普萘洛尔治疗血管瘤治疗方案论证报告

七星关区人民医院 普萘洛尔治疗血管瘤治疗方案论证报告 1、血管瘤简介。 婴幼儿血管瘤为良性先天性血管病变，在新生儿的发病率为１％～２％，男女发病比例为１：３～５。约三分之一的患儿在刚出生即被发现有红色毛细血管扩张的斑点，其余大多在出生后２周才被发现。所有婴幼儿血管瘤都表现出特殊的病变过程，即瘤体增生后有一自发的缓慢消退过程。临床上婴幼儿血管瘤通常分为三期：增生期、消退期和消退完成期。 2、普萘洛尔简介。 普萘洛尔也称心得安，为非选择性β-受体阻断药，对β1和β2受体均有拮抗作用。用于治疗多种原因所致的心律失常，如房性及室性早搏（效果较好）、窦性及室上性心动过速、心房颤动、心绞痛、高血压等。 不良反应：可见乏力、嗜睡、头晕、失眠、恶心、腹泻、皮疹、晕厥、低血压、心动过缓等，须注意。 禁忌症：（1）可引起支气管痉挛及鼻黏膜微细血管收缩，故禁用于哮喘及过敏性鼻炎患者。（2）禁用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症患者。（3）本品有增加洋地黄毒性的作用，对已洋地黄化而心脏高度扩大、心率又较不平稳的患者禁用。 3、普萘洛尔应用于治疗血管瘤的情况。 1、普萘洛尔治疗血管瘤的作用机理，目前具体作用机理尚不明确，目前国内的相关研究主要包含以下几个方面。 1.1  2011年遵义医学院魏珩硕士论文《普萘洛尔对体外培养婴幼儿血管瘤内皮细胞VEGF、MMP-2的影响及意义》。通过婴幼儿增殖期血管瘤标本,用组织块结合酶消化法原代培养血管瘤内皮细胞,待培养单层细胞铺满培养瓶底后传代,经传代培养建立血管内皮细胞系,取第3代内皮细胞行人第Ⅷ凝血因子相关抗原进行鉴定。待细胞处于对数生长期,换无血清的1640培养基孵育48小时使细胞同步化,然后分别加入0.5μmol/L和1.0μmol/L的普萘洛尔作为干预组,而对照组不加任何干预因素,继续孵育24小时,用RT-PCR法检测血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-2的表达水平,同期检测血管瘤血管内皮细胞凋亡率,并血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-2的表达水平与血管内皮细胞凋亡的相关性。结论普萘洛尔可以促进体外培养的血管瘤内皮细胞凋亡或抑制其增殖,其机理可能是通过下调血管瘤内皮细胞血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-2的表达,从而促进血管瘤内皮细胞凋亡或抑制其增殖。 1.2  2012年上海交通大学博士论文《血管瘤干细胞的成瘤作用及普萘洛尔作用机制的探讨》结论显示：婴幼儿血管瘤(IH)组织中存在血管瘤干细胞（HemSC）,具有旺盛的增殖力和单克隆形成能力,能够向多种细胞分化,在Matrigel上快速形成管腔样结构,一种来源于中胚层的具备强促血管生成能力、比较原始的干细胞。将HemSC和HUVEC混合注入BALB/c-nu裸鼠皮下,可成功构建血管瘤动物模型。普萘洛尔在常规剂量血药浓度内不能促进HemSC凋亡,但可抑制HemSC表达血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），最佳抑制浓度为0.2～2μM。PRN分2次给药,可以较长时间保持稳定的血药浓度。 