脑转移瘤

脑转移瘤 Metastatic brain tumors.,MBT 发病率: MBT为颅内常见恶性肿瘤，约占颅内肿瘤10%—15%(国内报道MBT占颅内肿瘤3.5%—10%,国外资料显示7%—17%)。中老年多见，男多于女，80%—85%位于大脑半球，多位于大脑中动脉的供血的额颞顶区，15%—20%发生在小脑及脑干。 日本一组30736例脑瘤统计中，MBT高达17.3%，恶性肿瘤尸检中约25%存在脑转移。美国国家癌症研究所2000年资料，癌症患者20%—40%最终会发生脑转移。所以，MBT实际发病率要比原发脑肿瘤多的多，至少是脑原发肿瘤的4倍。随着医学进步，人类平均寿命延长，全身性肿瘤发病率也在逐年增加，约10%—20%的全身性恶性肿瘤最终因为颅内转移而死亡。 MBT本身进展迅速，致死率高，若不治疗，中位生存期仅一个月，原发灶常来自肺，乳腺，消化道，泌尿道，血液系统，卵巢，前列腺，甲状腺等处。其中，肺癌脑转移占脑转移瘤第一位。发病率25.4%—65%，其次为乳腺癌，11.5%，消化道10%。肺癌以男性为主，占60%—70%，且以肺腺癌和小细胞癌最常见，肺癌脑转移发生率高，除肺癌本身发病率高的原因外，更重要的是肺癌癌细胞可由肺直接进入体循环，而其他肿瘤的转移大多数先经肺循环过滤。约10%MBT患者直至死亡，仍不能找到原发灶。可能原因?由于免疫因素和血管机制破坏?原发肿瘤自动消退?由于检查技术限制，难以发现小病灶或由于医生临床经验不足而漏诊;?一些患者肿瘤恶性程度高，发展快，没有等到原发灶表现出来，已经死亡;?原发灶未发现时已死于其他疾病。 MBT发病率高，且有逐年上升趋势，随着原发肿瘤治疗效果不断提高，生存期不断延长，以及患者对生存质量不断提高，MBT的治疗也越来越引起神经外科的重视。 诊断: 鉴于全身恶性肿瘤易发生脑转移，故对发病期短进展快，中年以上颅高压或偏瘫，临床表现难以用原发病来解释，应疑有MBT并行头颅CT及MRI检查。已知原发灶，头颅CT及MRI又发现新病灶，特别是多发病灶，诊断MBT一般不难。但一些MBT原发灶难以发现，且有5%—10%的颅内外兼有病灶的患者并非MBT。故术前影像学检查，定性诊断较难，可能误诊。 CT转移灶常为多发性占70%，低密度较多，等密度高密度少，周围水肿明显，增强现象明显，头颅CT对直径2CM病灶一般不会漏诊，但直径在数毫米的病灶难以发现。而MRI能发现。MRI T1WI是低信号，T2WI是高信号，或与灰质信号相似，非出血性囊变，坏死区信号强度与脑脊液相似，合并出血与出血 时各期的MRI影像相似。故认为MRI增强图像是目前检测MBT敏感方法。必要时可应用2—3倍剂量对比剂以提高检出率。MBT病人多数胸片能发现转移灶，故应常规胸部X片对高度怀疑肺癌脑转移的病人可直接做胸部CT检查。 不明原发灶来源者占MBT总数的48%，采用免疫组化检测以切除颅内病灶标本追查原发灶，可提供确定诊断的有利信息。 单电子发射计算机断层成像Single photon emission computed tomography,SPECT，可用于肿瘤和骨转移的诊断。能发现较小的肺部病灶及肺部隐匿性病灶，并能发现纵膈淋巴结和骨骼转移，有时能提供原发灶线索及估计全身转移情况。 正电子发射断层扫描position emission tomography PET/PET-CT反应细胞代谢水平，是 MBT寻找原发灶新的有价值的影像学检查方法，通过全身扫描有利于发现原发灶及其他转移灶，可使患者在一次检查过程中对全身各个组织器官进行详细的筛查，在对重要脏器均有较好显示的同时(如双肺、纵膈、肝、脾、胰、结直肠、肾上腺、子宫及附件)对一些较隐蔽部位也同时能有较好的显示，(如双颈部，口咽，鼻咽，腹膜后等)一般这些部位的原发灶较难发现PET/PET-CT，全身扫描有助于发现全身其他部位的转移，对诊断临床分期及治疗制订有着重要作用。 