按其作用点可分为4类【2J: 1突触前神经毒素(Presynapticneurotoxin) 亦即神经毒素(~Neurotoxins).其作用点在突触前神 经末梢,通过触发Ca2内流,引起神经递质囊泡释放并排空, 使肌肉先收缩后抑制.电生理学上可看到由于乙酰胆碱泄漏 引起的微终板电位(Miniatureend—platopotential,MEPP)的变 化,先降低,以后突然增高,最后频率减少至完全消失【3].据 用大鼠突触体实验,其作用在于抑制其上的突触蛋白I (Synapsin1),生长相关蛋白43(Growthassociatedprotein-43, GAP43)和豆蔻酰化的富含丙氨酸的蛋白激酶C底物 (Myristoylatedalanine-richCkinasesubstrate,MARcKS)的磷 酸化【4J,此作用与其磷酯酶A2(PhospholipaseA2,PLA2)活性 无直接关系. p神经毒素均具有PLA2活性,大都呈碱性,按其结构的 不同.可分为5类: 1.1单链型其典型代表是从虎蛇(Notechisscutatus)蛇毒 纯化的虎蛇毒素(Not~xin).由119氨基酸残基组成,含7个 二硫键,分子量13400Da. 1.2双链型其典型代表是口一环蛇毒素(~Bungarotoxin),由 2条肽链A和B组成,由一个二硫键链接.A链含120个氨 基酸,B链含60个.A链的氨基酸序列和PLA'相似,亦具有 PLA2活性.能把神经末梢的膜上打一个小洞,使Ca2注入 ? 】? 海峡药学2008年第20卷第7期 胞浆使乙酰胆碱释出.用Sr2替代Ca2,PLA2活性和突触 前作用均即丧失L5j. 1.3三肽型其代表是从泰攀蛇(Oxyuranusscutellatus)蛇 毒分离的泰攀毒素(Taipoxin).分子量46kD,由a,p,7三条 链组成,其氨基酸残基数分别为120,120和135.链呈碱性 并具PLA,活性. 1.4四肽型其代表是从Pseudonajatextilis蛇毒中分离的 Textilotoxin.含有A,B,C和D4个亚单位,亚单位D是由2 个相同的肽链以共价键连接组成的. 1.5二个亚单位型其典型代表是从南美响尾蛇恐怖亚种 (Crotalusdurissusterrificus)蛇毒中分离的响尾蛇毒素(Crotox— in).由酸性(A)和碱性(B)两个亚单位组成.碱性亚单位具 有PLA'活性,酸性亚单位不具有酶活性,但能把蛇毒带到特 定部位,让亚单位B发挥突触前毒素作用.它们单独毒性很 低,但结合在一起毒性即大大加强.B亚单位还能和红细胞 膜结合而出现溶血作用,亦能结合到突触后膜上,带有突触后 作用. 2突触后神经毒素(Postsynaptictoxins) 也称为a一神经毒素(a-Neurotoxins).因作用点不同,可分 为2型:一 2.1菸碱型(Nicotinictype)毒素作用于神经肌肉接头上的 菸碱型一乙酰胆碱受体(简称N一乙酰胆碱受体).突触后神经 毒素与乙酰胆碱受体形成一种复合物阻断乙酰胆碱对受体的 激活而引起肌肉麻痹.一种蛇毒所含神经毒素并不只一种, 银环蛇就含有a一和8-环毒素,还含有F毒素C6],后者亦能阻 断胆碱受体.