甲状旁腺素与骨质代谢相关研究进展

甲状旁腺素与骨质代谢相关研究进展 甲状旁腺素与骨质代谢相关研究进展 旦堕量型堂盘查o星3J第28卷第2期IntJOrthop,March25,2007,Vo1.28,No.2 甲状旁腺素与骨质代谢相关研究进展 曹国凡舒磊苗登顺 摘要目前全球骨质疏松发病率位于第6位,因此骨质疏松症发病一直是重点研究的课之 一 ,但是骨质疏松的发生,发展,机制至今尚未完全明了.自20世纪2O年代发现骨形成和吸收与血液中 甲状旁腺素密切相关开始,经过多年探索,研究,甲状旁腺素与骨的形成,吸收的部分机制已经阐明.该 文回顾近几年来关于甲状旁腺素与骨质代谢的相关文献,并作一综述. 关键词甲状旁腺素;钙离子;骨质疏松 1甲状旁腺素生理与病理生理 人体内源性甲状旁腺素(FrrH)是由84个氨基酸残 基组成的多肽,在甲状旁腺细胞的内质网中合成,其生理 活性依靠N端34个氨基酸残基.经典PTH的生理作用 是使肾小管重吸收磷的能力减弱,尿排出磷增加,从而提 高肾小管重吸收钙的能力.PTH加强肾1a羟化酶活性, 促进肾脏合成维生素D的活性代谢物1,25-Z.羟维生素 D3,从而间接地促进肠吸收钙,提高血钙水平.PTH加 强骨细胞溶解骨钙和破骨细胞吸收骨基质的作用,骨钙 可不断地从骨组织中释出,以维持血钙水平.因此人体 内源性PTH调节的最终结果是降低血磷,升高血钙. 内源性PTH作为调节血钙的主要生理激素,它依据 血浆中钙离子的浓度凋节其释放进入血液循环,作用于 PTH靶组织受体(主要分布于骨,肾,小肠等).如果以 FrrH的浓度作为纵坐标,血浆钙离子的浓度作为横坐 标'贝0血浆中PTH与钙离子的关系呈现一种"S"形曲线, 即在钙离子的最佳凋定点附近有一个陡坡.这使得最佳 调定点附近的血钙浓度有轻微变化,就能使机体的PTH 有明显的升高或降低,从而进一步维持血浆钙离子在生 理范围内口一.当然,PTH的分泌除了与血浆的钙离子水 平相关外,还与血浆中钙离子浓度的变化速率相关_2 在某些病理状态下,当血浆中PTH浓度降低(如甲 状旁腺功能减退综合征)时,人血浆中钙离子浓度降低, 血磷上升,临床症状为典型的手足抽搐;相反,当血浆 中PTH浓度升高(如甲状旁腺功能亢进综合征)时,人血 浆中钙离子浓度升高,血磷降低,临床症状为骨质疏松, 骨折,肾结石等. 近年来,外源性PTH的生理作用成了研究的热点. Morley等的研究明,外源性FrrH具有促进骨合成代 谢和分解代访的双重功能,具体取决于给药的剂量和持 续时间.应用DNA微阵列技术发现持续给予PTH有 917个基因表达,间歇性应用PTH有316个基因表达,其 中只有158个基因共同表达.这些共同基因所表达的是 细胞外基质蛋白和膜蛋白.持续给予PTH激活了蛋白 裂解和降解的通路,提高了骨转换率,而间歇性给予FrrH 作者单位:210029,南京医科大学骨与干细胞研究中心 ? 69? 能够促进骨合成代谢引.Wang等体外培养小鼠成骨 细胞,发现持续给予PTH抑制成骨细胞分化,而间断应 用FrrH促进成骨细胞分化,碱性磷酸酶活性增高,矿化 小结增多. 2P?1分子生物学研究进展 由84个氨基酸组成的人PTH经典的生物学效应 是:通过PTHN末端1,34氨基酸残基与靶细胞表面的 PTH,I受体结合,PTH—I受体与细胞内的G蛋白藕联系 统相连,并借助G蛋白藕联系统而发挥生物学效应.以 前认为,余下的5O个氨基酸构成的C末端因不能和 PTH-I受体结合,因而是无生物活性的片段.但是,随着 高效液相色谱仪的应用,人们发现正常人血清中有两个 PTH吸收高峰,即PTH1,84和高亲水性的非PTH1, 84吸收高峰[..].然后,D'klTiOUr等n,Brossard等使 用放射免疫测定和凝胶层析PTH羧基末端(C- PTH)和PTH1,84的比例,发现当血浆中钙离子浓度 较低时刺激PTHl,84分泌,使得GPTH/FrrH降低; 相反,则比例上升.然而,让人困扰的是血液循环中的 PTH主要由无生物学活性的PTHC末端构成,而这些 片段也很好地被调控,维持在一定的浓度.但是,它们的 生物学活性很难发现,因为它们和不同的PTH受体结 合.