鉴别诊断 胶质瘤:多形性胶质母细胞瘤间变型星形细胞胶质瘤二者在MRI平扫T1WI呈不均匀低信号，T2WI高信号，增强呈不规则环行强化，水肿明显，与转移瘤很难鉴别，前者多发生在髓质，很少多发，无癌症病史，肿瘤周围水肿不如转移瘤明显，且转移瘤多发生在皮髓质交界处 脑脓肿:囊性多发的转移瘤和脑脓肿{包括一般化脓性感染和结核脓肿}在CT影像上很难区分，但脓肿病灶张力高，外形较园脓肿壁光滑，而肿瘤形成的空洞壁不规则。脑结核伴脑底明显强化。通过病史分析也有助鉴别，脑脓肿存在身体其他部位感染灶，高热，白血球增高。转移瘤有肿瘤病史。 脑囊虫病:脑实质囊虫病可表现多发性小囊性病变，也多位于灰白质交界处，增强扫描可见环形强化，周围可有明显水肿。囊虫病灶大小不一致，小于1cm囊壁厚度均匀，腔内可见头节血清凝结试验亦有很大帮助， 多发性硬化(MS):在MRI或CT上，新的多发性硬化病变呈环状或实质强化与转移瘤表现非常相似，多发性硬化年龄轻，女性多好发。T2WI斑块数目多于增强后T1WI活动期强化的病变数是多发性硬化的典型表现，且MS病变位于脑室周围，并于脑室垂直。而不在灰白质交界处。 脑出血，转移瘤卒中呈急性发病与脑出血鉴别。增强CT转移瘤有肿瘤结节。 治疗 一 MBT治疗存在三大问题 1 MBT是全身肿瘤的局部表现。MBT和原发肿瘤均需处理，才能获得良好的效果。 2 即使颅内转移灶为单发，也意味着病人已处于癌症晚期(?期)，难以期望治愈，若不治疗，多在一个月左右死亡。 3 全身情况不良的居多，很难确切的确定没有其他脏器的转移。 上述三大存在问题，在MBT治疗措施选择中应于重视。虽然影像学，放疗，化疗以及外科手术技术的发展，MBT可望早期发现，得到及时治疗，而延长生存期，改善生存质量，并为晚期患者赢得进一步治疗机会，所以应根据患者具体情况，制定合理的个体化治疗方案，进行系统综合的治疗。 二 手术治疗 (一)手术重要性 手术对于占位效应明显的MBT具有重要价值，尤其对于颅内单发转移其原发灶已得到较好控制，无其他脏器转移，一般情况尚能接受手术，特别是肺癌脑转移，脑常是唯一的转移器官，应积极手术，不仅有助于明确病因，为进一步综合治疗提供指导，而且由于肿瘤切除减压和挽救部分患者生命，术后再配合放疗，化疗，以及其他综合治疗，以延长患者生存期，提高患者生存质量，所以单发脑转移占位明显颅高压严重者，首先考虑外科手术。 松谷雅生观察到MBT体积倍增所需时间平均为25天(17.2----52天)，由此推算一个直径2CM发展至5—6CM所需时间，分别为99天到119天，此时肿瘤体积可达到65CM3和113 CM3，而颅内占位体积大于100 CM3将产生致命性颅高压。 (二)手术原则 1 根据肿瘤治疗原则，应在原发肿瘤切除后才切除MBT，以免原发灶继续产生肿瘤栓子，造成肿瘤进一步全身扩散。 2 若患者颅内压增高明显，已威胁到生命，则先切除MBT，再行原发灶切除。 3 原发灶和转移瘤都切除者，疗效较好，其平均生存时间较原发灶未切除者延长。 4 粟粒样多发性颅内转移瘤一般不宜手术。 5 术后配合放疗，化疗及其他综合治疗方法，以延长患者生存期和提高生存质量。 6 对于大于2CM的病灶，只要有手术适应症，手术应作为首选，其一方面可以延长患者寿命，提高生存质量，还可为患者其他治疗赢得机会。约有5%—8%的患者，通过系统检查，仍不能找到原发病灶，通过手术可明确病理诊断，推断出原发病灶再进行系统的肿瘤综合治疗。 7 对于多发灶，如有明确责任病灶，就可以手术。两个以上责任病灶，只要其临近，可考虑一个较大骨窗开颅，一并切除。相距较远的，如条件允许，可考虑一次手术，开两次骨窗切除。 8 有时，以脑症状为首发的病人，误认为原发肿瘤手术，经病理检查为MBT进一步做免疫组化以及体外化疗药物敏感试验，为化疗，放疗及控制原发灶做准备。 (三)肺癌脑转移手术方式 肺脑病灶联合切除者生存期明显高于肺内原发灶未切除者。其手术方式(1)颅内压增高不著，颅内病灶数量少，先开胸行肺内病灶切除，2—3周后再开颅。(2)颅内压增高，先开颅，切除病灶减压，稳定后再开胸。(3)病情良好，肺脑病灶在同一侧，可同时开胸开颅手术，行两处病灶切除，但手术创伤性大，危险性大，不如多次手术安全。 