棘眦海蛇(Acalytophisperonii)亦含有两种神经 毒素,即大组分和小组分神经毒素(Major和Minorneurotox— ins),二者差异很小仅在第43位氨基酸不同,前者为谷氨酰 胺,后者为谷氨酸【,引. N-乙酰胆碱受体可分为N一肌肉受体(亦称N,R)和N-神 经元受体(亦称N2R),前者分布于神经肌肉接头处,后者分布 于神经节和脑组织中.N1R含有5个亚单位,即aa878(或 e),当2个乙酰胆碱分子和2个a亚单位结合时,受体构相即 发生变化,使离子通道开放,某些离子(Na,K,Ca2)即穿 道而过,引起的除极波到达肌肉即引起收缩.突触后毒素的 作用归因于与受体牢固结合,使乙酰胆碱不能起作用. 已分离纯化和阐明一级结构的突触后神经毒素已在150 种以上L9J,有长链和短链之分.短链亦称工型,含有60,62 个氨基酸,在4个二硫键所分成的8个分段电,在第8段只有 1或2个氨基酸,在第5段只有一个氨基酸.长链亦称2型. 66--74个氨基酸,含有5个二硫键,在第8段中含有3个氨 基酸.神经毒素的二级结构主要由平行反向排列的8一折叠和 转角结构组成,a一螺旋只有少量.含有3个袢(A,B,C).亲 和力以中央袢(B)最重要,其精,精3,精,是与胆碱受体 亚单位的结合点.其余2个袢可能起协同作用,因为把G端 袢的赖5o,56和精7o,72和赖7l,N一端袢的赖lo加以修饰即失去神 经毒活性【1们.长链类对肌肉和中枢受体均有阻断作用,短链 类只能阻断肌肉上的受体,也可能是因为短链缺少一个二硫 键使袢变小之故. ? 2? N,R由和8亚基组成,不同数量的亚基构成含5个亚 单位的多种受体亚型.银环蛇毒中含有一种称为K一环蛇毒 素(k-Bungarotoxin)的神经毒素,对N2R受体有不同亲和力, 对主要分布于神经节的a3受体亚型,仅10nM就有阻断作 用,对主要分布于脑中的受体阻断浓度为1M.对其它 受体则不敏感[11],因此对N2R又增加一个鉴别工具药. K-环蛇毒素最初是从台湾产的银环蛇毒分离的,由66个 氨基酸组成,具5个二硫键,在氨基酸序列上与环毒素有 50%的同源性.以后从广东产的银环蛇毒中分离到2种类似 的组成,称为k2和k3一环毒素,从马来西亚的黄头环蛇(Bun— garusflavife加)亦分离到一种类似物,特称为k—Fvt.其结构 相似,只是某些位的氨基酸有所不同.K一环毒素也能与脑神 经元上的N,R结合,但不影响其传导u引. 2.2毒蕈碱型(Muscarine-type)毒素作用于神经细胞和某 些内脏上的毒蕈碱型一乙酰胆碱受体(mAChR).人和许多动 物体中有5个mAChR基因,分别表达5种受体亚型[13-j, 其分子已被克隆.是一类7次跨膜的蛋白,由460,590个氨 基酸残基组成,分别称为M1,M5.基因重组者称为ml, m5.哌仑西平(Pirensipine),Ethoctramine,4一DAMP和Him— bacine(16)分别对ml,rn2,m3,m4受体有高亲和力,可加以区 分.ml受体主要分布于海马[17],其次为大脑皮层【培)和纹状 体09J.m4受体主要分布于纹状体C2o],作用于mAChR的神 经毒素研究较少,目前已发现有两类: 2.2.1毒草碱毒素(Muscarinictoxins,MTXS):二苯羟乙酸 奎宁(Quinuclidinylbenzylate,QNB)和N一甲基东莨菪碱(N— Methylscopolamine,NMS)是mAChR的通用强力阻断剂. Karlsson实验室C21]利用其标记物作为放射性配体进行放射性 配体受体结合试验(RRA),最初从非洲眼镜蛇科毒蛇白唇曼 巴(Dendroaspisangusticeps)蛇毒中分离到两种能抑制H— QNB与大脑皮层突触体结合的组份,统称之为毒蕈碱毒素 (Muscarinictoxins,MTXs),该两组份即分别称为MTX】和 MTX2.