芪蓝糖脂宁胶囊复方再优化研究及其糖脂双调的机理探讨

芪蓝糖脂宁胶囊复方再优化研究及其糖脂双调的机理探讨 芪蓝糖脂宁胶囊复方再优化研究及其糖脂双调的机理 探讨 北京中医药大学 博士学位论文 芪蓝糖脂宁胶囊复方再优化研究及其糖脂双调的机理探讨 姓名:欧丽娜 申请学位级别:博士 专业:临床中药学 指导教师:高学敏 20070601 蓖蓝塘脂宁胶囊的复方再优化研究发糖脂双调的机理探讨 英文缩略语 英文缩写 英文全称 中文名称晚期糖基化终末产物 身体质量指数 相关蛋 白 。。“‘。“。 ““。“ ‘ 。持续输注葡萄糖模型测定 正常血糖胰岛素钳央技术 反应蛋白 二脂酰甘油 糖尿病表皮生长因子 空腹血糖 游离脂肪酸 空腹胰岛素 一一 葡萄糖一一磷酸 ?谷氨酸脱羧酶自身抗体 葡萄糖激酶 一 葡萄糖转运体一 ? 生长因子受体结合蛋白一 糖原合成酶激酶 储存囊泡 高密度脂蛋白 高密度脂蛋白一胆固醇 稳念模型评价 糖化血红蛋白从 胰岛素抗体 胰岛细胞抗体糖耐量减低 一 白介素 胰岛素 胰岛素受体 胰岛素受体底物 胰岛素敏感指数 胰岛素抑制试验英文缩略语胰岛素耐量试验 低密度脂蛋白 ? 低密度脂蛋白一胆固醇 脂蛋白脂肪酶? 丝裂原激活蛋白激酶 仃 微小模型技术 ?非酯化脂肪酸口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验 聚合酶链反应 磷酸二酯酶 丙酮酸脱氢酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 胰岛素原 一磷脂酰肌醇一激酶 蛋白激酶 蛋白激酶 过氧化物酶体增殖物激 ? 活受体 定量胰岛素敏感性检测 指数氧自由基 同源结构域 细胞因子信号通路抑制 因子 链脲佐菌素型耱尿病 总胆固醇 甘油三酯 ? 肿瘤坏死因子中文摘要 中文摘要 糖尿病 ,删是一种常见的内分泌代谢性疾病,其基本病理特 点为胰岛素分泌绝对或相对不足,或外周组织对胰岛素不敏感,引起以糖代 谢紊乱为主, 包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。因此,单纯控制血糖不能完 全消除糖尿 病患者冠心病等大血管并发症,往往同时进行调脂治疗。中医传统复方注重 整体调节, 标本兼治,近年来,在治疗糖尿病合并高脂血症方面表现了巨大的潜力。 芪蓝糖脂宁胶囊是导师高学敏教授针对糖尿病合并高脂血症的病因病机,在中医基 础理论指导下,结合现代药理学研究成果创制的科研处方。前期张德芹博士已对其进行 了文献、理论和药效学实验研究,证明其有显著的糖脂双调的效果,是治疗糖尿病合并 高脂血症的有效良方。但是,该方含有黄芪、绞股兰、红曲等九昧中药,药味较复杂, 为生产、质控和服用都带来了不便,因此,本课题以此方为研究对象,采用直接实验设 计法,对其进行复方再优化研究,然后,对再优化所得最优方进行糖、脂双降的药效和 机理探讨。 文献研究 .糖尿病合并高脂血症与胰岛素抵抗 全面查阅了近年来国内外糖尿病合并高脂血 症、胰岛素抵抗及理论的相关研究文献资料,阐明了胰岛素抵抗为糖、脂代谢紊乱的共 同病因,并对糖尿病合并高脂血症胰岛素抵抗的发病机理及研究方法进行了系统的 和综述。 .中药复方再优化研究进展查阅整理了目前应用于复方再优化的主要实验方法 及数据优化处理方法,掌握了相关项目科研的研究动态。 .实验研究 .芪蓝糖脂宁复方再优化试验运用直接实验设计法安排药效实验,获得实验信息, 在前期复方再优化理论研究的基础上,结合专业知识,将药昧问的交互作用引入变量筛 选过程,利用软件进行多元线性回归分析,得到针对不同效应指标的回归方程,并 预测出各指标相应的优化方。依据传统中医药理论及各优化方中药味和药量出现的频次, 拟合出最优方一一芪曲糖脂宁胶囊。 筛选所得最优方由黄芪、葛根等五味中药组成,药味精良,且符合医理药理, 功能益气健脾,生津止渴,化瘀降浊。 .最优方药效实验验证 采用高糖高脂饲料合并小剂量链脲佐菌素注射的方法复制型糖尿病合并高脂血症 模型。在此基础上观察最优方对模型大鼠糖、脂代谢以及胰腺和肝脏病理形态学改变。 ..对糖代谢血清生化学指标的影响 给药周后,二甲双胍组、最优方高、中、 低剂量组血糖水平均较模型组有显著的下降,而反证方组降糖作用明显不如最优方。大 鼠糖耐量实验结果表明,与模型组相比,最优方高、中、低剂量组可不同程度的降低糖 耐量曲线下面积,疗效优于反证方。 ..对脂代谢血清生化学指标的影响 给药周后,模型组大鼠血清、与给药 前相比也有所下降,分析与给药期间停止高脂饮食及大鼠自身的脂质清除能力较强有关。 芪蓝耱脂宁胶囊的复方嘻优化研究驶糖脂双调的机理撵讨 各给药组血清、和血清?水平与模型组相比均明显下降。同时,血清? 水平均较模型组有显著上升。最优方降低血清和的作用优于反证方。 ..胰腺、肝脏组织病理形态学改变 胰腺、肝脏染色结果显示,最优方高、中、 低剂量组可不同程度的改善胰腺、肝脏病理损害,效果优于反证方。 综上所述,最优方药少力专,糖脂双调的药效学作用确切,明显优于反证方,与理 论预测结果一致,进一步证实了复方再优化方法对确有疗效的中药复方的筛选和精练处 方的作用。结合现代医学知识和中医传统理论,分析反证方的组方特点,可以看出数据 筛选剔除了部分滋阴及降脂作用相对较强而补气和降糖作用相对较弱的中药,从而达到 精练处方的目的,使最优方更突出了补气健脾,化瘀降浊,进而糖脂双调的特 点。 .机理探讨 ..对胰岛素受体前水平影响 采用放射免疫技术研究了最优方对模型大鼠血清胰岛素含量的影响,结果表明, 高剂量组与模型组相比,血清胰岛素水平明显降低,胰岛索敏感性指数明显升高。 