盐酸氟西汀的合成

盐酸氟西汀的合成 本文由SharpJohn贡献 维普资讯 ,, 年第 , ,, ,卷 第 ,期 ， , , , ,,— , 合 成 化 学 , ,,,,, , ,, ,, , , ,,, ,, , , , , , , ,,, , , ,, , ; , , ,, , , , ( ,， , , ,( , ,，, ,—, , , , ? 制药技术 ? 盐酸氟 西 汀的合 成 孙文倩 李爱 军 一， 东志 贺 ， ， 刘 ，曹 周雪琴 ( (天津大学 化工学院 天津 ,, , ; (河北科技大学 化学与制药 工程学 院 河北 石家庄 , , , ) , ,,, , , , , 摘要 : 乙酮与 甲胺盐酸盐 、 聚甲醛进行 ,,,; 苯 多 ,,,反应生成 ,甲胺基 (一 一 ,苯基丙酮盐 酸盐 ( ) ,在甲醇 中用 ,; 硼氢化钾还原制备 ,甲胺基 ( 苯基 丙醇 ( ) ( , , ;,经 醚化 、 成盐 合成 了抗 抑郁 药——盐 酸氟西 汀 ( ) 总 收率 ,， , , 。,的结构经 ,,和 ,,表征。 , ,, 关 键 词 : ,, ,,,; ,反应 ; 氟西汀 ; 抗抑郁药 ; 物合成 药 文献标识码 :, 文章编号 : , ,,, (, , , ,,, , ,, —, , ,, ),, , , , 中图分类号 : , ,, ; , , , , , (, , , ( , , ,,, ,,, , ,, , ,, , , , , , , , ,, , , , ,, ,, ; ,,, , , ,,(, , ,, , ,？, ， ，,, ,一， ,, , ,( ,， , , ,,， , , , (, , , ， ,,, , , , , , ,？, ( (, ,, , ,, ;, ,,,, ,,,, ;,,,，,眦, ,,,, ， , , , , , ， ,, ; , ;,, , , , , ,, , ,, , , , , , ,, , ,眦, ,, , , , ,, , , , , , ,, , , , (,, , , , , ,, , , , , ; , ,, , , , , ,， , , ,, , ; , , , , ,, , , , , ,, , , , ; , , ,, ,,,, , ;,; ,, ;,, , , ,,, ,, , , , ， ,, ) ,, , ,, , , , ,, ,,, , ， ,, ,, ， ,, , , ,, , , , , , , , , , ,,; : ,,, , , ,; , ,, , ,, ,, , ,, ,, , ,,,, , , ,,, , , — ,,, , ,,,, ,, ,, , , ( 、, ,,,, , , (, , ,,, ,, ,— , , , ,, , , , , , , ,, , , , , , , ; ; ,, , , , ,, ,, ,, ,, , , , , ; ,,, , , ,, ,,, , , ,, ,, ; , , , , , ,, , , , , ; , , ,, ,,,, , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , ,, , , , , ,,, , ,,,,, ,,, ,,;, ,, , ;, ,,, ,,,;, , ,,, , ,,,,,, , , , ,,,, ,,,,,,,,, , ( ) , , ,,, ,,,,, ,,,, , , , , , , , , , ,,, , , , , , ,,一一 ,, , ,,( ) , ,, ,, ; ,,,,;, ,,,—, , ,, , ,, , ,, , , , , ,,, , ,,, ; ,, ， ,, , , , ,,, ,, , , , ,, , , ,, , , , , , ,, ,, , , , ,, , ,, , , , , , , ,,, , , , , ;, , , , ; , , ,, , , , (, , , , , , ,, , , ;, , , , , , , , , ,,, , , ,, , ( ,, ,, , :,, , ; , ; , , ,, , ,, , , , ,;, , , , , , , , , , , ;, , , ,, , , , ,, ;, , , , ,, , , , , , , , 盐酸氟西汀( ) , 的化学名为 ? 