药物干预治疗葡萄糖耐量异常的循证医学与评价
药物干预治疗葡萄糖耐量异常的循证医学
与评价
2003Vo1.24NO.11
作者简介
刘岩:在读硕士研究生,第
二军医大学长海医院内分泌科.
刍l大进:第二军医大学长海医
院内分泌科主任.中华医学会
上海内分泌及糖尿病学会常委兼
学术秘
,解放军内分泌学会
委员.上海市疾病控制中心肥
胖病防治组副主任.主要从事
肥胖,胰岛素抵抗,糖耐量减
退伴高血压及2型糖尿病的防
治.尤其关注肥胖致糖代谢异
常的机制研究.曾获得上海市
及军队科技进步奖4项.
徐茂镶:主治医师.第二军医
大学长海医院内分泌科.
世界临床药物
WRLDCLINICALDRUGS
药物千颈治疗
的循证医学与评价
葡萄糖耐量异常是由正常糖代谢发展到糖尿病的一个过渡阶段,是2型糖尿病
和心血管病的高危因素,其治疗具有重要的临床意义.本文就葡萄糖耐量异常药物
治疗的循证医学研究进展作一综述.
葡萄糖耐量异常;循证医学
萄糖耐量异常(IGT)是介于正常血糖和糖尿病高血糖之间的一种代谢
状态,是由正常糖代谢发展到糖尿病的一个过渡阶段,其特点是餐
后血糖升高.这一人群的空腹血糖正常或低于7.0mmol/L,口服75g葡萄
糖耐量试验的2小时血糖在7.8,11.0mmol/L之间.IGT的危害主要包括两
方面:(1)发展为糖尿病的高危倾向;(2)大血管病变,微血管病变的高发生
率.在lGT阶段,由于胰岛素抵抗的持续存在和不断加重,长期餐后高血
糖的毒性作用可逐渐加重胰岛p细胞的功能受损程度,胰岛p细胞功能丧失
达50%或以上时,便不能维持正常的代谢功能,即出现临床糖尿病I.然
而,IGT仅是预示2型糖尿病和心血管疾病的高危因素,还不能作为一种独
立的诊断指标.
IGT的病因和发病机制尚未完全阐明,一般认为是在遗传因素(如导致胰
岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的基因)与环境因素(如热量摄入过多,体力活动
减少以及与之相应的超重或肥胖)的长期相互作用下,引发胰岛素抵抗,继
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而13细胞代偿功能减弱,胰岛素分泌
缺陷,从而导致IGT.在社会工业化
的进程中,生活水平的提高及生活
方式的改变,使肥胖与超重人群大
大增加,胰岛素抵抗已成为一种普
遍现象.必须强调的是,如果仅有
胰岛素抵抗,胰岛13细胞可通过增加
胰岛素分泌来代偿,因而不会出现
糖代谢异常,而IGT是胰岛素抵抗和
胰岛素分泌缺陷共同作用的结果.
IGT中的胰岛素分泌缺陷轻微,静脉
葡萄糖耐量试验第一时相的胰岛素分
泌峰消失,而口服糖耐量试验仍有
胰岛素高峰出现,但在时间上略为
滞后,不能如正常者那样与血糖高
峰匹配,且胰岛13细胞对血糖轻度波
动的感知以及反应能力亦减退[2].由
此可见,IGT阶段的患者已具备了糖
尿病发生的两大要素:胰岛素抵抗
与胰岛素分泌缺陷.
任何一种疾病在找到根治
之
前,最佳的方法是预防.2型糖尿病
一
旦发病,尚无根治方法,并发症
多,医疗资源耗费大,因此目前对
2型糖尿病来说防胜于治.干预IGT
的主要措施分为生活方式改变和药物
干预,目的在于减轻胰岛素抵抗并
改善胰岛13细胞的胰岛素分泌功能.
生活方式改变可以使IGT进展为2型
糖尿病的危险下降43%,58%[3】引,
但疗效尚不令人满意.自2O世纪8O
年代起,针对IGT的发生发展,研
究者
进行了多项临床研究,以
寻求安全有效的药物用于预防2型糖
尿病和心血管病变的发生.其中数
项按循证医学原则进行的规模较大的
临床研究已获得初步结果,一些药
物已初步显示了其在预防糖尿病及心
血管疾病中的价值.