1.3  2014年张宝刚发表的硕士学位论文《β受体阻滞剂调控血管瘤细胞周期的研究》，通过传代培养人脐静脉血管内皮细胞，并通过测定血管瘤内皮细胞中人第八凝血因子相关抗原的存在，以证明培养的细胞确实为血管内皮细胞；将培养的细胞分为四组，空白对照组，不添加任何药物；普萘洛尔组、美托洛尔组、丁氧胺组分别添加普萘洛尔，美托洛尔和丁氧胺培养液，流式细胞仪检测细胞周期，免疫分析测定细胞周期蛋白激酶探讨这三种受体阻滞剂对血管瘤内皮细胞周期的影响。结果显示：与对照组细胞相比，普萘洛尔、美托洛尔、丁氧胺三组细胞周期测定结果，其期细胞均明显增加。除对照组外，其余三组进行组间相比较，普萘洛尔组的含量低于丁氧胺组，丁氧胺组的含量低于美托洛尔组，差异具有统计学意义（P<0.05)。得出结论：β受体阻滞剂对增殖期组有效，可能通过调控细胞周期机制而起到治疗血管瘤的效果，且β1受体阻滞剂的作用强于β2受体阻滞剂。 1.4  2015年南昌大学研究院医学部的许露发表的硕士学位论文《Ang1-7 与婴幼儿血管瘤增生及消退相关性研究》，临床研究：检测自然病程组IH 患儿和普萘洛尔治疗组 IH 患儿在不同时间点（快速增生期及消退期）血浆血管紧张素1-7（Ang1-7 ）水平，探讨血浆 Ang1-7 水平与IH 瘤体发生与发展的相关性；通过实验研究：体外培养小鼠来源血管瘤细胞（EOMA）和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）为对象，探讨外源性 Ang1-7 对 HUVEC、EOMA 细胞增殖率的影响；普萘洛尔处理后对 HUVEC、EOMA 细胞表达 Ang1-7 水平的影响。通过上述研究得出结论：1、自然病程组 IH 患儿血浆 Ang1-7 水平与瘤体生长状况呈一定负相关性，结合前期Ras 系统研究结果，提示 Ang1-7 可能与血管瘤自然生长和消退有关，且对其水平的连续性监测有助于临床病程分期；2、与自然病程组相似，治疗组 IH 患儿血浆 Ang1-7 水平与瘤体生长状况亦呈一定负相关性，提示 Ang1-7 可能与普萘洛尔治疗促进血管瘤消退作用有关，且对其水平的连续性监测有助于治疗效果的判断，可能应用为停药参考指标；3、普萘洛尔可以体外促进 EOMA、HUVEC 细胞分泌 Ang1-7，呈一定的剂量依赖性；4、外源性 Ang1-7 对 EOMA 细胞体外增殖有抑制作用，而对 HUVEC 细胞增殖抑制作用不明显。 1.6  2015年吉林大学中日联谊医院王峰博士论文《普萘洛尔及其对映体对婴幼儿血管瘤周细胞影响的研究》，釆用酶解筛分法从婴幼儿血管瘤活体组织标本中分离获得周细胞，对其进行形态学观察、生长曲线测定，周细胞标志物鉴定。并以该细胞为实验平台，研究普萘洛尔对人婴幼儿血管瘤周细胞增殖能力、细胞收缩和合成的影响。结论显示：1、成功分离来源的周细胞，并进行体外稳定传代培养。2、普萘洛尔对周细胞的影响可能是治疗的新机制：①抑制周细胞增殖进而抑制血管瘤的生长；②增加周细胞的合成及加强细胞收缩能力，进而通过收缩瘤体内微血管减少血流量，使瘤体缩小；③抑制周细胞合成及分泌减少对内皮细胞生长的刺激作用，导致内皮细胞死亡，抑制血管生成。3、和可以引起周细胞内蛋白质的差异性合成。有必要将的不同异构体分别作为单独药物进行深入研究。 2、普萘洛尔治疗血管瘤的临床应用情况。 自2008年国外首次报道口服普蔡洛尔治疗血管瘤以来，国外大量临床研究病例报告和病例系列报告对其疗效和安全性进行了评价，发现其对血管瘤迅速有效，患者耐受性良好，诱导血管瘤消退的作用优于其他治疗方法。2012年12月，来自12家单位、5个不同专业的28名专家汇集芝加哥，举行共识会议。与会专家临床经验丰富，治疗病例逾千例。