甲基一一 ( ( ,( 三 , 氟 甲基 苯 基 ),苯基 一一 胺 盐 酸盐 ， 一一 ,丙 由美 国 ,, ,, , 公 司开发 ，, ,年在 美 国上 市 ， 选 择 性 ,经 色 ,, 是 一 胺再 摄取抑 制剂类 抗抑 郁药 。 基一一 , 苯基丙醇 ( ) 行 , ,芳基醚化反应 的方 ,进 法 直接制备 , 。合成 ,的方法 比较多， 但 国产 ,纯度低 ， 杂质 多， 而且质量不稳定 ， 优 不是步骤过多 ， 就是原料难 以获得， 价格昂贵 ， 不 适合工业化生产。通 过还原 ,甲胺基一( ( , 苯基丙 酮盐酸盐( ) , 制备 ,是适合工业化生产 的方法。 以 , ,, 反应制备 , ,, , ; 的方法 存在较多 的副 反应 ， 收率只有 , ,。 , 本文通过改进 , , , ,, ,反应 ， ,的收率提 ; 使 化 ,的合成工艺具有较为重要 的意义。 ,的合成最初 以,二甲胺基一 苯基丙醇为原 一 , 一 料， 经醚化、 脱甲基等步骤 ， 工艺路线较长， 总收率 低， 目前 已基本上被生产企 业淘汰…。近年来 ， 主要采用相对 较便宜 的对氯三氟 甲苯 与 ,甲胺 一 高到, (,。并 以此 为基础 ， ,, 设计 了一条适合工 收稿 日期 : , ,, ,, , , —,, 基 金 项 目 :国 家 自然 科 学 基 金 资 助项 目(, , ,, ,,,,) 作者简介: 孙文倩( , , ， ， ,, 一) 女 汉族 ， 天津人 ， 硕士生 ， 主要从事药物合成的研究 。, , , ,; , 一 ,, , (,， , , : ,, , ,, ,,, ,， , , , 通讯联 系人 : 李爱军 ， 副教授 ， , , ,,, , , ， , , : ,,,, (, , , , , , , , , , , , , , ,, ( , , , , 维普资讯 第, 期 孙文倩等 : 盐酸氟西汀的合成 ,, , , ( ,, , 。 ,, , , ， , , , , , ,, , , ,, , ; , ,, ， , 人。 , ; , ， , ,, ,? , 业化生产 ,的合成工艺 ， 总收率在 , ,以上。该 , 工艺已经成功地用于 ,,, 规模 的工业化生产 , , 中， 所得 ,纯度高、 质量稳定 ， 达到 了欧美药典 的 要求 。 , 实验部 分 , , 仪 器 与 试 剂 ( 色晶体 ,, (,, 收率 , (, ， ( (,, , , , ， , , , , , ,, , ? ( ,? , ,? 【 ; ,, :, , , , 】 , , 叫) ( ,,, , (, ( , ,， ,，, ,) ( , , ，, , ，, , ( , ,，,,) (,, , 一 ，, , ,, ,，, (,( ,， ,,) ( ,( ，, 一 ，, , , ,，, , ) , ,， ,, (,,,, ( , ,,) (, ,， ,， 一 。 () , ,的合成 在 三 口瓶 中 加 人 二 甲 基 亚 砜 ,, , ，, , , , (,, , ,, , ， 拌 下 加 人 氢 氧化 钾 , ,, (, ,,) 搅 ,, , ,,型熔 点仪 ( 度计未 校 正) , ， ( ,( 温 ; ,, ， , ,, , , ,,型核磁共振仪 ( , ,为溶剂 ， , , , ,， , ,为 内 标) ,,, , , ; , ,— ,型质谱仪 。 苯乙酮 ， 多聚 甲醛 和甲胺盐 酸盐 ， 分析纯 ， 天 津光复科 技发展有限公 司; 对氯三氟 甲苯 ， 工业 品， 江苏大华化工有限公 司; 其余 所用试剂均为分 析纯 。 ,, 合成 ( ( (,, , ， ,, , 对氯三氟甲苯 , ( ,,,,, , ， , ) ,, ， , , , ( ) 于, ,?反应 ,, 。冷却至室温， 乙酸乙酯 ( 用 ,, , , 萃取 ， ,, ) 合并萃取液 ， 用水 ( , , 洗 ,,, , ) , 涤， 无水硫 酸钠干燥 ， 活性炭脱 色后倒 人单 口瓶 中， 搅拌下通人氯化氢气体 ， , 调 , ,左右， 过滤 ， 滤饼 用 丙酮 ( , ) 涤 ， 空 干 燥得 白色 ,,,,,, 洗 真 固体 ,, (,,收率 , ( , ， ,, ， , , 纯度 , (, ， ( ( ,, , , , ,, , , ,,, , , , ,, , ,( ,,, ,, 】 ; ,, , ) , , : ,【 ( ),的合成 , 在 三 口瓶 中加 人 乙醇 ,,,, 苯 乙酮 , ( , ， ,, , , , , ( , ,,) , , , , ( , (,, (, ,， ,， — ， (,, (, ,， ,， , ,) , , ,，, , ， ( ,( , ,，,,) ( , , ，, — ，, , ( , ,，, 一 ,) , , ( , ， (, ,， ,，,,) (, , , 一 ，, , ( ， ,，, , ) , ,， ,, ( , (, ,， ,，,,) ,,, , , ) ,, , , ， 一 ; ,( : ,( ( , ) ,, , , ) , ( , ，,, ,(, ， , , , ， , ( (, ，,, ,( ) , ( , ) , ( (, ) , ( ( ) ,, ， ,, , 。 , 结论 ,,,,, ,) 搅拌 下加人 多聚 甲醛 , , ,, ， , , , ， ( , (, , ,) 甲胺盐 酸盐 , ( ( , , , ， , ,， , ,, , ,, ,) 浓盐 酸 ,,, (,, ,) 回流反应 , 。冷却至室温， ( , , , , ， ,, 减压蒸 出乙醇 ， 水蒸汽蒸馏至无溜出物， 加人丙酮 ,,, ， 滤， 饼 经 真 空 干 燥 得 白色 固体 , , , 过 滤 , (,,收率 , ( ,， ( (, , , ， ,, , , ,,, ,,,,, ,, , ,(, , ,,,, , 】 ;,,, , , ) , , , ,【 ) , ( :,,( ，,) ， ,, ,) , (, ， , , ， , , ) , (, ) , (, ， , , ) , ( ) , (, ， , ,, 。 () , ,的合成 向单 ,瓶 中加人 甲醇 ,, , ， ,, ,, , , , ,, (, , ,, 反 应 的较适 宜条 件为 : 乙酮 ,, ,, , ; 苯 , , , , 多 聚 甲醛 ):，苯 乙酮 ),,,: ( ，, ,,， ( , , ( ( ,, , ， ( 甲胺盐酸盐 ): ( , 苯乙酮 ) ,,: ( ， , ， , ( ,, 回流反应 , ， ,, 收率 , (, 。 ,, , ,) 冰浴冷却搅拌下加人碳 酸钠 , ( (, , ,， ,,, ,, , , ( , , , , 调 , , 左右 ) 分批加人硼氢化钾 ,( ) ， ,, , ,,, ,) 加毕 ， (, , , ， 于室温反应 ,, 。加水 ,, , , ， , 搅拌 , ,， 乙酸乙酯( , , 萃取 ， ,,, 用 , , ,, ) , 合 并萃取液， 用无水硫酸钠干燥 ， 减压蒸出溶剂得 白 醚化反应 的较 适 宜条 件为 : , , , , ,,, , ,，, ， ( 对氯三氟甲苯): ( ) ,,:( ，,, , , , , , ( ,, , , ):， ， ( , ( ) ,,: ( ， , , , ( ,, 于 ,?反应 ,, 收率 , (,。 ， ,, ( 至第 , ,页) 转 , 维普资讯 第, 期 金红 , : 他汀钠的合成 , 氟伐 等 ? , , , ,( — —, — — , ,,) , , , ,，, ,) , , ， ( ,( ，, , ， ( ,—, , ,， ( ,( , , , , , , ;, , , , , , , , , , ,, , ,, , ,(,,,, ,, ,, , ,, , , , , ,, ,， , , ,, , ,, ， ,; , , , , , ,, ; , ， , , ; , ,, , ,, , , , , , , , , , ,, , , , , , , , ,, , , , , ; , ,,) , :,, , , ，,,, , ， ,， , ;， , ，,, , , ，,,, , , , 与文献 值一致 ) ,; ( , 。 参考 文献 ,, , , ,,, , , , ,， ,,, ,,, ,, , ,, , , , ， ,, ,— , ,, , ， , , , , , ( , ,,, , ,, , , , , , , ,, , , , , ,, ,,, ,, , , — ,, , , ,, , ,, ,, , ,, ,, , , ,; , , , ; ,,, ， , ,, , , , , , , ,, ,, , , ,,, , , ,, , , , ; , , ,, , , , , , , , ; , , , , ; , , ,, , , , ，, , , ( , ,, ,, ( , , , ,, , , ， , , , , , , ,, , ,, , , , ，, , , , , , , , , , ,， , (, , ,, , , , , , , , , ( ,,, ,, ,, ( ,,, ,,,;, , , , , , ，, , ,, , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , ,(,, ,, ,, ,,, 