>))双胍类
二甲双胍用于治疗2型糖尿病已
有40多年的历史,其作用机制包括
抑制糖异生和糖原分解,改善受体
后葡萄糖磷酸化以及增加胰岛素敏感
性,此外尚可改善动脉粥样硬化(独
立作用)和降压.据此,Chiasson
首先提出该药可用于IGT的治疗.潘
长玉等[5]采用二甲双胍进行为期1年
的随机对照干预治疗,初步治疗显
示,治疗组糖尿病发生率(3.13%)明
显低于对照组(21.12%).美国糖尿
病预防计划(DPP)[e]是一项多中心随
机对照干预研究,有27个中心的
3234例患者参与.其中,强化生活
方式改变组1079例,二甲双胍组
1073例(一日2次,每次850mg),
安慰剂对照组1082例.随访3年研
究结果显示,二甲双胍组2型糖尿病
的发生率降低31%.另外,该研究
还发现,二甲双胍对明显肥胖(体重
指数>35kg/m)或年龄低于6O岁的
个体最为有效,对6O岁以上或基线
体重指数低于30kg/m的IGT患者,
二甲双胍的疗效和安慰剂几乎没有差
别.由此可见,二甲双胍更适用于
肥胖和较为年轻的IGT患者.在各项
研究中,IGT患者对二甲双胍耐受性
良好,不良反应轻微,大多为腹
痛,恶心,食欲不振等胃肠道不
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适,一般均可耐受.
>))噻唑烷二酮类
IGT的治疗特别强调胰岛13细胞
的休息.噻唑烷二酮类药物为高选
择性Y过氧化物酶体增殖物激活受体
(PPAR一激动剂,通过提高组织对
胰岛素的敏感性,逆转胰岛素抵
抗,改善胰岛素介导的葡萄糖分解
能力,使13细胞得到休息,间接保
护13细胞[7].其主要作用机制为激活
脂肪,骨骼肌和肝脏等胰岛素作用
组织的PPAR.Y受体,从而调节胰岛
素应答基因的转录,控制血糖的生
成,转运和利用.减少由胰岛素抵
抗与代谢综合征导致的p细胞过度分
泌,是预防2型糖尿病的关键.一项
关于罗格列酮的为期3个月,以伴有
高血压的IGT患者为研究对象的临床
研究显示,与基线水平相比,罗格列
酮可使胰岛素敏感l生增加35.9%,而
安慰剂组仅增加7.2%.罗格列酮耐
受性良好,主要不良反应有水肿,腹
痛,呕吐及一过性贫血等.
0t,.葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖可
通过延缓肠道的糖吸收改善餐后高血
糖,从而减轻餐后血糖升高对胰岛13
细胞的刺激,使血浆胰岛素分泌减
少,起到缓解胰岛13细胞疲劳的作
用[.STOP.NIDDM[‘0]为一项采用
0t,.葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖进行的
IGT干预研究,共纳入1429例IGT患
者.研究显示,糖尿病的3年累积
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发病率,阿卡波糖组明显低于安慰
剂组(32.8%对41.8%),阿卡波糖
组发生糖尿病的绝对危险性降低
9%,相对危险性降低33%.停药3
个月后两组糖尿病发病率趋于接近,
提示为维持阿卡波糖的疗效,需持
续服药.研究同时显示,IGT患者对
阿卡波糖耐受性良好,所报道的不
良反应仅为轻至中度胃肠道症状,
如腹胀和腹泻.在中国进行的一项
为期3年的多中心前瞻性研究…】显
示,IGT患者并发糖尿病者,阿卡波
糖组为6.0%.二甲双胍组为12.4%,
未实施干预组为34.9%,强化饮食控
制和锻炼组为24.6%.另外,阿卡
波糖组中71.1%的患者糖耐量I灰=夏正
常,而相应的二甲双胍组为44.4%,
强化饮食控制和锻炼组为28.1%.提
示,与生活方式改变和二甲双胍相
比,阿卡波糖是目前最为有效的2型
糖尿病预防药物,而且阿卡波糖还能
使较多患者的糖代谢恢=复正常.中国
食品药品监督管理局(SFDA)已于
2002年8月正式批准阿卡波糖(拜唐
苹)用于治疗IGT,阿卡波糖是全球第
一
个获得IGT适应证的口服降糖药.