其对3H—QNB与大脑皮层突触体结合的抑制率只为 54%,因此认为可能是作用于受体亚型.后经Jerusalinsky等 的重复实验证实【22j.以后又从该蛇毒分离到MTX和 MTX4L2引.MTX4是一类由65,66个氨基酸残基组成,分子 量为7.5kD左右的小肽,其三级结构和短链突触后神经毒素 相似【2,属3指毒素,其整个分子含有3个稳定的3袢,形成 一 种2或3股的折叠,用4个二硫键与球状核心联结. MTX,对完整组织,离体细胞,细胞膜上和溶液中的M1受体 亚型都有高度选择性【2引,MTX】3对M】和M4受体有很高 亲和力,其中MTX2对M】,MTX对M4亚型受体有较高选 择性.动物实验,MTX,和MTX2对离体家兔输精管能抑制 刺激神经引起的收缩【2.,).家兔输精管的突触前受体是 M,,通过负反馈控制兴奋性神经递质ATP和去甲肾上腺素 的释放【2.MTX,和MTX2注入大鼠海马有改善记忆作用, 并能被东莨菪碱所拮抗【2,30,),这些结果提示MTXS是 mAchR的激动剂,有望开发为治疗药物.曼巴属_的黑曼巴 (D.polyepis)和西非曼巴(D.viridis)蛇毒中也含有MTXs, StraitPharmaceuticalJournMVol20No.72008 但其亲和力较弱【...Max(]从白唇曼巴蛇毒中分离到一种 对m1受体有高度选择性的组分,称之为m1毒素(mrTo】【in), 由64个氨基酸残基组成,分子量为7361Da,其对m1受体的 亲和力比当前最常用的阻断剂哌仑西平L32J大.哌仑西平虽 能在药理学上对M1受体进行鉴定【3,但其对人m1受体的 亲和力只比对rn4,m5,m3和m2分别大6,14,22和35倍u, 因此难于把m】和rn4分开,m】毒素则在低浓度下即能充分 阻断m受体,而对m2,m5受体毫无影响.放射自显影表 明,它也只阻断2nMH-哌仑西平在大鼠脑组织m1特异抗 体的结合部位,阻断lnMH—QNB在海马富含m1受体的 齿状回和CA1区的结合,对富含m2受体的上四迭体则无影 响[26].因此认为是一种神经系统的解剖,功能研究的有用工 具[34]. 2.2.2毒蕈碱型乙酰胆碱受体抑制剂(Muscarineacetyl— cholinereceptorinhibitors):Tu(杜祖健)实验室【]也用[H] QNB放射性配体受体结合试验方法,对分属于眼镜蛇科,海 蛇科,蝮亚科17种毒蛇蛇毒进行筛选,发现所有受试蛇毒对 M受体拮抗剂HQNB与大鼠皮质突触体的结合都有不同程 度的抑制作用.其中抑制率最高的为眼镜蛇科的眼镜蛇南洋 亚种(Najanajasputatrix,88.7%),眼镜蛇菲律宾亚种(Naja najailippinesis,87.8%),金杯蛇(Bungarusfasciatus, 83.2%),白唇曼巴(81.3%),眼镜蛇泰国亚种(Najanaja samarensis,74.5%),印度眼镜蛇(Najanaja,71.0%),印度环 蛇(Bungaruscoeruleus,71.3%),蝮亚科的西部菱斑响尾蛇 (Crotalusatrox,88.4%),矛头蝮(Bothropsatrox,83.2%),草 原响尾蛇(Crotalusviridisviridis,82.3%)黄绿烙铁头 (Trimeresurusflavoviridis,79.7%),尖吻蝮(Agkistrodona— cutus,79.7%),并从其中抑制率最高的眼镜蛇南洋亚种蛇毒 分离纯化到一种分子量为13.6kD,兼具PLA2活性的中性蛋 白,称之为毒蕈碱型乙酰胆礅受体抑制剂,但未见药理实验资 料.