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Bel-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育的调节

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Bel-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育的调节Bel-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育的调节 Bel-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育 的调节 ?童?童蹇童 露?圈OOo V01.20No.2 Bcl一2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育的调节 倪永林(综述)/林少达(审校) (汕头大学医学院第一附属医院内分泌科,广东汕头515041) 【摘要】Bcl-2蛋白家族成员在哺乳动物卵泡和早期胚胎生长发育过程中发挥着重要的作用,该家族各成员之间,以及与其他调控 蛋白之间相互作用,相互影响形成一个精密的调节网络.了解Bcl-2蛋白家族成员对卵泡和早期胚胎的调节作...
Bel-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育的调节
Bel-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育的调节 Bel-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育 的调节 ?童?童蹇童 露?圈OOo V01.20No.2 Bcl一2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育的调节 倪永林(综述)/林少达(审校) (汕头大学医学院第一附属医院内分泌科,广东汕头515041) 【摘要】Bcl-2蛋白家族成员在哺乳动物卵泡和早期胚胎生长发育过程中发挥着重要的作用,该家族各成员之间,以及与其他调控 蛋白之间相互作用,相互影响形成一个精密的调节网络.了解Bcl-2蛋白家族成员对卵泡和早期胚胎的调节作用可为女性生殖疾病提 供基础研究方向,也可为临床诊断治疗确定分子靶点的研究提供参考依据.为此,本文对Bcl-2蛋白家族3个亚家族中10种主要蛋白 在调节卵泡和早期胚胎生长发育中的作用作一综述. 【关键词】Bcl-2蛋白家族;卵泡;卵细胞;颗粒细胞;早期胚胎 中图分类号:R321.1文献标识码:A文章编号:1004—616X(2008)02—0l66—03 目前研究已证实,哺乳动物中Bcl-2蛋白家族至少有l5个成 员,分为3个亚家族,每个亚家族的功能有所不同…:?Bcl-2亚家 族:抑制细胞凋亡的发生,结构上拥有保守的BH1,BH4的结构 域和跨膜区,BHI与BH2结构域是抗凋亡蛋白必备的结构域,同 时在同源或异源性二聚体和离子通道的形成中发挥重要的作用, 主要包括Bcl-2,Bcl-XL,Bcl-W和Mcl-1等;?Bax亚家族:促进细胞 凋亡,结构上缺乏BH4结构域,只含BH1一BH3和跨膜区,包括 Bax,Bak,Bok;?BH3亚家族:促进细胞凋亡,结构上仅具有1个 保守的BH3同源结构域,主要包括Bad,Bim,Bid和Bik等.现将 Bcl-2蛋白家族3个亚家族中l0种主要蛋白在调节卵泡和早期胚 胎生长发育中的作用作一综述. 1Bc1.2蛋白家族对卵泡发育的调节作用 卵泡由居于中心的卵细胞和周围的颗粒细胞,卵泡膜细胞组 成,发育阶段可分为:始基卵泡;初级卵泡和次级卵泡(这两个阶 段可统称为窦前卵泡);窦状卵泡;排卵前卵泡.目前的研究指出, 生长期卵泡和排卵前卵泡发生闭锁的机制是颗粒细胞首先启动 凋亡.继而波及卵母细胞】.