那格列奈(nateglinide,商品
名:唐力)是新近上市的一种快速促
胰岛素分泌剂,通过短期,快速刺
激胰岛素分泌而发挥餐时降血糖作
用,有效控制餐后高血糖的发生,
而对空腹血糖无影响.餐前服用那
格列奈可刺激餐后胰岛素的快速释
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放,且作用时间短,较好地模拟了
人体胰岛素释放的生理曲线.一项
旨在验证那格列奈在IGT干预治疗中
的有效性,安全性及耐受性的多中
心安慰剂对照研究[12】为期8周,共
288例IGT患者参与.结果显示,不
同剂量的那格列奈(30,60或120mg)
均可明显增加胰岛素分泌,且起效
迅速,用药8周后,治疗组胰岛紊
水平与基线相比升高33%,60%.不
良反应方面,那格列奈组有28例出
现低血糖反应(30mg组0例,60mg
组5例,120mg组23例),但仅3例
患者因低血糖退出研究;而安慰剂
组出现1例低血糖反应.研究结果提
示,餐前服用那格列奈30或60mg可
安全有效地预防IGT患者罹患糖尿
病.由于餐后高血糖是心血管病变
的重要危险因素,因此理论上那格
列奈有望成为治疗IGT,预防2型糖
尿病及心血管病变的理想药物.目
前规模最大的IGT药物干预研究即
NAVIGATOR研究已经启动,将为那
格列奈预防2型糖尿病及心血管疾病
作用提供更加权威和完善的资料.
lGT患者常常伴有代谢综合征,
不仅存在糖脂代谢紊乱,同时还存
在血管内皮功能及血流动力学异常,
因而使IGT患者,尤其是合并高血压
的患者具有较高的心脏大血管病变危
险.多项针对伴有高血压等心血管
高危因素患者的研究[13,14】发现,血管
紧张素受体ll阻断剂(ARB)与血管紧
张素转化酶抑制剂(ACEI)在降压同时
可改善心血管危险因素,降低心血
管事件的发生率,改善胰岛素敏感
性,显着降低2型糖尿病的发生率.
CAPP研究证实,卡托普利可使糖尿
病发生率下降14%;H0PE研究[15】证
实雷米普利可使糖尿病发生率下降
34%;LIFE研究结果显示,氯沙坦
可使糖尿病发生率下降25%,但是
由于在这些研究中糖尿病的发生仅作
为次要终点,故其严谨性受到质
疑.ACEI及ARB降低心血管事件及
2型糖尿病发生率的双重作用使其在
IGT防治中具有不可忽视的优势.目
前较大规模的按循证医学原则设计的
DREAM及NAVIGATOR研究将分别
针对雷米普利及缬沙坦在糖尿病
血管疾病中的安全I生和有效性作出更
为精准的评价.
I垫!型
80%的2型糖尿病患者存在超重
或肥胖,肥胖是2型糖尿病最重要的
独立危险因素,也是2型糖尿病的重
要发病机制,可引起胰岛素抵抗和
胰岛素分泌障碍,肥胖还可促进2型
糖尿病大血管并发症的形成[161.此
外,肥胖还是IGT转化为2型糖尿病
最重要的促进因素.
针对年轻人动脉粥样硬化病理因
素的研究(PDAY)[切,对3000例15,
34岁交通意外死亡者进行病理解剖,
对象排除了糖尿病,血脂异常,吸
烟和高血压者,结果发现,体重指
匪萋蜀团!!:!:
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数与冠状动脉右支的粥样硬化病损
总数和左前降支冠脉的病损等级呈
正相关.我国为期24周的临床研
究【18】显示,奥利司他组7O.4%的患
者糖代谢恢复正常,而安慰剂组仅
终可能有40%一50%的IGT患者发展
为糖尿病.因此,IGT的干预治疗,
糖尿病及心血管疾病的预防是目前世
界各国面临的共同挑战.
为45.2%,提示减肥药有利于预防2
型糖尿病的发病.国外进行的奥利’
司他预防肥胖型IGT患者的大型临2
床研究即XENDOS研究[19】结果显
示,奥利司他结合强化生活方式改
变组的2型糖尿病发病率较单纯强化
生活方式改变组和自然生活方式组
均有显着降低,且治疗组患者心血
管危险因素(如血压和血脂)得到显着4
持续的改善.
5
西苏格兰冠心病预防研究.
(WOSCOPS)l20】显示,普伐他汀可
使2型糖尿病危险性降低30%,其作
用机制与普伐他汀的抗炎和降低甘油
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I结语?
综上所述,对IGT的治疗应从改
变生活方式开始,药物治疗除使用
阿司匹林,他汀类药物和ACEI或
ARB~b,还应考虑采用可使胰岛p细
胞得到休息的降糖药.全球目前有
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