中、低剂量组与模型组相比,血清胰岛素水平无明显变化,但胰岛素敏感性指数明显升 高。 采用免疫组化技术研究了最优方对模型大鼠胰岛?、细胞胰岛素、胰高糖素表达 的影响。结果显示,商、中、低剂量组细胞数量比模型组增多,胰岛素表达较 模型组明显增强;细胞数量比模型组减少,胰高血糖素表达较模型组明显降低。 上述结果表明,可以通过增加胰岛素敏感性,修复链脲佐菌素造成的 胰岛细胞损伤,以及调节胰岛细胞分泌胰高糖素水平来影响胰岛素发挥下常的生物 效应。 ..对胰岛素受体后信号传导途径的影响 采用免疫组化技术研究了最优方对肝脏组织一及表达的影响。结果表明, 最优方高、中、低剂量组肝脏组织表达较模型组明显提高。低剂量组与模 型组相比一的表达有明显提高,高、中剂量组表达与模型组相比有升 高的趋势,但无显著差异。 采用?产物半定量技术对实验大鼠骨骼肌进行了检测,结果表明, 高、低剂量组 表达与模型组相比有显著升高。 从上述结果可以看出,可以使一、一以及的表达有不同程度的 提高,表明该药可以从多个位点改善胰岛素的信号传导障碍,使胰岛素得以 发挥其正常 的生理功能,调节糖、脂代谢。 ..对 调控及其它脂肪源性细胞因子的影响 采用免疫组化技术研究了最优方对肝脏组织 表达的影响。结果表明,与模型 组相比,高、中剂量组有不同程度的增加模型大鼠肝脏 表达的作用。 采用法检测了最优方对脂肪组织一表达的影响。结果显示,高、 中剂量组有显著降低脂肪中的浓度的作用。提示最优方可通过降低一水平, 解除?对脂肪和肌肉表达抑制,刺激脂肪分解等作用提高胰岛素敏感性。 采用比色法研究了最优方对血清中含量的影响。结果表明,高、中、低中文 摘要 剂量组均可显著降低血清中的含量。提示最优方可以通过降低脂毒性对机体 的损害 而达到调节糖、脂代谢的作用。 上述结果表明,可增加表达,抑制及的释放,调节脂代 谢,而且可以通过抑制?、的释放,及改善胰岛素信号传导通路障碍等多条途 径增加胰岛素的敏感性,从而对糖代谢进行调节。 本课题的创新点在于: 在张学中教授的指导下,将直接实验设计法用于中药有效复方的再优化研究, 在考察单味药对药效贡献度的基础上,根据中药复方用药的特点,考虑了多味药交互作 用对药效的贡献度,更加符合中医基础理论及用药规律。 本课题研究的是中药复方对糖尿病合并高脂血症的影响,发病机理存在糖代谢 紊乱和脂代谢紊乱并存的现象,因此在机理探讨方面,从二者的共同致病因素胰岛素信 号传导通路障碍入手,同时考察了对脂肪源性细胞因子的影响,更好的解决了糖、脂共 调的问题,为中药干预糖、脂代谢的作用机理研究提供了新的思路。 综上所述,通过本实验研究,在原有效复方芪蓝糖脂宁的基础上凝炼出了药味精良 的新复方,并在复方优化过程中考察中药交互作用的贡献度,丰富了复方优化的 方法。随着数理统计学的发展,将不断有新的方法产生,不断探索更符合中医理论特点 的数据处理方法是我们努力的目标。在机理探讨的过程中,通过对胰岛素信号传导通路 以及脂源性细胞因子的研究,表明从多环节、多靶点影响胰岛素信号传导通 路, 从而实现糖、脂双调的效果,为中药复方治疗糖尿病合并高脂血症提供了科 学证据,具 有一定的理论和实践价值。 关键词:复方再优化 直接实验设计法 糖尿病 高脂血症 胰岛素抵抗 芪蓝糖脂宁胶囊的复方再优化研究及 耱脂双调的机理探讨 蹦 。 , , .,. ? ,,. . , , , ,.,, . . , , , . . ? , , .. , , .,, , ., . , , , , , , 英文摘要. . ’ .. .. ,, ? , . ? ,, . .. , ,. ,,?, ?. ..。. .。 ,? : . . .. ? .? .? . . 芪蓝糖脂宁股囊的复方耳优化研究及 糖脂双调的机理搠讨 . 。 . .. 一 . 一 一 一 ? . ’。 ?? ?? .?? ? . .一,一 ., ?, . .. .? , . ? . . ? . ?. ?. , . . 英文摘要. . ,..? ?. : 芪蓝糖脂宁胶囊的复方再优化研究及其糖脂双调的机理探讨 上篇 文献研究 综述一糖尿病合并高脂血症与胰岛素抵抗 糖尿病合并高脂血症 .概述 糖尿病 ,是一个复合病因的综合病症,是由于体内 胰岛素缺乏或拮抗胰岛素的激素增加,或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引 起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱和继发的水电介质代谢紊乱的一种全身性、慢性进 行性疾病。其特征为血循环中葡萄糖浓度异常升高及尿糖、血糖过高时出现典型的三多 一少症状,即多饮、多尿、多食及体重减轻,且伴有疲乏无力。 目前大部分型糖尿病患者没有典型的糖尿病症状,有的甚至毫无任何自 觉症状,常常是在健康体检或糖尿病普查中发现血糖升高,被诊断为糖尿病。值得注意 的是,糖尿病虽是慢性病,但如果得不到及时的治疗,血糖长期控制不好,则可发生冠 心病、高血压、糖尿病高脂血症、脑血管病、肾脏病、眼部并发症视网膜病变、白内 障、屈光异常、糖尿病跟肌神经病变等、神经病变周围神经病变、植物神经病变及中 枢神经病变、糖尿病足、糖尿病皮肤病变、糖尿病性阳痿等,严重者可发生酮症酸中毒、 高渗性糖尿病昏迷,且易合并多种感染,严重影响了患者的健康及生活质量。 糖尿病不仅是糖代谢异常,而且脂代谢紊乱对糖尿病及并发症发生有重要的作用。