始基卵泡和初级卵泡的卵母细胞中 发现了凋亡DNA断裂片段,意味着静止卵泡的凋亡是由卵母细 胞启动的1210Bcl-2蛋白家族各成员对各阶段卵泡的生长发育行使 着调节作用. 1.1Bcl-2亚家族对卵泡发育的保护作用 1.1.1Be1-2蛋白 Bcb2基因是Tsujimoto等J从滤泡型非霍奇金B细胞淋巴瘤 患者第14和18号染色体易位断裂点t(14,18)(q31一q21)中分 离获得的细胞凋亡调控基因,定位于染色体18q213,编码229个 氨基酸.Bcl-2是该家族中第一个被发现的凋亡蛋白,Morita等 i}ll}lllll'''''{{ CUKa岱.T日?a岱&Mma础j ll 1l6f6 Il 利用转基因技术培育出只在卵细胞表达Bcl-2而在体细胞中无表 达的小鼠,发现卵细胞凋亡受抑制,这些小鼠窦前卵泡的闭锁明 显少于野生型小鼠,说明Bcl-2有保护窦前卵泡的作用,其作用机 制可能是抑制卵细胞凋亡.Vaskivuo等l在Bcb2基因过度表达的 小鼠出生7d后(即始基卵泡储备池完全形成时期),观察到始基 卵泡数量增多;Depalo等研究证实Bcl-2蛋白有保护始基卵泡数 量的作用.周东蕊等J用外源Bc/-2基因转染鸡的卵泡颗粒细胞, 使第2代卵泡颗粒细胞凋亡比例下降,说明Bcb2基因可以促进 鸡卵泡颗粒细胞的分裂,抑制其凋亡,提示Bcl-2蛋白可以通过卵 泡内颗粒细胞发挥其抗凋亡作用.上述研究表明Bcl-2不仅可以 通过直接抑制卵细胞凋亡或是促进始基卵泡数量增多等途径发 挥其对卵泡的发育调节作用,其抗凋亡作用还可能通过卵泡内颗 粒细胞发挥作用.而Tomic等"对小鼠生长期卵泡的研究发现 Bcl-2蛋白只存在于次级卵泡和窦状卵泡的颗粒细胞中,在卵泡 整个生长与退化过程中无明显量的变化,提示Bcl-2蛋白对生长 期卵泡闭锁不起主导作用….Vaskivuo等的研究发现在人类卵 泡生长过程中也存在上述类似的情况. 1.1.2Bcl_xL蛋白 Bcl-XL蛋白是一个可与促凋亡蛋白Bax结合为异源二聚体 的Bcl-2亚家族成员,主要分布在卵泡的颗粒细胞中.Hu等使 用细胞毒性药物诱导大鼠卵泡闭锁时观察到Bcl-XL的作用目标 为小窦前卵泡(直径约25—100m),它从线粒体转移到胞浆导 致线粒体中Bax/Bcl-XL比例升高,从而启动小窦前卵泡凋亡,提 示Bcl-XL对始基卵泡和窦前卵泡有保护作用.Jin等用干细胞 因子培养卵巢组织时,在始基卵泡中检测到Bcl-XL和Bcl-2表达 水平上调,Bax蛋白的表达水平下调,始基卵泡凋亡减少,证实 了上述结论.Johnson等"研究鸡卵泡发育时发现直径为4—8 收稿日期:2OO7一l】一17;修订日期:2008—01—03 作者简介:倪永林(1978一),男,湖jE黄冈人,汕头大学医学院硕士研究 生,研究方向:内分泌疾病. *Correspondenceto:LINShaoda,E—mail:linshaoda@126.toni 0 第20卷第2期 Bin的卵泡颗粒细胞最易发生凋亡而导致卵泡闭锁,此期颗粒细 胞中几乎检测不到Bcl-XL的表达产物,而预排卵卵泡中颗粒细胞 的Bcl-XL产物最多,说明鸡卵泡发育的不同时期颗粒细胞发生凋 亡的敏感程度与Bcl-XL表达多少有关.Johnson等"..研究还发现 排卵前卵泡颗粒细胞的抗凋亡作用与Bcl-XL蛋白表达及其磷酸 化形式有关,颗粒细胞中Bcl-XL含量的升高和磷酸化是促性腺激 素通过环腺苷酸/环磷酸腺苷信号途径介导的. 1.1.3Mcl-1蛋白 Mcl-1在人类原始生殖细胞形成始基卵泡(胚胎第l8,20 周)过程中表达量增加,该表达只存在于卵细胞中,体细胞(颗粒 细胞和膜细胞)中未发现,上游促进卵泡凋亡的因子可使Mc1.1 表达增加,提示Mcl-1可能在始基卵泡形成和生长过程中起保护 作用….Mcl-1可与Bax亚家族的Bax,Bak,Bok结合为异源二聚 体,但是其与自身结合为同源二聚体的能力差.Jonson等"..发现 成人卵巢的窦状卵泡和窦前卵泡卵母细胞中存在较多的Mcl-1蛋 白,颗粒细胞中仅存在少量,由于窦状卵泡和窦前卵泡时期卵泡 闭锁是由卵母细胞凋亡启动的,推测该蛋白在这两个时期通过卵 母细胞来调节卵泡闭锁. 