三 全脑放射治疗 Whole brain radiation therapy WBRT MBT手术治疗平均生存期，择期手术8个月，急诊脑疝手术3个月。故需配合其他治疗，以延长患者生命。WBRT或局部缩野放疗是MBT主要治疗手段，经过治疗后，中位生存期可提高3—6个月，疗效好的甚至可提高到12个月。特别是多发脑转移WBRT一直是首选治疗手段，手术后或SRS治疗后辅以WBRT可杀灭残存的癌细胞和其他部分微转移病灶。但WBRT可引起放射性神经损害且不能避免日后新转移灶的出现。 近年对单发(或3个以下)转移灶，更趋向采用SRS治疗，而不首选WBRT，甚至三个以上转移灶，也不首选WBRT，而采用SRS治疗，所以WBRT趋向应用于广泛脑转移或其他治疗失败,复发后患者最后姑息治疗手段。 四 立体定向放射外科 Stereotactic radiosurgery SRS 立体定向放射外科(γ刀，Χ刀)优点是无需开颅，侵袭小，且可多次治疗，MBT边界清楚，多位于脑灰白质交界处，允许较大计量照射，不受患者年龄，体质等限制，也不会引起严重并发症。使得SRS成为治疗MBT另一个重要手段，其通过控制局部肿瘤，稳定或改善临床症状，延长生存时间，提高生存质量，临床证明，对孤立性脑转移，SRS治疗效果与外科手术相同，而多发灶(小于三个)则SRS更适合。近年有学者探讨，10个以上转移灶，也采用SRS，并取得肯定效果。目前有较多学者在SRS治疗后，不再给予WBRT，若复发再予以SRS。故越来越多学者认为SRS比手术/WBRT更优越。并把SRS治疗MBT，作为首选治疗方案，然而广泛多发脑转移应选择WBRT，对有明显占位效应和或病理诊断不确定者，外科手术是明智的。 MBT SRS疗效评价 Kihlstrom160例235个病灶的MBT经γ刀治疗后3到6个月随访。64%肿瘤缩小，30%停止生长6%继续生长或复发，肿瘤控制率94%;Fukuoka报告130例单纯用γ刀治疗的MBT,平均生存期为8个月，penny报告282例肺癌脑转移，γ刀治疗后平均生存期为8.7个月。其疗效评价主要依据CT,MRI.PET.SAS 治疗后通过CT,MRI可见肿瘤完全消失，明显缩小。若肿瘤消退慢，仍有不同程度强化或不均匀强化，其时很难从CT,MRI判断肿瘤已控，未控或复发，若条件允许PET检查有一定参考价值，一般在SAS治疗后3各月进行为宜，应用SAS患者生存期延长，CNS晚反应放射损伤易于暴露，故应严格掌握，SAS治疗适应症和治疗剂量对可能发生的放射性损伤要有充分认识并告诉患者与家属使之充分理解， 鉴此，MBT手术后应常规放疗，对于控制肿瘤复发新肿瘤的发生是有意义的，多发的残留的小病灶可选择X刀或γ刀治疗;颅内转移灶2-3个先行γ刀(GKS)治疗再行全脑放疗(WBRT)即使是单一转移灶也应看作为多发微小转移灶存在，故仍需行WBRT。外科手术切除或放射外科手术联合辅助WBRT，可延长生存期8-11个月。γ刀治疗后加作WBRT可致放射性损伤，近年以适形放疗(Conformal radiasurgery treatment)代替γ刀用于单发或少数多发灶，特别肿瘤周边不规则者。 五(化疗 化疗是MBT手术放疗和立体定向放射治疗后重要辅助治疗手段，以增加上述治疗的疗效，有助于消灭残余肿瘤或亚临床转移病灶，同时对原发灶或其他部位转移灶也有治疗作用，对放疗不敏感的MBT如肾癌、肺高分化腺癌、乳腺癌、黑色素瘤等，化疗尤为重要，对不能行手术和放疗的患者也可作为姑息治疗手段。 全身化疗根据原发肿瘤来制定化疗方案，并选择能透过血脑屏障药物，亚硝脲类如卡莫司汀(Carmustine，BCNU)洛莫司汀(Lomustine,CCNU)司莫司汀(Semustine,Meccnu)尼莫司汀(Nimustine,ACNU)福莫司汀(Fotemutine,FTM)这一类药脂溶性强可通过血脑屏障，在脑脊液的浓度可达血浆浓度3%-5%单药 治疗有效率在20%左右，延迟性骨髓抑制是主要毒副作用。 替尼泊甙(Temiposide,Vm-26)亲脂类药物可通过血脑屏障。