2013年，上海交通大学附属第九人民医院*口腔医学院 口腔颌面外科及上海市口腔医学重点实验室的郑家伟、张凌、陈正岗结合国外共识会议，在中国口腔颌面外科杂志2013年3月第11卷第2期发表《普蔡洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识》，首次提出了国内普萘洛尔治疗血管瘤的初步指导。此后，在全国范围内，普萘洛尔大量在血管瘤药物治疗第一线得到广泛的应用，使得其临床研究更加深入。 2016年，在数年来大量国内外临床研究、特别是国内研究的基础上，再次由郑家伟、王绪凯等11位来自全国11个专科的顶级专家对普萘洛尔治疗血管瘤的诊疗进行了修订，发表了2016版《口服普蔡洛尔治疗婴幼儿血管瘤中国专家共识》。它标志着普萘洛尔应用于治疗血管瘤这一新技术进入了更加成熟稳定的临床阶段。该共识对普萘洛尔用于治疗血管瘤的适应症、禁忌症、剂量、疗程、观察指标、不良反应、停药标准及方法、不良反应的防治等都有了更加规范和细致的改进。对临床研究更有可操作性及指导意义。 4、普萘洛尔治疗血管瘤安全性论证。 Safety of propranolol therapy for severe infantile hemangioma. Sorilla Prey, Jean -Jacques Voisard,Alain Delarue, et al. JAMA, 2016, 315(4), 413-415.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤（IH）疗效显著，但是安全性问尚存争议。该文作者将 2010—2013 年法国多家医疗中心就诊的严重血管瘤患儿纳入研究， 主要包括位于咽喉部可能会引起窒息的 IH，位于眼眶可能会引起弱视的 IH，病变范围大，表面溃疡出血的 IH，对这些 IH 给予口服普萘洛尔治疗，平均治疗时间为 198 d， 治疗剂量为 2mg/（kg·d）。 结果： 纳入研究的 906 例患儿平均年龄 114 d，治疗前，72.4%患儿出现功能影响，40%表现严重溃疡，43例患儿接受过其他治疗。治疗中 81 例患儿出现药物副作用（ADRs），最严重的 ADRs 包括心功能和代谢紊乱。 4 例患儿出现严重心脏问题，4 例患儿出现严重低血糖。 其他 ADRs 包括睡眠障碍、 消化系统紊乱，主要为腹泻。51%（45/88）的患儿被迫停药, 18 例(40%)患儿能够再次接受普萘洛尔治疗 。 结论：该研究表明，普萘洛尔治疗严重婴幼儿血管瘤期间，严重ADRs 并不常见，心动过缓 、气道反应和低血糖仍然是最常见的并发症。 临床上应该根据患儿出现的并发症及严重程度决定是否继续治疗。 五、当前普萘洛尔治疗血管瘤对生长发育的影响。 南京医科大学附属南京儿童医院烧伤整形科汤陈璐等研究发现：口服普萘洛尔治疗血管瘤时普萘洛尔对患儿身长及体重发育存在一定影响。治疗前期患儿身长及体重低于正常标准值2s。随着观察时间的延长，患儿身长、体重均呈线性增长，且逐渐接近正常标准值，说明服药早期普萘洛尔对生长发育的影响较大，且普萘洛尔对生长发育的影响与服药时间长短无明显关联。 本研究在随访观察的过程中也出现了胃肠道反应、睡眠改变等类似不良反应。 故分析患儿身长、体重低于正常标准值的原因可能为口服普萘洛尔后引起的胃肠道功能紊乱导致消化和营养吸收障碍所致。国内外相关文献报道均认为口服普萘洛尔治疗血管瘤出现的腹泻等胃肠道反应在患儿逐渐适应药物作用或调整用药方案后会逐渐缓解甚至消失，故在治疗后期患儿喂养状况较前期明显改善。这与本研究中患儿在服药初期身长、体重增长较慢，而后逐渐接近正常标准值相符。 文档已经阅读完毕，请返回上一页！