许 多研究证实,肥胖病人早在糖代谢出现异常之前,就存在脂代谢紊乱,多伴有不同程度的 高脂血症。主要的脂代谢异常表现为血甘油三酯升高、高密度脂蛋白一胆固醇 水平降低和低密度脂蛋白一胆固醇。一的增多。因此,单纯控制血糖不能完 全消除糖尿病患者冠心病等大血管并发症,控制血糖的同时,必须进行调脂治疗。 .临床流行病学研究随着社会经济的发展,科技进步、生活水平提高,生活模式的 现代化以及社会的老龄化,无论发达国家还是发展中国家,糖尿病的发病率正在逐年增 加,糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第位严重的主要慢性非传染性疾病?。 有资料表明,全球糖尿病患者为.亿,预测到年将上升为亿。新增病例 将主要集中在中国、印支次大陆及非洲等发展中国家。。年我国省市糖尿病流行 病学结果显示,~岁成年人糖尿病患病率为.%,据此估计我国有糖尿病患者约 万人以上,糖尿病患者总数仅次于印度,居世界第二位?。年,我国个中 心收集到的份有效资料统计结果表明,该研究中%为,其中多数患者空腹血 脂、血糖和塘化血红蛋白未达标,%患者表现为超重。磺脲类%和双胍 类%是本组最常用的口服降糖药”’。糖尿病患病率的上升,以及糖、脂代谢紊乱所 引发的酮症酸中毒、低血糖以及大血管、微血管和周围神经病变等严重的并发症,已成 为致死、致残并造成医疗费用增高的一个主要原因。 糖尿病有明显的地域分布差异和人口学分布差异。从全球范围看,亚洲是糖尿病发 病率较高的地区,在糖尿病人口排名世界前十位的国家中,亚洲占席,除印度、中国综述一藉尿锅台并高脂血症与胰岛索抵抗 外,还有巴基斯坦、日本和印度尼西亚。国的患者人数之和接近万,而另外不到 一半的糖尿病人口分布在美洲、欧洲、非洲和大洋洲“。从国内范围看,年的调查 结果表明,北京市患病率最高%,其次为四川旧。从人口学分布的角度讲。,糖尿 病有明显的年龄依赖性,随着年龄的增长,糖尿病的发病率也加速递增;此外,糖尿病 发病率还与城乡分布密切相关,城市居民显著高于农村居民。 胰岛素抵抗与糖尿病合并高脂血症 胰岛素抵抗是指血糖调节方面组织细胞对正常结构、量的胰岛素敏感性降低, 使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降,血糖不能有效地从循环中移除,机体代偿 性的分泌过多的胰岛素来维持血糖的稳定。与糖尿病合并高脂血症的发生和发展有着 极其密切的关系。 .胰岛素抵抗是型糖尿病的病理表现 主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下 降,即生理状态的胰岛素作用于靶细胞,其效应低于正常;或要达到正常的生理效应需 要超正常量的胰岛素。研究表明,贯穿发病的整个过程,在公认的糖尿病自然 病程模式中,其发生过程可以分为个阶段侧: 第一阶段的特点为胰岛素抵抗但血糖正常,其中的发生可能是因遗传或后天获得 的因素所导致的,在的发生过程中,常常有肥胖伴随。在这一阶段胰岛细胞因可以 通过增加胰岛素的分泌来克服胰岛素的靶器官对胰岛素的抵抗,因此体内血糖稳态可以 得以保持。 第二阶段的特点为和餐后的血糖水平提高,这是因为细胞分泌出的胰岛素与胰 岛素抵抗不相匹配或细胞分泌模式的变化使胰岛素对餐后血糖不能有效地控制所致。 第三阶段为糖尿病阶段,这一阶段多数患者细胞分泌出的胰岛素已不能维持空腹 血糖在正常范围内。 可见,细胞功能的缺陷及为发病的病理学基础。其中贯穿糖尿病发病 的整个自然过程。 .高脂血症常伴有胰岛素抵抗 陆泽元等““根据血脂变化,将名机关职员分为混合型高脂血症组,高血病症组、 高血组,单纯性低血症组和正常血脂组,研究结果显示,混合型高脂血症和高 血症者存在胰岛素抵抗,且两组间程度的差异无显著性。以?为因变量,以年 龄、性别、、、血压和血脂为自变量进行多元逐步回归分析,在血脂指标中仅 进入回归方程,表明是血脂指标中解释的独立变量,两者呈正相关。包玉倩等“对上 海地区例年龄大于岁的正常人和血脂紊乱者进行调查研究,将后者分为个亚组, 包括单纯低组,单纯高组,单纯高或高组,低合并高组,低合并高 或高组,高合并高或高组,低合并高及高或高组,用稳态模式 评估法评价胰岛素抵抗,结果显示,伴有高的各血脂异常亚组均存在显著的 胰岛素抵抗。 .胰岛素抵抗是糖尿病和高脂血症共存的基础 糖尿病常伴有高脂血症,高脂血症 又可进一步加重糖尿病,二者相互影响,互为因果。近年来随着对认识的加深, 篓堕整塑些壅塑垒查堡垡些竺丝塑堕翌塑塑些鳖堕 年,“提出了“共同土壤学说”,认为是糖代谢紊乱、高血压、血脂异常、向心 性肥胖等同时并存和共同联系的基础,是滋生糖尿病、心血管疾病及高脂血症等的“共 同土壤”。有学者”对临床例合并高脂血症分析表明:血糖控制程度对血脂的 正常化有直接影响,当糖代谢异常被纠正后,即解除,糖尿病合并高脂症患者血脂也 逐渐恢复到正常水平。张爱鸣等“”对住院治疗的例患者分析表明:在患者 中改善,增强胰岛素敏感性,降低血胰岛素水平,有利于减轻或避免血脂代谢紊乱。 这为以为切入点,研究糖尿病合并高脂血症的发病机制提供了新的思路和可靠的理论 依据。 胰岛素抵抗的分子机制 的发生机制十分复杂,各种与胰岛素信号传导通路有关的细胞和分子水平的结构 和功能的异常均可导致胰岛素功能的障碍。因此,胰岛素的信号传导是研究的核心问 题。 胰岛素是由胰岛细胞分泌的,所有已知的胰岛素均仅含氨基酸,包括两个不同的 肽链和。胰岛细胞首先合成大单链的前胰岛素原,然后从末端迅速脱落一节前 肽片段,形成胰岛素的前身物一胰岛索原,其生物活性只有胰岛素的%左右。