Vm-26在脑脊液中浓度很低，但在原发性或继发性肿瘤中可测到较高浓度，Stewar报道在开颅前12小时内予以静滴Vm-26后，术后标本中测Vm-26含量，发现脑转移瘤中Vm-26含量比原发性胶质瘤还高，为Vm-26治疗脑转移瘤提供依据。 替莫唑胺(Temodal,Temozolomide)为一种抗肿瘤烷化剂口服化疗新药，在临床应用于MBT取得较好结果，此药经胃肠道吸收后，在血中偏碱性环境下分解出具有抗癌活性的中间产物，可使脱氧核糖核酸中的碱基甲基化，从而发挥细胞毒作用。 对MBT治疗既要考虑血脑屏障作用，选择一些对血脑屏障有较好渗透性的药物，同时也要考虑到原发肿瘤对化疗的敏感性，选用一些对原发肿瘤疗效较高的药物联合化疗，以进一步提高颅内肿瘤的控制率及改善生存率。 预后 影响MBT预后因素很多，主要与原发肿瘤的病理类型，颅外肿瘤控制情况，转移灶的数目以及病人的一般情况有关。 原发灶病理类型 非小细胞肺癌多发脑转移预后较差，若一般情况差(KPS<60分)年龄大于60岁，中位生存期只有4周左右，Rodrigus报告250例肺癌脑转移中位生存期3.1个月;乳腺癌脑转移通常发生在年龄小雌激素受体阴性患者其中位生存期3-5个月;黑色素瘤脑转移中位生存期4.1个月;肾癌脑转移预后差，中位生存期9.5个月。 颅外肿瘤控制 此对预后有显著影响，并且是影响生存的独立因素之一， 脑转移瘤数目和大小 多发脑转移比单发脑转移预后差，肿瘤大小虽与生存关系不大，但脑瘤体积显著影响局部控制率。 转移瘤的强化形式 可分均匀强化，不均匀强化以及环行强化三种，因环行强化病灶的坏死区含有放射抗拒的乏氧细胞，而造成局部病灶控制率低。 多因素分析 Andreus采用分效回归方法(Recursive partitioning analysis,RPA)分析各转移因素对预后的影响，将患者分为三级。探讨不同分级(???)与预后(好中差)关系，Rodrigus报告250例肺癌脑转移治疗结果，三级1年生存率分别为28.5%，14%和6%。 复发性脑转移瘤治疗 MBT术后复发和新发约占30%-40%，原位复发占5%-15%，可见复发可普遍，如何进行处理，应根据病情，以往治疗综合考虑。 全身情况好，肿瘤占位明显。可以再次手术。Bindal报告48例复发再手术患者，75%神经功能改善，术后平均生存期11.5个月，2年和5年生存率为26%和17% γ刀治疗 Yamanaka对41例193个MBTγ刀治疗，结果肿瘤控制率比第一次还高，副作用小，还可保持患者生存质量。 化疗 姑息性化疗对部分患者还有效，一些新药应用得到更好的效果， 所以，复发性MBT的治疗再手术和/或放射外科治疗，化疗都是可考虑的。 脑转移瘤患者RPA分级 参数 ?级 ?级 ?级 KPS ? 70 ? 70 ? 70 原发肿瘤状态 控制 未控 年龄 ,65 ?65 颅外肿瘤状态 只有脑转移 伴其他部位转移 KPS{K arnofsuky perfumance Scale} 100 正常无任何病症 90 可以正常活动，但有轻微病症 80 可以正常活动，但略感吃力 70 生活可以自理，但不能正常工作 60 偶尔需要帮助，生活大部能自理 50 经常需要帮助和护理 40 绝大部分日常生活需要帮助和护理 30 卧床不起需住院治疗，无生命危险 20 病情严重必须住院治疗 10 病情危重随时有生命危险 0 死亡 附: 全脑放射治疗 Whole brain radiation therapy.WBRT 立体定向放射外科 Stereotactic radiosurgery .SRS γ刀 Gamma knife radiosurgery.GKS 适形放疗 Conformal radiosurgery treatment 脑先行性转移瘤 Cerebral preceding mestastatic cancer.CPMC 单电子发射式计算机断层成象 Single photon emission computed tomography.SPECT 正电子发射断层扫描 position emission tomography.PET