[精品]神经干细胞在神经退行性疾病中应用的困难及前景

[精品]神经干细胞在神经退行性疾病中应用的困难及前景 更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～ 神经干细胞在神经退行性疾病中应用的困难及前景 神经干细胞在神经退行性疾病中应用的困难及前景 摘要:研究显示，神经退行性疾病主要特征均为大脑特定区域发生神经元丢失，且具有进行性特征，因此有学者提出可通过植入外源性神经干细胞获得显著治疗目的。由于大脑内部神经元结构错综复杂，因此移植神经干细胞治疗神经退行性病变仍具有较大困难。今后的工作方向应以激活自身神经干细胞给予内源性治疗为主，移植神经干细胞进行外源性治疗为辅，从而有效解决细胞来源不足及存活率低、存活时间短的问。 关键词:神经干细胞;神经退行性疾病;难题;前景 近年来，随着周围环境及生活结构改变等多因素共同作用，神经退行性疾病发生率呈显著上升趋势，严重影响人类生活质量及生命安全。本文将探讨神经干细胞在神经退行性疾病临床治疗过程中的困难及前景，为临床治疗此类疾病提供更为可靠的依据，现总结如下。 1概述 人体神经系统由胚胎时期的神经管起源并发育所得，主要组成物质为胶质细胞及神经元。研究明，脑部在人体生命中具有维持正常功能的作用，随着人体年龄增长，机体中DNA损伤越加严重，蛋白质变性、降解等速度加快，此外机体原发及继发疾病增加，均可使大脑发生神经退行性疾病。临床常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(Parkinson's disease，PD)等。 2退行性病变 成人脑中神经干细胞分布在整个侧脑室嘴尾侧范围，但并不与第三脑室或第四脑室相邻。研究表明，在成人脑室下区(SVZ)、海马等局部脑区均有神经发生，且能够通过人体正常锻炼、饮食、营养因子等因素对其分化及增值情况产生影响。但神经干细胞仅限于此区域活动，在其他区域并未发挥应有作用。 Benraiss [1]等提出，机体血液、毛发、皮肤、小肠等具有较快的细胞更新组织，干细胞的稳定性对上述组织稳定起到至关重要的作用，但人脑海马、嗅球(OB)等细胞增殖及自我更新能力较低的器官中，细胞更新状态并不像上述其他器官中作用重要，维持神经元功能完整性在有丝分裂后期在细胞增殖及自我 更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～ 能力较低的器官中反而显得重要，而维持神经元功能完整性的主要因素在于稳定的新陈代谢内环境、蛋白质及DNA完整性以及线粒体功能等。脑部丧失突触密度、增加蛋白质及DNA氧化损伤、其他可见于正常人脑老化的相关改变均与机体发生功能减退密切相关，提示人脑中海马、OB等区域中，神经干细胞的分化及增值状态是维持其正常功能的关键因素。 随着年龄增长，大脑将出现不同程度的功能减退，根据性质不同可将其分为两个阶段，即初级阶段及次级阶段。初级阶段是指大脑由于非疾病状态的功能丧失，多见于纹状体-额叶系统功能减退，5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平逐渐降低，导致额叶白质纤维束完整性丧失，前额叶皮质容量及功能减退。有研究显示，正常成年人40岁之后大脑容量每10年约丧失5%，但年龄增长越多，大脑容量减少速度反而降低，即70岁以后，大脑容量减少速度变为每10年丧失1%。有研究显示，在大脑容量减少的同时，海马区域中神经元并未发生退变，其树突可持续生长至人体90岁甚至更久。 次级阶段主要指由于AD、PD等与年龄相关疾病所致的功能丧失。研究表明，机体衰老可伴随认知功能减退，此现象与细胞变化有关，即由于机体中蛋白质及DNA损伤加重、氧化应激增加、线粒体功能减退、细胞新陈代谢受损、脂质及蛋白质副产品(脂褐素等)在脑中积聚等因素，为退行性病变的发生、发展提供有利条件，最终导致神经元死亡。 3神经干细胞 神经干细胞(ncural stem cells，NSCs)是指具有一定分化能力(分化为神经元、少突胶质细胞及星形胶质细胞)，可进行自我更行并对机体提供大量脑组织细胞的一类细胞总称。神经干细胞的主要特征 [2]:?来自神经系统和(或)产生神经组织;?多潜能分化产生其他细胞(不对称分裂)，且分化过程与局部微环境密切相关;?具有高度的自我更新及增殖能力;?具有组织融合性及迁移功能，可根据机体神经系统发育过程沿发育方向迁移;?免疫原性较低。 以往研究表明，神经干细胞主要在神经系统发生过程中产生，但近年来随着临床医学不断发展，现已能从成年鼠、胎鼠、成人及胎儿的脑部皮层、纹状体、中脑、室管膜下层、前脑、海马等区域及脊髓中分离获得神经干细胞。 4神经干细胞治疗神经退行性疾病 研究显示 [3]，帕金森病、阿尔茨 更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～ 海默病等神经退行性疾病主要特征均为大脑特定区域发生神经元丢失，且具有进行性特征，因此有学者提出可通过植入外源性神经干细胞获得显著治疗目的，并引起广大医务工作者高度重视。 3. 1治疗原理神经干细胞成功移植入人脑后，可在神经中枢系统(ccntral nervous system，CNS)内发生迁移并分化为神经元，替代原有损伤神经元，从而改善神经退行性疾病患者的神经功能。有研究显示，移植后神经干细胞还可分化成少突胶质细胞对损伤的神经具有一定修复作用，如临床用于治疗多发性硬化症等。 3. 2 治疗特点?由于神经干细胞具有迁移功能，因此在非病理状态下于神经中枢系统中发生积聚及迁移效率较低，在病理状态下可根据病变部位神经源性信号指引到达该部位并分化为特异性细胞;?神经干细胞免疫原性较低，其直接于人脑神经系统中产生作用，有效避免血脑屏障干扰，因此进行移植后仅发生较少的异体排斥反应，存活率较高、风险性较低;?神经干细胞无任何毒性，因此治疗时未产生任何毒副作用，治疗安全性较高。 研究表明，目前常用的神经干细胞治疗神经退行性病变途径为外源性途径，即植入基因工程细胞或直接替代机体中发生损伤组织从而达到治疗目的，或植入以神经干细胞为载体的神经生长因子，分泌促进干细胞增殖与存活。 