其氨基酸系列和埃及眼镜蛇(Najanaja)属蛇毒的PLA, 具有高度同源性.在5种基因重组人mAchR亚型中,此抑制 剂对M5亚型有高度选择性[36].从西部菱斑响尾蛇蛇毒中 分离纯化的也是一种具PLA2活性的蛋白,但是一种同质二 聚体,分子量为30kD,质谱测定的分子量为13782Da.对 M5受体也有较高的选择性(373.西部菱斑响尾蛇蛇毒中还含 有多种PLA2,具毒蕈碱型乙酰胆碱受体抑制剂活性的是其中 分子量最小者.因此也可以说这是PLA2的一种新功能.免 疫学定位研究证明,M5主要存在于海马{383,作为对mAchR5 亚型具有选择性的活性物质,预示会有特定的药理作用和应 用前景,但尚未见报道.最近俞昌喜,黄立峰等[65]从我国的 舟山眼镜蛇蛇毒(Najaatra)中分离到一种分子量为13.3kD 的蛋白,能置换结合于大鼠脑皮质突触体mAChR(主为M 受体)的放射性特异配体HQNB,并具PLA'活力,其N一端 16个氨基酸序列(NLYQFKNMIQCTVP)和眼镜蛇属毒蛇蛇 毒的PLA2有高度同源性.该毒草碱性蛋白酶学和理化性质 与Du的抑制剂相似,但药理实验显示其对豚鼠回肠纵行肌 有收缩作用,并为阿托品所对抗,提示其对M受体可能具有 激动作用;能抑制电刺激兔输精管(M1受体)所引起的收缩, 提示该毒蕈碱性蛋白可能具有激动M1受体的作用.这是很 值得进行研究和具有开发利用价值的. 3与钾通道(K)结合神经毒素 钾通道是离子通道中的一个最大家族,其类型亦最 多(50,51].根据激活物的性质,钾通道可分为两大类,即电压 门控(Voltage-gated,Kv)K通道和配体门控(Ligand—gated) K通道.K通道对K有高度选择性,且分布极广,因此推 测这种通道在各种生理活动中可能起重要作用,如细胞兴奋, 神经递质释放,激素分泌,和淋巴细胞的激活.要判定细胞中 某一特殊K通道的功能作用,就要寻找对不同类型K通道 有高度选择性和亲和力的调控物.近年来在这方面的最大进 展是发现在生物毒素中存在许多对K通道有高度亲和力的 肽类抑制剂.利用这种工具,可以对K通道进行下列研究: ?从不同组织中提纯K通道;?测定K通道的亚单位组 成;?阐明K通道的分子结构;?研究K通道在靶组织中 所起的功能作用. 电压依赖性K(Kv)通道的种类及结构.Kv通道超家 族由Kva亚单位和辅助亚单位组成.Kva亚单位的超家族可 分为三大亚家族,即Shaker类亚单位家族,ether-a—go-go(eag) 类亚单位家族和KvLqTI类亚单位家族.其中Shaker类亚单 位家族是成员最多的. Shaker类亚单位家族最初是从一种遗传缺陷的果蝇 (Drosophilia)腿部肌细胞上认识到的.这种果蝇在接触乙醚 时电压依赖性K通道已有上百种,这是一个超家簇,按分子 生物学性质可分三大亚家族. 有些果蝇发生肌肉震颤(Shake),飞行能力减弱或丧失. 后研究其原因是肌肉中一种与形成心肌瞬时性外向(I)K 电流相似的K通道缺陷有关,使这种电流成分丢失.应用 遗传学和基因重组技术终于分离出这种缺陷性基因,并克隆 出第一个K的通道,称为ShakerK通道,该基因称为Shak— erK通道基因,以后以K通道基因作为分子探针,又发现 了分别称为shaw,shah和shalK通道.