1.2Bax亚家族对卵泡发育的促凋亡作用 1.2.1Bax蛋白 Perez等"研究发现Bax一雌性小鼠比它们的野生型同类 小鼠的原始卵泡数多出3倍,而且这种过量的卵泡一直保存到较 高的月龄,表明Bax蛋白为卵泡闭锁的促进因子,选择性干扰Bax 的功能,卵巢的生命周期能够延长.Kugu等"I用免疫组化方法测 定人卵巢颗粒细胞中的Bax蛋白,结果发现其在早期闭锁卵泡中 的颗粒细胞中大量表达,明显闭锁卵泡中却未见表达,说明Bax 蛋白在卵泡闭锁早期有促进颗粒细胞凋亡的作用.Vaskivuo等 及Tomic等研究证实,在人类及小鼠初级,次级以及窦状卵泡的 颗粒细胞和膜细胞中都有Bax蛋白的存在,并且该蛋白表达的量 是随卵泡的生长而增加,Bax促凋亡蛋白的作用机制可能是与抗 凋亡蛋白Bcl-2,Bcl-XL,Mcl-1结合成异源二聚体而使Bax失去促 凋亡作用,当Bax过多而不能被完全结合时则会引起细胞凋亡. 1.2.2Bak蛋白 Bak蛋白主要在卵泡的颗粒细胞中存在,但在卵泡的正常生 理不同阶段中未见明显量的变化,提示其在卵泡生长凋亡过程中 未发挥明显作用".Lim等"研究发现Bak基因敲除的中国仓鼠 卵巢颗粒细胞经过紫外线照射后生存期延长,表明Bak蛋白在卵 泡损伤后凋亡过程中发挥促进作用. 1.2.3Bok蛋白 研究发现Bok蛋白只选择性地与Mcl-1结合为异源二聚体来 调节卵泡凋亡,与其他抑制凋亡蛋白不发生相互作用.Bok蛋白 在人类原始生殖细胞形成始基卵泡中表达,始基卵泡闭锁时表达 增加,提示其发挥促进卵泡凋亡的作用. 1.3BH3亚家族对卵泡发育的调节作用 1.3.1Bad蛋白 BH3亚家族的Bad蛋白无跨膜部分,它作为配体优先与 Bcl-2或Bcl-XL形成异源二聚体.Hartley等…应用免疫染色发现 Bad蛋白主要存在于胎儿卵巢体细胞中,微量存在于生殖细胞 中im,提示Bad蛋白对胚胎时期生殖细胞的生长,发育作用较 O Oo ?变?变吏变 ??圈 小.Hu等研究发现Bad蛋白表达水平的上调与卵泡凋亡率呈 正相关.Bad蛋白在窦前卵泡和窦状卵泡的颗粒细胞中都有表 达,颗粒细胞在这两个时期卵泡的闭锁中起主要作用,提示Bad 蛋白调节窦前卵泡和窦状卵泡的凋亡,推测其机制可能是Bad蛋 白受上游启动凋亡因子的调节,与Bcl-2或Bcl-XL形成异源二聚 体,阻滞这两种抑制凋亡蛋白对卵泡的保护作用.Leo等"通 过研究Bad蛋白与Mcl-1蛋白的关系发现Mcl-1蛋白是Bad蛋白 在卵巢中的受体,Bad蛋白通过与Mcl-1蛋白结合起着保护卵泡 的作用. 1.3.2Bim蛋白 Bim蛋白有多种异构体,可与Bcl-2蛋白结合,隋旭霞等"荆 用免疫组化方法发现Bim蛋白在新生大鼠部分卵母细胞巢和原 始卵泡的卵母细胞核内和胞浆高表达,且在出生2d后达到高 峰,随后逐渐降低,推测Bim蛋白可能起保护原始卵泡中卵母细 胞的作用. 1.3.3Bid和Bik蛋白 在正常的生理条件下Bid蛋白以基本不具备诱导活性的形 式存在,可以推测卵泡中的Bid蛋白在卵泡凋亡的发生过程中无 启动作用,但当细胞凋亡启动后,Bid酶解成两个片段后在卵泡的 凋亡过程中起促进作用,提示Bid蛋白在卵泡凋亡的发展过程可 能发挥一定的协同作用"IoBik蛋白在动物及人类卵泡中的表达 及作用目前尚未见文献报道. 2Bcl-2蛋白家族对早期胚胎发育的调节 早期胚胎一般是指从受精到器官原基形成过程中的胚胎.研 究证实动物及人类早期胚胎中存在着Bcl-2,Bcl-XL,Bak等蛋白的 表达,它们在早期胚胎的生长发育过程中发挥着重要的调节作 用. 2.1Bcl-2亚家族对早期胚胎发育的保护作用 李威等"发现随着小鼠早期胚胎发育的进程,Bcl-2表达逐 渐增加,Bcl-XL表达逐渐下降;于月成等也发现早期发育终止 的胚胎细胞中Bcl-2蛋白呈低表达,说明早期胚胎发育过程中 Bcl-2蛋白发挥着重要的抑制胚胎凋亡的作用,而Bcl-XL蛋白在 早期胚胎的发育过程中可能不发挥主要的调节作用,他们还发现 Bcl-2蛋白的下调可能是通过激活Caspase-3并裂解Bcl-2这一转 导途径实现的.