3. 3 治疗难题研究表明 [4]，植入神经干细胞治疗神经退行性疾病的关键因素在于:?植入机体后能够成功存活;?发挥迁移作用进入需要产生替代细胞的病变区域;?可在机体中成功分化为所需细胞;?所需细胞分化成功后可与宿主组织连接并发挥功能。 但有研究显示 [5]，由于大脑内部神经元结构错综复杂，因此移植神经干细胞治疗神经退行性病变仍具有较大困难:?病变过程改变大脑环境;?移植成功后对其最终分化表型无法调控;?神经退行性病变患者大多为老年人群，大脑发生老化后将产生有害环境，从而影响治疗效果。 3. 4治疗前景目前对多数中枢神经系统疾病进行治疗时需采用大分子物质(脑原性生长因子、神经生长因子)，利用永生化细胞系作为基因载体，将上述大分子物质植入机体神经组织后，提高外源性基因在大脑内的表达效果。研究表明，大分子物质成功移植后，可对受损部位进行定向迁移并成功对外源性基因进行表达，产生相应的生长因子或细胞因子，诱导自身干 更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～ 细胞定向分化，从而达到细胞替代和基因治疗的双重作用。 上 述方法即可称为神经干细胞治疗神经退行性疾病的内源性途径，其特 点为对内源性神经干细胞进行有效激活，从而使其发生分化及增值， 使机体中发生损伤的中枢神经系统自我修复后达到治疗目的。但有研 究显示 [6]，目前仅证实通过注入生长因子、有效锻炼及调节机体内 激素水平可有效促进神经生成，仍无法证实成功生成的神经存在于海 马的前侧脑室，因此该方法仅适用于小规模细胞移植治疗。 此 外Olanow [7]等研究可知，接受神经干细胞移植的PD患者，其死后 尸检表明神经干细胞移植后曾经存活，并与宿主组织形成突触联系， 但其阳性治疗效果仅出现于年轻成人或高剂量移植患者。该研究指出， 在神经干细胞移植6个月后，患者神经功能得到显著改善，但当对其 停止环孢霉素抑制后，此前获得的改善效果却逐渐丧失，待患者移植 两年后与未进行神经干细胞移植的患者无显著功能改善发生，提示对 神经干细胞移植治疗的退行性病变患者应连续给予免疫抑制，从而改 善临床效果。 有研究显 示，由于神经干细胞具有高效的增殖能力，因此可探讨利用其进行体 外培养，产生人体所需神经组织并植入机体，但该方法尚处于试验阶 段，可行性有待今后工作中深入研究。 目前，有学者致力于使 用胎儿干细胞进行退行性病变治疗，但该方法伦理问题仍引发激烈讨 论，且胎儿干细胞来源不足，因此大多实验仅停留在理论阶段。 4 结论 目前，常用的神经干细胞治疗神经退行性病变途径包括外 源性途径及内源性途径，但无论何种途径均未获得临床证实，今后的 工作方向应以激活自身神经干细胞给予内源性治疗为主，移植神经干 细胞进行外源性治疗为辅，从而有效解决神经干细胞来源不足、存活 率低、存活时间短等问题 [8]。 参考文献: [1]Benraiss A.Chmielnicki E.Lerner K,et al. Adenoviral brain-derived neurotrophic factor induces both neostriatal and olfactory neuronal recruitment from endogenous progenitor cells in the adult forebrain[J]. J Neurosci, 2011, 21(17): 6718-6731. [2]Calza L， Giuliani A， Femandez M， et al. Neurla stem cells and cholinergic neurons:regulation by immunolesion and 更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～ treatment with mitogens，retinoic acid，and nerve growth factor[J](PNAS，2013，100(12):7325-7330( [3]潘凤华, 李 晓波, 余明艳, 等. 人胚神经干细胞移植治疗大鼠脑缺血的实验研 究[J].临床神经病学杂志, 2013, 18(2):84-87. [4]高华,王玉 玲,杨新玲.脂肪来源的神经干细胞移植治疗帕金森病模型鼠[J].中 华实验外科杂志, 2012, 29(3): 462-465. [5]Fallon J.Reid S.Kinyamu R, et al. In vivo induction of massive proliferation, directed migration,and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain[J]. Proc, Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2013, 97(26): 14686-14691. [6]邬伟,杨景全,陈松芳.骨髓间充质干 细胞移植对阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力的影响[J]. 温州医学院 学报, 2012, 38(5): 412-414. [7]Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH, et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson's disease[J]. Ann. Neurol,2013, 54(3): 403-414. [8]Sugaya K,Kwak YD,Ohmitsu O,et al.Practical issues in stem cell therapy for Alzheimer's disease[J].Curr Alzheimer Res, 2012,4(4):370-377. 编辑/苏小梅