由胰岛 细胞核微粒体合成的胰岛素原转移至高尔基体,在这里包以被膜,形成颗粒。在颗 粒不断成熟过程中,胰岛索原不断被分解形成胰岛素,所以新生的颗粒含胰岛素原多, 成熟的颗粒含胰岛素多。当刺激胰岛素分泌的因素作用于细胞时,在”参与下, 由于微管微丝系统,使成熟的颗粒移向细胞表面,包绕颗粒的膜与细胞膜融合,该处 细胞再经自溶作用,使颗粒成串地排出细胞,再经毛细血管内皮进入血液。下常成人每 天胰岛素的分泌量约为。 胰岛素是体内主要的降糖激素,它对糖代谢的影响主要包括以下四个方面促进 葡萄糖进入组织细胞。它能迅速提高葡萄糖进入肌肉、脂肪、肝等许多组织细胞的速率, 这主要是由于它能改变这些细胞膜上的磷脂一蛋白质结构,使葡萄糖易于进入细胞内, 加之进入细胞内的葡萄糖很快被磷酸化形成一磷酸葡萄糖,后者不能出细胞,而易于 被代谢消耗,所以使得细胞外的葡萄糖迅速进入细胞内。促进糖原合成,抑制糖原 分解。主要是促进糖原合成酶由无活性的型转变为有活性的型,使葡萄糖在细胞内 易于合成糖原贮存。同时,使分解糖原的磷酸化酶活性降低,抑制糖原分解。减少 糖异生。胰岛素可以使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性降低,从而减少糖异生。 促进葡萄糖氧化供能。胰岛素能激活肝脏葡萄糖激酶,使葡萄糖易转化为争磷酸 葡萄糖,从而进一步合成、分解或转化生成其它物质。与此同时,还能抑制肝脏的葡萄 糖一磷酸酶,使一磷酸葡萄糖分解形成葡萄糖的速度减慢。此外胰岛素还促进一磷酸 葡萄糖脱氢酶的生成,使葡萄糖通过戊糖通路进行的分解代谢加强。 胰岛素作用的全过程可人为地分为受体前、受体水平及受体后三个阶段。其 中任何 一个环节水平缺陷皆可导致。 .胰岛素受体前水平缺陷 ..胰岛素基因突变 胰岛素分子中的某个氨基酸被其他氨基酸置换,产生结构异簦堕二蔓垦堕宣茎查堕璺蕉皇堕璺鲞堑苎 常的胰岛素,称为变异胰岛素 ,从而使胰岛素生物活性下降或丧失。 例如,芝加哥胰岛素为链第位的苯丙氨酸被亮氨酸所取代 ? 衢;洛杉矶胰岛素 为链第位苯丙氨酸被丝氨酸取 代%等。该类患者在胰岛素抵抗人中所占比例极少,临床特点为轻度糖尿 病或没有糖尿病,对外源性胰岛素反应正常,有家族遗传性,为常染色体显性遗传。 ..内源性或外源性胰岛素抗体形成 胰岛素抗体主要指人体在某些情况下对自身的胰岛素产生抗体内源性,或是糖尿 病病人在注射胰岛素后,对外来胰岛素中的杂质产生的抗体外源性。研究发现“删, 胰岛素抗体有阻断型抗体和非阻断型抗体之分,前者的胰岛素识别位点与胰岛素的受体 结合区域相重叠,胰岛素结合了阻断型抗体便失去了再结合受体的能力;后者的胰岛素 识别位点在受体结合区域之外,胰岛素与非阻断型抗体结合后,并不影响其 与胰岛素受 体结合。所以,并非所有的胰岛素抗体均会引起,即胰岛素抗体是否影响胰岛素发挥 其正常功能与抗体的胰岛素识别位点密切相关,只有当抗体的胰岛素识别位点与胰岛素 的受体结合区域相重叠时,才会具有阻断胰岛素的功能。 姜波等“”探讨了非胰岛素依赖糖尿病三种主要自身抗体与胰岛细胞分泌功 能之间的关系。结果表明,谷氨酸脱羧酶自身抗体?、胰岛素抗体、胰 岛细胞抗体阳性率分别为.%、.%和.%,说明在初诊的患者中 从阳性预示其胰岛细胞功能受损。傅冷西等“”实验结果显示,糖尿病患者胰岛素自 身抗体总检出率为.%。从阳性病例中,伴发血管病变者较无并发症者显著增高 .。因此,高滴度与的发生密切相关。 ..胰岛素原过多 币常情况下,胰岛?细胞分泌的胰岛素中约含%胰岛素原。而患者比 正常人基础分泌水平高?倍,口服葡萄糖后胰岛素原与胰岛素的比值也高于正常人, 并且精氨酸激发的胰岛素原释放反应与胰岛素释放反应的比例也高于下常人““。而胰岛 素原的生物活性只有胰岛素的%,当胰岛素原的比例相对较高时即表现为糖耐量减低或 九。 . 胰岛素拮抗激素过多 冯海英等“”对型糖尿患者胰高血糖素变化与的关系进行了研究,结果表明,糖 尿病组、、 胰高血糖素水平均明显高于正常对照组.或., 糖尿病组稳态型评价胰岛素抵抗?明显高于正常对照组.且与 空腹胰岛素,葡萄糖耐量试验 后胰高血糖素。及胰高血糖素帅/胰岛素。水平呈正 相关。说明糖尿病患者胰岛素分泌减少和胰高血糖素升高是餐后血糖升高的两个主要因 素,任何一个因素改变,都会导致餐后血糖升高。 张卫卫等”发现肝硬化患者存在高胰岛素血症、和高生长激素症,他们均与肝功 能的损伤程度有关。支持生长激素与相关。等””使用各种激素处理 脂肪细胞以促使的发生。发现用胰岛素、异丙肾上腺素、、生长激素刺激 后,一表达分别有显著升高。在发病中起一定作用,以上各激素可能通 蓖蓝搪腊宁胶囊的复方嘻优化研究及 糖脂双调的机理探讨 过对的影响促使的发生。 总之,内源或外源性的糖皮质激素、胰高血糖素、甲状腺素、生长激素和肾上腺素 等过多时,可以抑制胰岛素介导的肌细胞葡萄糖摄取、拮抗胰岛素对肝糖产 生和输出的 下调作用并促进糖异生。 .胰岛素受体水平缺陷 胰岛素受体是一个包含个亚单位及个亚单位的异四聚体,为一跨膜的糖 蛋白,分子量为,。其中,亚单位含有和胰岛素结合的部位,亚单位含有具 有酪氨酸激酶活性的部位。亚单位通过膜外部分与胰岛素结合,使膜内的亚单位自 身磷酸化,激活亚单位上酪氨酸蛋白激酶,再磷酸化其下游底物酪氨酸残基。 亚单位的细胞内区域有个含有酪氨酸的区域,它们对胰岛素的信号传导来说是 很重要的。它们分别是近膜区其位为酪氨酸,酪氨酸激酶区其、和 位为酪氨酸以及羧基端区其和位为酪氨酸。