现国际统一命名,按 其发现先后,将其分别编为Kv1,Kv2,Kv3,Kv4等家族,已知 已有11个家族,即Kv1,9,IKr和IKs(52].每族均有许多成 员. 这些K通道蛋白都有共同的二级结构,均含有6个a螺 旋跨膜区(s1,S6),其NH2一和COOH端均在膜内.在s5, S6间由一个称为P区的片段联接.通道孔是由P形成的. 钾通道在神经传递的复极过程起重要作用.对K通道 的了解较少,近来发现许多生物毒素,包括蝎毒,蛇毒,蜘蛛 毒,芋螺毒和海葵等是K通道的特异配体,是区分通道类型 的主要工具,因而亦大大推动K通道的研究. 蛇毒中的K通道结合蛋白(53,543.Barrett等(393很早发 现肯尼亚产的白唇曼巴(Dendroaspisangusticeps)蛇毒含有能 促进神经末梢释放乙酰胆碱的组分,并从中分离到该组分,将 其定名为曼巴毒素(Dendrotoxin,DTX)(55-573.是第一个发 现的蛇毒的K通道结合蛋白.含有59个氨基酸残基,分子 量为7kD,含6个半胱氨酸.从曼巴属其它毒蛇蛇毒中也分 ? 3? 海峡药学2008年第20卷第7期 离到结构类似的组分:黑曼巴(D.polylepis)的毒素I(toxin I),毒素K(To~nK),曼巴蛋白B(DpB)和曼巴蛋白E(Dp E);白唇曼巴的a一曼巴毒素(a—Dendrotoxin)[59-]C13S1C;绿曼 巴(D.viridis)的DV14.这7种毒素结构相似,含57,6O个 氨基酸残基.由3对二硫键联结的单链.其氨基酸序列和三 维结构也和Kum~e型蛋白酶抑制剂如牛蛋白酶抑制剂相 似[61-],但其神经毒功能点与其抗蛋白酶作用点不同[62-].这 些曼巴毒素虽然氨基酸组成和序列都很相似,但对K通道 亚型的特异性则显着不同[58-~.曼巴毒素和毒素I能以nM 浓度亲和力水平阻断Kv1.1,Kv1.2和Kv1.6K通道,对其 它通道则无影响.毒索K对Kv1.1K通道作用最强,甚至可 完全阻断.HarveY等[58-~利用毒素K这种对K特殊通道的 高度亲和力研究脑中不同K通道的分布和年龄对分布的影 响.用I一曼巴毒素对大鼠脑切片的大部分Kv进行标 记,再用对Kv1.1K通道有高度选择性的C和Kv1.2K通 道有高度亲和力的卡律蝎毒素(Charybdotoxin)进行置换.结 果无论是毒素K或是卡律蝎毒素均不能对成年或老年大鼠 脑海马切片上的I一曼巴毒素进行完全置换,但卡律蝎毒 素的置换率总比毒素K高,例如在齿状回的分子细胞层和颗 粒细胞层分别为合率的1O和3O%.脑中某些部位两种 毒索的置换率随年龄增加而加大.例如海马CA3和侧膈核 CA1和CA2的分子细胞层,毒素K的置换率较高.利用只与 Kv1.1K通道结合的毒素K已从太鼠脑中分离到该通道的a 亚单位,并研究其理化性质[60-].曼巴毒素在药理学上是一种 很强的致惊厥药,通过抑制电压敏感性K通道而促使递质 释放[AO-].环蛇毒素也能与K通道结合,亦有K通道阻断 作用.DTX无内在的PLA2活性,更适合作为研究K通道的 工具药L4",能通过抑制慢激活K外向电流,使大鼠内脏感觉 神经元反复发放[42-]. 4抗胆碱酯酶类神经毒素 Osrnan等L63J早就发现白唇曼巴(D.angusticeps)蛇毒能 增强乙酰胆碱对大鼠子宫的作用,Viljoen等[44-~从中分离到一 种能使小鼠肌肉发生强烈震颤的组分Fvii,但未观察其对胆 碱酯酶活性的影响.最先证明其对抑制胆碱酯酶活性的是 Rodriquez-Ithurralde等,并从该蛇毒分离到两种能使小鼠 引起长期肌肉纤颤(Fasciculations)[43-],将其称为肌束纤颤素 (Fasciculin).