近年已发现FrrHC末端氨基酸残基受体及其生物 学效应.对其初步研究_】表明,人类血液循环中的C末 端氨基酸残基有PTH7,84(占lO),PTH39~84(占 45),FrrH53~84(占45).这些羧基末端与受体结合 后降低血钙,磷,提高尿磷的分泌,即拮抗PTH1,84, PTH1,34的升高血钙的作用,但它能同时增强PrrH诱 发的增加骨质代谢的作用,增强ALP活性,增加骨钙蛋 白mRNA合成,抑制破骨细胞生成及骨的重吸收. 3关于PTH受体 目前研究较为清楚的有三类受体.一类是PTH-I 受体.经典观点认为PTH-I受体在PTH调节骨质代谢 中发挥着最为重要的作用,PTH与其作用后的信号转导 可以解释目前PTH的传统生理功能,即引起骨的重吸 收,肾钙的重吸收,尿磷分泌增加及l,25一二羟维生素D3 合成增加等.该受体主要分布在肾和骨组织内,属G蛋 白偶联受体(GPCR)超家族中B亚族成员.受体有7个 ? 70?垦骨至[学程志2Oo7年3月第28卷第2期 IntJOrthop,March25,2007,Vo1.28,No.2 穿膜区,胞外氨基端较长,含有3对以上的二硫键,折叠 成网状.胞外区协同穿膜区的螺旋结构,共同参与配体 的结合.胞浆区形成三个肽段环襻,其中第2,3环襻和 羧基末端通过与G蛋白Gs,Gi,Gq的偶联,实现对腺苷 环化酶环磷酸腺苷一蛋白激酶A(PKA)途径与磷酯酶C (PLC)一胞浆钙离子一蛋白激酶C(PKC)两条信号转导通路 的调节.PKA和PKC途径间存在着"rosstalk"作用. PKC途径的激活,可通过抑制腺苷环化酶的催化活性,促 进受体磷酸化或下调受体表达等机制而影响PKA通路 的活化,G蛋白信号2调节因子可能介导成骨细胞内 PKA和PKC通路间的相互作用u.. 另一类PTH一?受体完全不同于PTH-I受体,已经分 离和克隆出.PTH一?受体主要在中枢神经系统,胰腺,睾 丸,胎盘等组织中表达.它被认为是仅对PTH和结节漏 斗肽(TIP39)有亲和力的受体,PTH或结节漏斗肽与 PT卜卜?受体结合后,可活化cA啪P/PKA信号转导通路. 其生物学效应尚未完全明了,目前认为与人的疼痛敏感 性相关. Divieti等口证实,还有一类PTH受体,它表达于成 骨细胞,软骨细胞及骨细胞中,而且在骨细胞中表达最为 丰富,与PTH的中端或羧基端区域结合.其结构还不清 楚,目前尚未被克隆.PTH去氨基末端与该受体结合 后,主要通过抑制破骨细胞的分化而拮抗骨质重吸收作 用,抑制PTH1,84或PTH1,34升高血浆钙离子浓度 的作用.但其细胞内的信号转导途径目前尚不能完全揭 示. 4唧对骨质疏松症的治疗作用 最近10年,骨质疏松症的治疗取得三点突破性进 展.首先,发明了无创伤性的可靠的骨质检查方法,为骨 质疏松症的诊断带来了革命性的进步[1.其次,抗骨质 吸收的药物出现,为骨质疏松症患者的治疗带来了曙 光..最后,便是对PTH的研究,尤其是PTH对骨质 疏松症的治疗作用.PTH治疗骨质疏松症的提出,开始 似乎让人不可思议,因为高PTH必然伴随着骨质丢失, 骨密度(B)降低,而不是骨质增加.但是,Lindsay 等以绝经后妇女为研究对象,发现接受PTH联合激素 替代疗法的妇女较单纯接受激素替代疗法的妇女腰椎骨 BMD上升139/5,全身BMD上升8.Roe等2]的研究 揭示了相似结果,发现接受PTH联合激素替代疗法的绝 经后妇女在口服PTH6,12,18,24个月后腰椎BMD基线 分别上升9.2,2O.6%0,23.6,29.29/5.上述种种有针 对性的研究推动了美国食品与药品管理局(FDA)批准 PTH作为治疗骨质疏松的临床药物.其后,有研究口..选 择1637名绝经后且有腰椎骨折病史的妇女作为前瞻性 研究对象,分成三组(第一组每日皮下注射20g重组人 PTH1,34,第二组每日皮下注射40~tg,第三组皮下注射 安慰剂;三组同时每日给予1000mg钙及200IU维生素 D),结果显示皮下注射PTH明显提高股骨和椎骨BMD, 且剂量和BMD成正相关;给药组和安慰剂组比较,骨折 发生率明显降低;两给药组比较,骨折发生率与给药剂量 成负相关.Orwoll等j贝0发现,PTH对男性骨质疏松的 治疗作用类似于女性.