一 , ,,,,, , , , , , , 一 , ,, , , , , ，, , , ,, ( ,,, ,, , ,, ( , , ,, , , , , , ,,,, , , , , , , ,, , , , ,，, , ,, (,, ; ,, , , , ,, , , , , ,, , , ,, , ,,,, ( ,,, ,, , ,, ( ,,,,,, , ,, ,,,, , , , , ，, , , , , ,, , ,, , , , ,，， ,, ,，,, , , , ，, , , , , ,, ,, , , , , , , ( , , ,,, , , ,, ,,,, ,, ,,, , , ( , , ,, , , ,,, ,,,, , ,,, , , ,, , ,, , , , , , , ,， , , , ,, ( , , , , , , , ,, , , , , , , , , ; ,, , , , , , , , ,, , , , , , ,, , , , , , ,, , , , , , ,, ,,, , , , (, , , , ,,,,,,, , , ,,, ,,,, ,,, ， , ,, ;,( ; , , , ,, , ,,, ， ,, ,, ，, , , , ,, ,) ,, ( ,, , , ,,, , , , ,, , , , , , , ,, ，,, , , , , (， , , ,, , , , , ,, , , , , ,, , , , , , ,,, ,, ,, , ,,, , , ,, , , , ,, ;,, , , , , ,,, ,, , , ( , , , , , , ,, , , , , ,， , , , , , , ( ,, , ,, , , , , ,， , ; ,, , ，,, , , , , ,( , , , , , ,, , ,, , , , ,, , , , , , ,, , , , ,, ,,, , , , , , , , , ; , , ,; ; , , , , , ; ,, ,, ,,, — ,, , , , , 朱 国荣 ， , 龚洪泉(氟伐 他 汀合成 中间体及其制备 方 法 和用途 , , , ,,,,, , , ( , (, , , ，,, , , ,, , , , ,,,;,,, ,, ( , , , , , ,,, , , ,, , , , , , , ,, , , , ,， , ,( , ,, ( 上接第 , ,页 ) , 参考文 献 , ,，, ,, , ,，, , ， , , , , , ,, ,, ( , , , , ( , , , , ,, ,，,,,, , , ,, , , , , , ; ,, ,, , , ,, ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , ;, ;,,，, ,,,,,, , ,, ,, ,, ( ,,, ,, ,, ,,, , , ,, , ,, , , , , , , , , , , , , , , ( , , , , , ,， , , ;, , , ,, ,, ,, ,, , ,,, , , , , , , ,, , , , ,,,,,, , , ,, , ( , , , ,, , , , ,,,, , , ，,,，( ) , ,— , ( , , ,, ,, , , , :, , , ; , , , , , , ,,， ,,,, ,,, , , , , ,— , ,,, ,, , (, ;,,, , , ,, , , , , , ,, , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , ,,, , , , , , , , , , , , , , ,, , , , ，, , , , , , , , , , , , ,,，,,,,,,, , , , , ,,, ,, ,，, , ,, ,，, ,( , , ,, , ,, , , , , ,,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ; , , , , ,, , ,, , , , , , , , , , , , , ; , , , ,, , , ( , ,,,,, ,, ,, , ( ) ,,, ,, , , , , , , ,, , ,，,,，, , : , , , , , ,, , ,—, , ( , , , , , ,,,，,, , ( ,,, , , , ( , , , , , , , ,, , , ,,,,, ,, ,, ,, ,, , ,, , ( ,, , , , , , , ,,,, , ,, , , , ,, ? , ,, , , , , , , , ，, , , ,,, , , ( ,,, ,, , ,, ( , , ,, 