近膜区:此区在 胰岛素信号传导上起重要作用,涉及到对细胞内底物的识别。酪氨酸激酶区:胰岛 素受体的酪氨酸激酶活性主要是依赖此区的个酪氨酸位点发生磷酸化。个位点都发 生磷酸化是胰岛素受体生理情况下的活性形式,而只有个或个位点磷酸化时,其生 物活性较小。羧基端区:此区在胰岛素信号传导中作用仍不清楚,有研究提示它可 能介导胰岛素的致有丝分裂。 当胰岛素受体结构改变或是功能减弱时,必然会影响其与受体底物的结合, 从而影 响胰岛素信号的传递,影响其发挥正常的生理功能。 ..胰岛素受体抗体产生 胰岛素与其受体结合后经多条途径实现胰岛素生理功能,而胰岛素受体抗体与胰岛 素竞争结合胰岛素受体,使胰岛素作用受阻,成为糖尿病及的病因。体外实验表明, 胰岛素受体抗体的急性效应是模仿胰岛素的许多作用?,但长期效应是降低胰岛素受体 的亲和力,减少胰岛素受体数目,抑制胰岛素清除而调节血浆胰岛素水平?’。朱宁等? 以胎盘膜制剂代替培养的淋巴细胞脂肪细胞或肝癌细胞作为胰岛素受体供体建立了放免 分析法测定胰岛素受体抗体。用此法检测显示,患者中存在胰岛素受体抗体阳性。 ..胰岛素受体结构改变 胰岛素受体的合成很复杂,包括基因转录、翻译、翻译后的多次修饰成熟的受体 向细胞膜的转运及插入并穿越细胞膜,其中任何一个环节发生障碍,都会导致胰岛素受 体数量减少或活性下降嗍。有研究推测大约%%的非胰岛素依赖型糖尿病患者胰岛素 抵抗的发生与胰岛素受体基因突变有关九。胰岛素受体基因突变,导致其结构发生变化, 从而抑制受体的生物合成,使受体向膜的转运发生障碍,降低受体与胰岛素的亲和力, 抑制受体酪氨酸激素酶活性,加速受体的降解,而减少细胞膜表面的胰岛素受体的数目 和或削弱胰岛素受体的正常功能而最终导致胰岛素抵抗。 ..胰岛素受体数目减少及亲和力下降 胰岛素必须与受体结合后才能发挥其生物效应,因此,胰岛素受体的数目 及其与胰岛素结合的亲和力同胰岛素的生物效应有直接关系。潘雷等?用改良箜堕堕垦堕鱼茎壹塑些壅兰堕垒查堡苎 法测定例原发性高血压患者的红细胞胰岛素受体数目,结果表明,胰岛素受体 数目减少是原发性高血压的重要病因。徐丽君等汹采用小剂量链脲佐菌素加高热量饲 养方法建立大鼠模型,证实了删大鼠骨骼肌 表达显著低于正 常组。可见,的数目与关系密切。 此外,还有研究指出?,大多数患者的单核细胞和脂肪细胞与胰岛素结合能力 下降约帆一%,其主要原因为受体数减少而亲和力并无明显下降,约有/患者尤其 是空腹血糖较高者其受体数无明显减少,而主要为与受体的亲和力下降及受体后障碍。 可见,受体亲和力下降也是导致的机制之一。 .胰岛素受体后水平缺陷 胰岛素受体后水平缺陷指信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程异常。包括信 号传递、放大,蛋白质一蛋白质交联反应,磷酸化与脱磷酸化等的异常。 胰岛素与受体结合后,主要通过两条途径转导信号“,即磷脂酰肌醇一激酶 及有丝分裂原激活的蛋白激酶。前者介导了胰岛素的大部分生物学效 应,是胰岛素代谢作用所必需的,同时也参与胰岛素的促核分裂作用;后者主要介导胰 岛素对核和细胞促分裂作用而不参与胰岛素的代谢作用。此外,近年来研究表明/ 复合体在胰岛素信号传导过程中也发挥了重要作用。如下图 介导的信号传导基本途径为:胰岛素一胰岛素受体结合一具有酪氨 酸蛋白激酶活性的亚基活化一胰岛素受体底物的酪氨酸残基磷酸化磷 酸化一激活含有结构域的蛋白质,丝氨酸/苏氨酸磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 一激活下游的两种丝氨酸/苏氨酸激酶,即蛋白激酶/和蛋白激酶一影响葡 萄糖转运子易位一引起胰岛素抵抗。 胰岛素受体后水平缺陷在发病机制中占有突出位置,包括家族、一、 蛋白激酶、葡萄糖转运异常以及一些细胞因子的作用等多种复杂因素,现就目前研究的 热点总结如下: , ..酪氨酸蛋白激酶 健蓝糖脂宁胶囊的复方珥优化研究及糖脂双涮的机理探讨 酪氨酸蛋白激酶能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基发生磷酸化,在细胞内的信号转 导通路中占据了十分重要的地位。已有直接证据表明。“,胰岛素受体亚基上的酪氨酸 蛋白激酶活性对于细胞内的信号传递极为重要,由于胰岛素受体基因的外显子?编 码为受体的酪氨酸蛋白激酶结构域,多数患者的基因突变可发生在此区域。 等?在体外细胞基因突变的研究中发现:胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶域的 //丝氨酸突变可导致胰岛素受体底物一,一的酪氨酸磷酸化障碍,并 降低一激酶的活性,导致胰岛素受体缺陷,上述位点分别位于胰岛素受体的和 外显子?。等。剐研究表明糖尿病患者胰岛素受体亚单位酪氨酸激酶活性存在 特有缺陷,在患者中比非糖尿病患者减少%~,认为受体后酪氨酸蛋白激酶 磷酸化水平降低是的重要发病因素。 ..胰岛素受体底物家族 目前已发现至少有种胰岛素受体底物:其中和胰岛素信号传导有关的特异性的底 物主要是、、、:其它有一,和它的个异构体以及“。除了 外,其它胰岛素受体底物的氨基端均含有区,它把蛋白定位到胰岛索受体附 近的膜上 或胰岛素受体上;而除了之外,其它胰岛素受体底物靠近区的羧摹端均含有 区,它是识别胰岛素受体上片断的重要结构?。这些蛋白只和已磷酸化的胰 岛素受体短暂地结合,这过程中,胰岛素受体使这些蛋白的酪氨酸发生磷酸化,以形成 ,结构的识别位点,之后,它们和胰岛 同源结构域 素受体分开,被含有结构的蛋白识别并结合,把信号传往下游。 , ...胰岛素受体底物 是高度亲水性的物质,连接胰岛素受体和多种效应分子,包括,,, 四种,它们的功能相似,但在机体组织分布存在较大差异。一分布于全身各组织细 胞中,主要在骨骼肌中表达,分布于全身各组织细胞,在肝脏和胰腺细胞大量 表达九。两者在功能上是不能替代的。敲除?,一基因的小鼠不仅产生了胰岛素 效应缺陷抵抗,还出现了胰岛细胞数目减少,表现出糖尿病样症状:敲除一, 保留的小鼠出现了胰岛素抵抗现象,但由于细胞代偿性分泌增强,未发生糖尿 病:保留,敲除的小鼠则很快死于糖尿病。’”。 的作用之一是传导和放大胰岛素信号。磷酸化后的成了个信号传导连接 蛋白,结合并作用于那些含有结构的蛋白。磷酸化的可以和好几种含有的 蛋白作用,包括一的亚单位、生长因子受体结合蛋白一一以及酪氨酸 磷酸酶。这样,通过蛋白,胰岛素的信号被逐步放大了。此外不同的可以同时 进行不同的信号系统的传递?。 的另一作用是调节胰岛素信号传导。不仅酪氨酸磷酸化来传递信号,而且还 可以进行着丝/苏氨酸磷酸化,抑制其对胰岛素信号的传导。亦有多个丝/苏氨酸磷 酸化位点,在胰岛素信号系统中处于下游的一些丝/苏氨酸激酶,如丝裂源活化蛋白激酶 、等可使上的丝氨酸磷酸化““,以降低胰岛素受体使酪氨酸磷 酸化的能力,或抑制蛋白与活化的胰岛素受体问的结合,从而对胰岛素信号转导起综述一糖尿病合并高脂血症与胰岛素抵抗 负性反馈调节作用。 ...其他 胰岛素受体底物家族还包括蛋白和等。蛋白是胰岛素信号传导系统 中的另一个信号传导连接蛋白,和细胞分裂的信号传导有关,它可以影响多种激酶:神 经生长因子、表皮生长因子和血小板衍生生长因子等;一能 和多种信号传导分子结合,如、一的亚单位及。 。一 ..磷脂酰肌醇激酶 一由个亚单位构成:个酶活性亚单位,个酶调节亚单位。 其中,亚单位能和一等信号传导分子上的特殊的酪氨酸磷酸化区作用:亚 单位有两种酶活性:一种是针对磷酸肌醇的位进行水解,产生磷酸肌醇和磷 酸肌 醇;另一种是丝氨酸激酶活性,可以磷酸化亚单位和上的丝氨酸。这一活性可 能在胰岛素的信号传导中起着负反馈的作用。 研究表明,一首先与结合,上特异的酪氨酸残基可与的 亚基结合,从而接近并被锚定在细胞膜上,进而激活亚基,活化的一 方面可以加速和向膜的转运,调节肌细胞、脂肪细胞和肝细胞对葡萄糖的 摄取?;另一方面,通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生,最终产生多 种生物学 效应,如葡萄糖转运、糖原合成、蛋白合成、抗脂肪分解和抑制细胞凋亡。 在培养细胞系和离体肌肉组织中,抑制削和可完全抑 制刺激的和的转运,降低葡萄糖摄取,从而证实是刺激的 葡萄糖转运和摄取的重要介导分子此外,多种致物质,如游离脂肪酸、? 等也可影响一活性,说明一是这些物质导致的中介分子之一““。 因此,一是胰岛素信号向调节葡萄糖转运方向传导的关键蛋白,与和 关系密切。有研究显示,鼠/小鼠和/鼠肝细胞中中的亚基 较正常组降低一半左右,而肌肉和脂肪中无明显改变““,王涤非等“检测了 老年胰岛 素抵抗小鼠骨骼肌细胞一蛋白水平及一活性,结果显示,老龄及老年胰 岛素抵抗小鼠骨骼肌细胞一蛋白及活化水平均较空白组明显降低 .。有研究表明,患者的骨骼肌和脂肪细胞中基因表达调控有缺陷“”。 以上证据均说明时,胰岛索靶细胞中的的含量和活性均降低,并存在对胰岛 素 刺激的敏感性缺陷。 ..蛋白激酶 , 年有三个实验室分别证实了蛋白激酶。该酶与和家族成员具有 同源性的丝/苏氨酸蛋白激酶,故被命名为或和相关的蛋白激酶 ,?。几乎同时,又因为证实该酶为病毒癌基因? 的产物而被称为。 分子约由个氨基酸残基组成,包括一个称为/的特殊结构域九。 分子量大约为,至少三种亚型,分别为/,/,/,它们有不 同的基因编码,但是有约%的同源氨基酸序列,这三种亚型均在组织中广泛存 在, 蓖弈糖脂中股囊的复方再优化研究及 糖脂双调的机理探讨 含量最丰富,含量次之哪,大量研究显示胰岛素主要活化,活化的从细胞 膜脱离下来,进入核内和胞浆中。 作为的下游底物,当聚集到细胞膜上的受体旁时,它们被活化,并 在?位磷酸化,磷酸肌醇生成第二信使,,一三磷酸肌醇。 的水平受等磷酸酶活动的调控,它并不能直接活化,只是使聚集至细 胞膜,并发生构象变化,从而得以被依赖激酶磷酸化,激活。 ,是一个直接底物。实 糖原合成酶激酶 验证明”“,活性能被胰岛素及生长因子引起的丝氨酸磷酸化所抑制。在胰岛 素作用 的细胞中,依赖性的激活后,使分子氨基端的一个残基磷酸化变成 无活性的形式,继而改变许多代谢和基因调节蛋白的活性,参与葡萄糖摄取和糖原合成 的过程。此外,表皮生长因子和胰岛素都能通过变体的活化使控制糖原合成 的酶快速稳定的激活,促使肌细胞糖原合成速率增加“。 除了通过调节糖原合成外,还可通过两种方式,即诱导 至质膜和增 加水平,促使一脂肪细胞对葡萄糖的摄取,从而调节葡萄糖的代谢?。 ..蛋白激酶 , 是一类由多种同工酶组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。研究表明?二脂酰甘 油是的主要激活物,非酯化脂肪酸浓度增加,可增强高血糖诱导的 活性,协同作用于介导的激活。等“研究认为浓度增加,选 择性激活一,可降低胰岛素诱导的的激活,从而导致。另有研究表明” 在胰岛素分泌的级联反应中,和可协同作用于胞吐过程上游的不同环节。第二 信使和可分别通过蛋白激酶和介导的磷酸化促进胰岛素释放,磷 酸化反应除增加细胞内’水平外,尚可增加细胞对”的敏感性而使胰岛素释放增 加。