古雅丽等"研究发现:在发育终止的胚胎绒毛组 织细胞中Bcl-2蛋白表达量明显下降,提示Bcl-2蛋白可能通过抑 制绒毛组织细胞的凋亡来保护早期胚胎的生长发育.张书霞 等122发现Bcl-2蛋白在鸡早期胚胎淋巴组织中的表达量以胸腺原 基中较高,Bcl-2蛋白在免疫器官中的表达量与细胞凋亡率之间 呈负相关,表明Bcl-2蛋白还可能通过调节免疫功能来保护早期 胚胎的生长发育过程.上述资料提示Bcl-2蛋白不仅通过对胚胎 细胞自身的调节,还可以通过对绒毛组织,免疫器官等支持组织 的调节来实现对胚胎的保护作用.Bcl-W和Mcl-1在植入前人类胚 胎中也存在着表达,但它们在早期胚胎发育过程中的作用目前 尚无文献报道. 2.2Bax亚家族对早期胚胎发育的保护作用 李威等ll9研究发现在小鼠早期胚胎发育进程中Bcl-2蛋白逐 渐增加的同时,还发现促凋亡蛋白Bax的表达无明显变化,而Bak llIlIIj ~CdF.Ng$/$.T口U?&MUt^GENEMS lI ol'l6 ?壹?壹赛圭 表达则逐渐下降,提示在小鼠的正常早期胚胎发育过程中Bak蛋 白可能较Bax蛋白发挥更大的作用.而ValbuenaD等却发现大 鼠的早期胚胎发育进程中促凋亡基因Bax表达先逐步下降后表 达无明显变化,这与李威等研究结果不同,原因可能为:?Bax蛋 白在不同种属动物的早期胚胎的生长发育过程中发挥不同程度 的作用;?早期胚胎发展不同阶段Bax蛋白发挥作用不同;?Bax 蛋白与其他Bax亚家族成员之间相互配合,共同调节胚胎的生长 发育;?早期胚胎凋亡的调节决定于Bcb2/Bax的比值,而不是单 一 的Bel-2蛋白或者Bax蛋白的变化.古雅丽等"在发育终止的 早期胚胎的绒毛组织细胞中也发现,绒毛组织细胞中Bax蛋白表达量明显增加,说明Bax蛋白也能通过调节胚胎绒毛组织的凋 亡来发挥对早期胚胎的调节作用. Bok蛋白及BH3亚家族成员蛋白在早期胚胎中的调节作用 目前鲜见文献报道. 3展望 利用基因突变,基因敲除,RT-PCR等生物学技术从基因转录 和或蛋白表达水平上研究Bel-2蛋白家族成员之间,Bel-2蛋白家 族与其他调控蛋白之间相互作用,调控机制及其意义仍将是当前 探讨Bcl-2家族蛋白对女性生殖细胞凋亡影响的研究热点之一. 进一步了解Bcl-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎的调节作用及其机 制将可以为女性生殖系统疾病,辅助生殖提供基础研究方向,也 可为临床诊断治疗确定分子靶点的研究提供参考依据. 参考文献: HsuSY.HsuehAJ.Tissue-specificBcpmteinINlrtnePsinapoptosis: anovarianparadigm【J】.PhysiolRev,2000,80(2):593—614. Dep~oR,NappiL,LoverroG,eta1.Evidenceofapoptosisinhuman primordialandprimaryfollicles【J】.HumRepred,2003,l8(12): 2678—2682. TsujimotoY,CroceCM.Analysisofthestructure,幢mscripts,and proteinproductsofBc.thegeneinvolvedinhumanfollicular lym#oma【J1.ProcNatlAcadSciUSA,1986,83(14):5214—5218. MoritaY,PeresGL,MaraveiDV,eta1.TargetedexpressionofBcin nl0Il8eencytesinhibitsovarianfollicleatresiaandpreventsspontaneous andchemotherapy-inducedoocyteapoptosisinvitro【J1.Mol Endocrinology.1999,13(6):841—850. 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