因此,PTH治疗骨质疏松症获得 Parsons等教授的广泛支持,同时证实PTH对骨质的影 响取决于高PTH血浆持续时间,即持续的高PTH导致 骨量丢失,而间断的短时间高PTH则增加骨量乜.但 是,Neer等认为PTH并非治疗骨质疏松症,仅仅是极 大地提高了骨质储存,尤其是小梁骨的储存,提高了骨质 的强度,从而降低骨质疏松症患者的骨折发生率.尽管 目前有报道说经过两年的研究,每日给予小鼠治疗人类 骨质疏松症30~60倍的PTH干预明显提高了小鼠骨肉 瘤的发病率,但是类似结果并未在人类治疗骨质疏松症 时出现引.然而,PTH目前仍然应该是治疗骨质疏松症 的首选药物. 参考文献 lBrown口讧JainEndoerinolMetab,1983;56(3):572-58l 2GfantDF,ConlinPR,&uwn口讧JainEndocrinolMetab,l99O;71(2):37o_ 378 3"]~3kkerRV,JuppnerHGeneticdisordersofcaldumhorro~stasiscausedby bnormalregulationofparathyroidhormonesecretionorr娜iveness[A].In: Gro0tIJ,JamesonJI.DK10?logy[M]_5thed,vol2,PNIMdpNa: 日~vier&Saunders,2O05:1511-1531 4BilezikianJP,PottsJTJr,FuleihanGel-H,eta1.JBoneMnerR,2002;17 (Suppl2);N2-N11 5MorleyP,?htfieldJF,WIllickGECurrPharmDes,2Ool;7(8):671-687 6biaisFJointBoneSpine,2003;70(6):465-470 7WangYH,IjuYI,&K,eta1.JB[meMnerRos,2O05;20(1):5-14 8MayerGP,KeatonJA,HurstJG,eta1.Endocrinology,1979104(6):1778-1784 9FIueckJA,DBellaFP,F-dis,eta1.JainInvest,1977;60(6);1367—1375 lOD'An]ourP,I~abelleF,Ix~cavalierI,eta1.AmJPhy~ol,l986;251(6Pt1): E68o-B^嘏7 11Do~sardJH,aoutierM,RoyL,eta1.JainEndoerinoIMetab,1996;81(11): 3923-3929 12NguyanYmmn~toL,RousseauI,BrossardJH,eta1.Endocrinology,2001; 142(4)!l386-1392 13LarchMC,IVb~ier-FaugereMC,WangG,eta1.~nology,2003;144 (4):113}1l38 14Ger~sureRC,GardellaTJ,JuppnerHJPiolChem,200l;276(31):28650-28658 15C~nsureRC,CarterPH,Petroni印,eta1.JPiolChem,2O01;276(46):42692- 42699 16HoareSR,RbinDA,JuppnerH,eta1.Endocrinology,2000;141(9):3080- 3086 17DMetiP,InomataN,ChapinK,eta1.Endocrinology,2O01;142(2):916-925 18]nomataN,AkiyarmM.KubotaN,eta1.Endocrinology,1995136(11):4732- 474o l9ehcF,JergasM,Genant}{lBonedensityandin~ngofosteopomfi~. 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