此外,商血糖状态下,氧化应激也可增强活性,抗氧化剂牛磺酸能有效抑制糖 尿病鼠肾小球及肾小管 和 浓度的增加。 不同的同工酶对胰岛素信号途径的调节不同,如一和?可磷酸化胰 岛素受体,进而抑制胰岛素作用,在骨骼肌中尤其明显。敏感的和可抑 制胰岛素信号转导,降低葡萄糖的转运和摄取,导致;而一‘则作为下游 的靶点,介导胰岛素作用,如促进葡萄糖转运、糖原合成等。 此外,通路的激活与血管内皮功能异常、血管通透性改变及新生血管形成、 心肌病变以及细胞外基质沉积和基底膜增厚均有着密切的关系,成为糖尿病血管并发症 的发病机制之一,。 ..葡萄糖转运蛋白 , 含有个氨基酸,分子量约?,是胰岛素依赖型蛋白,主要存在于胰 岛素敏感的组织中:骨骼肌,心肌和脂肪组织,一般情况下不能起葡萄糖转运作用,仅 在有胰岛素刺激信号下才能通过易位作用转运到细胞膜上. 已知有许多生理、病理和药物因素可以调节的表达。破坏小鼠肌肉中 基因可导致严重的胰岛素抵抗和葡萄糖耐量减退,的高表达可改善/鼠糖尿综述一糖屎病合并高脂血症与胰岛索抵抗 病血糖。田刚等?采用法分析大鼠骨骼肌、心肌和脂肪组织中的 的表达量变化与差别,结果显示,大鼠模型组表达量只有正常对照组骨 骼肌的%,心肌的%,脂肪组织的%。 型糖尿病主要涉及脂肪细胞和骨骼肌细胞内胰岛素信号通路障碍所致的 转位障碍。对转位的调节?主要通过途径、机制和胰岛素信号传导途径。 其中,胰岛素对转位的调节是脂肪和肌肉细胞中最重要的调节方式,在胰岛素刺 激下的转位十分迅速,几分钟内即可完成?;途径和‖机制是调节 转位的特殊方式,调节肌肉收缩的条件下的转位和葡萄糖的转运,与胰岛素信号 传导无关。 胰岛素与细胞膜表面的受体结合,通过一系列途径将信号作用于储存囊泡 ,,刺激大量的从内部转位到细胞膜,加速细胞对 葡萄糖的转运和吸收,这种作用效果也与胰岛素的剂量有关。当胰岛素的信号被减弱和 阻断时,的转位及葡萄糖的吸收就会大大降低。等嘲认为在细胞内有两 个循环:在细胞膜一内体一细胞膜之间循环;内体一储存小泡一内体之间循环。储存小 泡在基础状态下和内体结合,但在胰岛素刺激下则不与内体结合,直接转位至细胞膜上。 这个模型解释了在基础状态下细胞膜含量很少,而胰岛素刺激下细胞膜含 量增多,而且它也可以解释不同的刺激可转位不同循环中的。 综上所述,胰岛素信号传导的诸多环节上发生异常均会干扰其下常生理功能的发挥, 从而导致,影响糖、脂代谢。围绕此信号传导通路展开研究是探讨糖、脂代谢紊乱性 疾病的必然途径。 胰岛素抵抗的靶器官分类 指胰岛素作用的靶器官、组织,主要是肝脏、肌肉、脂肪,对胰岛素生物学效应 的反应性降低或丧失,产生的一系列病理和临床表现。因此,按其作用靶器官可分为 肝脏,肌肉和脂肪。近年来研究表明,糖尿病患者胰岛自身也存在不同程度的 。各组织的共同作用,影响着体内糖、脂的稳态调控,现分述如下。 .肝脏胰岛素抵抗 胰岛素从胰岛细胞分泌,经过门静脉,约一半以上为肝脏摄取,同时,肝脏既是 利用糖又是产生葡萄糖的器官,因而肝细胞糖、脂代谢紊乱对的发生具有重要意义。 ..肝脏糖代谢异常与胰岛素抵抗 根据机体代谢状态的不同,肝内葡萄糖的代谢途径也不同,进食时,葡萄糖进入肝 细胞,进行氧化磷酸化,或储存为糖原。肝脏塘代谢的第一步是在葡萄糖激酶的催化下 合成葡萄糖一一磷酸,可以经糖酵解生成丙酮酸,进一步生成和:也可以 通过途径介导合成糖原。当机体在饥饿状态下,储存的糖原经糖原磷酸化酶催化为 ,又经催化为葡萄糖释放入血液。但是糖原的储备是有限的,当糖原耗尽时, 糖异生则发挥作用。在的状态下,以上糖代谢的几个途径根据其调控机制的不同都会 受到不同程度的影响。 葡萄糖刺激胰岛素释放,通过途径抑制的表达和酶的活性删,从而抑丝 堡堕 塑堕墼壅箜墨查墨垡些堕丝堡堕翌塑塑些堡塑 制肝糖原分解。胰岛素还抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的表达?,从而抑制糖 异生过程,使葡萄糖生成和释放减少,同时,胰岛素激活葡萄糖激酶使葡萄糖摄 入增加幛’?。胰岛素对上述糖代谢途径的调节作用,可以被胰高血糖素对抗。调控这些 胰岛素介导的效应的转录因子是胆固醇调节元件结合蛋白一?。胰岛素促进 的表达和活性增高,使基因表达下降,基因表达升高,从而葡萄糖生 成减少,葡萄糖利用增多四。在时,上述基因表达变化,葡萄糖利用减少而生成增多, 因而空腹血糖升高。 ..肝脏脂代谢异常与胰岛素抵抗 肝脏是合成甘油三脂,以及脂肪酸氧化的重要场所。在肝内质网以葡萄 糖为原料合成后,与载脂蛋白,。。。,载脂蛋白,以及磷脂、等结合 形成极低密度脂蛋白,并出肝细胞分泌入血。增多是糖尿病的一个重要特征。 被脂蛋白脂酶以及肝脂酶水解为游离脂肪酸和甘油,被外周组织摄 取,则转变为中密度脂蛋白,一部分与肝脏的受体结合,另一部分则转变 为低密度脂蛋白,参与的代谢调节?。 除了合成,也可以进行氧化供能。被转运进肝脏进行氧化,脂肪酸氧 化在线粒体,过氧化酶体以及滑面内质网中进行。过氧化物酶体增殖物激活受体 对氧化过程中的酶的转录有调节作用”,。 胰岛素抵抗时肝脏的生成增多,影响全身的脂蛋白代谢。通常胰岛素能抑制 的释放,而在肥胖的型糖尿病患者胰岛素抵抗时,胰岛素的这种抑制作用消失, 其中的机制尚不清楚,可能与胰岛素对降解作用减弱有关““。胰岛素抵抗时, 的调节受损,从而导致血浆脂蛋白的水解减少,可能是高甘油三脂血症的一个重要原因 ““。