一些眼镜蛇科毒蛇蛇毒中还含一类能抑制胆碱 酯酶的组分.研究较多的是分别从白唇曼巴(D.口ticep) 和黑曼巴(D.印如)蛇毒中的肌束纤颤素[43和肌柬纤颤 素2(Fusciculin2,F7)【,含57,6O个氨基酸,有3个二硫 键,其结构和突触后毒素及心脏毒素相似,均属眼镜蛇科蛇毒 三指结构超家族.但前者毒性较低,且免疫化学性质亦和后 二者不同,后有人又从同属毒蛇蛇毒中,分离到多种类似组 分,并将其另列一类,称为曼巴型毒素(Angusticep&typ.tox- ins)[45-]. 肌束震颤素的作用是能与胆碱酯酶结合而抑制其作用. 使神经末梢所释放的_乙酰胆碱不能水解,导致突触后神经和 肌肉因而持续兴奋.近来研究,肌束震颤素能和胆碱酯酶两 个点结合,一是乙酰胆碱进入该酶催化管道的入口处.一是发 ? d? 生水解的孔道终端.Marchot等[46-])设计一种对合成肌束震 颤素2基因定位诱变的新探针,以探测个别肌束震颤素氨基 酸残基在肌束震颤素和胆碱酯酶复合物形成及其构象变化中 所起的作用,结果表明,在14种突变体中,以R27-~W,AP30 和P31-~R的变体抑制作用最弱.说明原来的3个氨基酸在 肌束震颤素对胆碱酯酶的抑制上起支配作用.它们在毒素三 指结构的II袢顶部在Fasciculin-胆碱酯酶复合物界面中心形 成一个疏水残基族位点.突变体T_8一A,1'9一A,R11一Q抑 制作用则明显增强.其原来的3个氨基酸在I袢顶部界面周 端形成第二个位点,与毒素三指结构的III袢形成与胆碱酯 酶结合的3个协同泊点.这些结果也为抗胆碱酯酶药的设计 提供理论基础. 胆碱酯酶的作用是水解胆碱能神经所释放的递质乙酰胆 碱,在突触传递中起着关键性作用.近来发现,脑中某些部位 含有大量胆碱酯酶,但其底物和合成酶的水平却很低,且发现 有胆碱酯酶分泌到细胞外空问.因此可能存在着一种与底物 降解无关的神经元信息传导形式[47-].胆碱酯酶的这种非酶 解性质,可能也对病理情况起着重要作用.早有证据表明.在 阿尔茨海默病人脑中有胆碱酯酶和8一淀粉样肽的共同沉积, 此提示该酶在淀粉样斑块形成上发挥作用.后来果然证明胆 碱酯酶能加速8一淀粉样肽在阿尔茨海默纤维丝上的组装[48-]. 肌束震颤素的抗胆碱酯酶类作用有望开发为治疗药,目前M 胆碱受体激动剂正是治疗阿尔茨海默病药的一个开发热 点[49-]. 蛇毒的神经毒素主要存在于眼镜蛇科的眼镜蛇属,环蛇 属和曼巴属毒蛇中.眼镜蛇属和环蛇属的突触后毒素对N一 胆碱受体高度亲和力的发现使胆碱受体的提纯成为可能,开 创了受体分子生物学领域.曼巴属毒蛇的毒蕈碱受体激动剂 毒蕈碱毒素和抑制剂的发现为M一胆碱受体的分型和分布提 供有用工具,其所含的钾离子通道阻断剂和胆碱酯酶抑制剂 更是研究动物生理学的新型工具.这些神经毒索还可以开发 成为特效药.毒蛇种类繁多,还有很多具有特殊生物活性的 组分正等待我们去开发. 参考文献 [1]Chugcc,LeeCY.IsolationofneurotoxinsfromthevenomofBun— garusmulticinctusandtheirmodesofneuromuscularblockingaction [J].ArchIntPharmarcodyn1963,144:241—57. 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