李 于善 (,甲胺基 苯丙醇 的合 成研究 , , 湖北 化 ,, , 一 ,( 工 ， , , ( ), , ,， , :,—, ( , , , ,, , , , , , ,，, , , , , ,，, , , , ,，, , ( , , — , , , , , , , , , , , , , , ,,, , ,— , , ,, ,, , , 一 , , , ,, ) ,, , , , , 一,, , 一 , (,, , ,, , , , 一 一 , , , , , ,,, ,,,, ,, ,, ,, , ,, ,, ,,,, , ,, , ,,,,, ; ,,,, , , ,, , , , , , , , ,,,, ,, , , , ( , ( , , ，, , ,, , , , , ,,, , ，,, , ,，,, , , , , , ，, , , , , , ,, , ，, , , , , , , , ,, ( ,, , ,,, , , , , , ,, , , ,, , ,, , , , , , ; , , , , , , , , , , , ,, , , , , , ,, , , ,, ,, ，,,, , , ,,, , , , , ,, , ( , , ,, , , , ,, , , , , ,, , , ,, , ,,, ,, ,,, , , ( ,,,, , ,, ,,,,,, ,, , , , ,,, , , ， , , , , ,,( , , ,, , ,( ,,, ,, ( ， ,, ,, , ,,, ,, , , ,, ,,, ) , ,, , , ), , ,,, , , , ,, ,,,,，,, ,，, , (, , ,,,,, ,,, ,, , , ,,, , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , —, ,, ; , , , , ,, , , , ,; , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,,, ,, ,;, , ，, :, ,—, , ( , ( , , , , ，,, ,, , , ,, , , , , , ,, , , ,,, , , , ,,,, (,, , , , ,,, — , , , , ,, ,，, , , , , , ,,, , , , ,, :, ,,, , , ,,, , ( 一,,, , ,, ,, , , , ,, ,, ;; , , , , ,), ,, , , , , , ,, ,,,,,， ,,, , , ; , , ,, , ,, ,, , , ,, , ,, , , ,, , ( , , , ,, , , , , , , ,, , , , , ( , , ,， , , , , , , , , , , , ,, , , , , , ，,, ( ,,,, , , ,,,, — , , , , , ; ， , ,, , , , , , , , , , ( 一,,,, , , , , , , , , , , , ,, ， ,),, , , , ( , ,, , ,, , ， , , ,, , , , , , (, :,,—,, ( , , ) ,, ,, ,, , , ,,, ,;, , ,,,,,, 一 , , , , ，, ,, ,, ,,( ,, ,,, , ,, , , , , , , ,,, ,,,,, ,, , , ( , , , , , , ,, , ,,, ;, , ,,, ,, ,, , , , , ;， , ,，,: ,, , ,, , , ( ,, ,,, ,, ,, ,,, ,, ( , ;, , (,, , , ，, , , ,, ,, , , , , , , ,, , ，, ,,, , , ,，,, ,,, ,, ( , ? 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