此外,胰岛素是脂肪分解的一个重要的生理性抑制剂,状念下,脂肪分解的速度 增加,向肝脏输出的增多”,也是加重的一个重要原因。 总之,肝脏的脂肪代谢对产能以及向外周组织提供底物等有重要的作用。胰岛素抵 抗时肝脏常的生理活动受到影响,使游离的脂肪酸及合成增多,而游离的脂肪酸和 又会降低胰岛素的敏感性,从而造成脂质代谢紊乱的恶性循环。 .肌肉胰岛素抵抗 骨骼肌是胰岛素作用的主要靶位。在餐后状态,%以上的葡萄糖由骨骼肌负责代谢。 肌肉的糖代谢异常,骨骼肌细胞内脂质含量过多,尤其是的异常蓄积,会导致葡萄 糖在骨骼肌中的转运受损,从而导致型糖尿病患者。 ..肌肉脂质异常蓄积与胰岛素抵抗 早在年,等就提出了葡萄糖一脂肪酸循环学说,认为血液中升高的 可引起肌细胞内乙酰和柠檬酸含量升高,变构抑制丙酮酸脱氢酶活性,从而降低葡 萄糖氧化。早期对啮齿动物的研究发现,逐渐增加大鼠饮食中脂肪含量,可使骨骼肌 中水平升高,出现的一系列特征,而降低大鼠饮食中脂肪含量或禁食一段时间后 骨骼肌水平降低,胰岛素敏感性又逐渐恢复。等””研究发现,型糖尿病患者 空腹状态下也存在骨骼肌摄取、氧化能力降低,认为这与血一肌肉浓度增加和细签笙二堕垦堑鱼苎苎壁垒蕉兰鳖璺墨堡垫 翌 胞内柠檬酸脂肪酸连接蛋白水平下降相关,这种代谢障碍在型糖尿病前期,即葡萄糖 耐量低减阶段即已经存在“”。可见,高脂饮食可显著降低胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取 和利用。 血循环含量升高导致骨骼肌细胞内水平升高,骨骼肌中抑制了葡萄糖 的摄取和氧化帆”一,从而引起骨骼肌胰岛素抵抗。一旦形成则进一步引起骨骼肌细 胞内的蓄积,后者又反过来加重骨骼肌的胰岛素抵抗,这种恶性循环将使骨骼肌胰 岛素抵抗日趋严重,随着糖脂代谢紊乱的不断加剧,突破了机体的代偿极限,最终导致 糖尿病的发生。 ..肌肉糖代谢异常与胰岛素抵抗 肌肉是外周葡萄糖利用的主要场所,胰岛素抵抗时,肌肉组织对餐后胰岛素刺激的 葡萄糖摄取和利用减少。由于刺激细胞对葡萄糖的摄取和利用所需的胰岛素量较抑制肝 糖产生及输出者大的多,因而肌肉在糖尿病中最先表现出来。 在胰岛素介导骨骼肌摄取葡萄糖的复杂生化过程中,其大致的步骤是:胰岛素一胰岛 素受体一胰岛素受体底物一磷脂酰肌醇激酶一蛋白激酶和或非典型蛋白激酶一葡萄 糖转运体一葡萄糖进入组织细胞。因此,胰岛素信号转导异常以及参与葡萄糖代谢的相关 分子的改变,是引起肌组织的重要原因。有实验证明”,胰岛素抵抗小鼠的 蛋白的表达较老年普通膳食组减少了%,单位质量活性下降了%,提示老年胰 岛素抵抗小鼠的骨骼肌出现的不仅有功能的下降,同时存在信号蛋 白表达的减少,这种一的双重下降调节直接导致。等叫研究表明, 基因敲除小鼠在基础状态,胰岛素刺激或收缩刺激下,骨骼肌组织对葡萄糖转运均明显 受损。等?观察到,在胰岛素刺激下,型糖尿病患者转位仅为健康对照的 %。与相关的最可能的原因是在细胞内的运输通路产生障碍。 总之,肌肉是胰岛素作用的主要靶组织,在维持体内葡萄糖动态平衡中具有重要作 用。肌肉中的可归结为胰岛素信号转导缺陷在骨骼肌组织中的表现。 .脂肪组织胰岛素抵抗 脂肪组织长久以来被误认为是单纯的脂肪存贮组织,现在逐渐被认识到是能量稳态 的积极参与者。内分泌医学领域的研究进展正揭去以往一向认为的脂肪细胞只在外界的 刺激下被动平衡机体能量的观念。研究发现脂肪组织是又一个新的内分泌器官”,可以 分泌几十种的细胞因子,许多因子的生理功能尚不清楚,但与、发病机理密切相 关的激素、因子已有相当认识。 ..脂源性细胞因子与胰岛素抵抗 ...游离脂肪酸 , 脂肪组织不断重复进行脂肪的合成、分解,并向血液释放。是机体主要的供 能物质之一,脂肪细胞内在各种脂肪酶作用下被水解为和甘油释放入血并被机体 组织利用,激素敏感性脂酶是调节从脂肪组织释放的关键酶。与这一转变过程相 关的一些蛋白质的表达是通过过氧化物酶体增殖物激活受体激活而介导的。 将控制在正常的水平可减少和型糖尿病及动脉粥样硬化性疾病发生的危险丝 苎堕塑堕些壅塑墨查堡垡些塑墨茎堕堕翌塑竺些堡塑 四。肥胖小鼠中的血清水平几乎是瘦者的倍?。等的研究指出,体重指数、 大腿筋膜下的脂肪堆积和内脏脂肪组织均与骨骼肌有关系,然而,最明显的 因素是胰 岛素抑制的水平。型糖尿病中骨骼肌严重的胰岛素抵抗与抑制脂肪分解的胰 岛索 抵抗有密切的关系,和内脏脂肪组织是肥胖和的关键环节”。 总之,与肥胖、及均有关系,升高对有剧烈的和长期的影响。 ...肿瘤坏死因子 , ?主要来源于单核巨噬细胞,近期研究证实,脂肪组织也能分泌产生?。 肥胖者及一些肥胖动物模型脂肪组织表达增加,体重减轻后一?表达下降。 .引起的机制是:抑制胰岛素受体自身磷酸化,干扰胰岛素的信号传导?”、降 低葡萄糖转运体的基因表达四、降低脂蛋白脂酶的活性、刺激肝脏的脂肪分 解?;同时,?还刺激脂肪细胞分泌瘦素,后者可引起;此外,与 的浓度又是密切相关的,浓度升高也是引起的重要因素?。 王占科等“”观察了?对小鼠骨骼肌和肝细胞膜胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶 活力的影响,结果表明,?可抑制组织细胞膜胰岛素受体活力,在组织 细胞膜胰岛素受体信号转导障碍中发挥了重要作用。据报道,人体内脂肪组 织的 量与脂肪组织重量、空腹胰岛素水平呈正相关关系,减量疗法可以使 表达量降低。由此可见,脂肪组织的与肥胖时的有关?。研究表 明,具有遗传性肥胖和的啮齿动物的脂肪组织中,的量和蛋白量分别增 加~倍和倍。年,在一些这类动物模型中,用中和?