药物干预治疗葡萄糖耐量异常的循证医学与评价

药物干预治疗葡萄糖耐量异常的循证医学与评价 药物干预治疗葡萄糖耐量异常的循证医学 与评价 2003Vo1.24NO.11 作者简介 刘岩:在读硕士研究生,第 二军医大学长海医院内分泌科. 刍l大进:第二军医大学长海医 院内分泌科主任.中华医学会 上海内分泌及糖尿病学会常委兼 学术秘,解放军内分泌学会 委员.上海市疾病控制中心肥 胖病防治组副主任.主要从事 肥胖,胰岛素抵抗,糖耐量减 退伴高血压及2型糖尿病的防 治.尤其关注肥胖致糖代谢异 常的机制研究.曾获得上海市 及军队科技进步奖4项. 徐茂镶:主治医师.第二军医 大学长海医院内分泌科. 世界临床药物 WRLDCLINICALDRUGS 药物千颈治疗 的循证医学与评价 葡萄糖耐量异常是由正常糖代谢发展到糖尿病的一个过渡阶段,是2型糖尿病 和心血管病的高危因素,其治疗具有重要的临床意义.本文就葡萄糖耐量异常药物 治疗的循证医学研究进展作一综述. 葡萄糖耐量异常;循证医学 萄糖耐量异常(IGT)是介于正常血糖和糖尿病高血糖之间的一种代谢 状态,是由正常糖代谢发展到糖尿病的一个过渡阶段,其特点是餐 后血糖升高.这一人群的空腹血糖正常或低于7.0mmol/L,口服75g葡萄 糖耐量试验的2小时血糖在7.8,11.0mmol/L之间.IGT的危害主要包括两 方面:(1)发展为糖尿病的高危倾向;(2)大血管病变,微血管病变的高发生 率.在lGT阶段,由于胰岛素抵抗的持续存在和不断加重,长期餐后高血 糖的毒性作用可逐渐加重胰岛p细胞的功能受损程度,胰岛p细胞功能丧失 达50%或以上时,便不能维持正常的代谢功能,即出现临床糖尿病I.然 而,IGT仅是预示2型糖尿病和心血管疾病的高危因素,还不能作为一种独 立的诊断指标. IGT的病因和发病机制尚未完全阐明,一般认为是在遗传因素(如导致胰 岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的基因)与环境因素(如热量摄入过多,体力活动 减少以及与之相应的超重或肥胖)的长期相互作用下,引发胰岛素抵抗,继 世界临床药物 W囝RLDCLINICALDRUGS 而13细胞代偿功能减弱,胰岛素分泌 缺陷,从而导致IGT.在社会工业化 的进程中,生活水平的提高及生活 方式的改变,使肥胖与超重人群大 大增加,胰岛素抵抗已成为一种普 遍现象.必须强调的是,如果仅有 胰岛素抵抗,胰岛13细胞可通过增加 胰岛素分泌来代偿,因而不会出现 糖代谢异常,而IGT是胰岛素抵抗和 胰岛素分泌缺陷共同作用的结果. IGT中的胰岛素分泌缺陷轻微,静脉 葡萄糖耐量试验第一时相的胰岛素分 泌峰消失,而口服糖耐量试验仍有 胰岛素高峰出现,但在时间上略为 滞后,不能如正常者那样与血糖高 峰匹配,且胰岛13细胞对血糖轻度波 动的感知以及反应能力亦减退[2].由 此可见,IGT阶段的患者已具备了糖 尿病发生的两大要素:胰岛素抵抗 与胰岛素分泌缺陷. 任何一种疾病在找到根治之 前,最佳的方法是预防.2型糖尿病 一 旦发病,尚无根治方法,并发症 多,医疗资源耗费大,因此目前对 2型糖尿病来说防胜于治.干预IGT 的主要措施分为生活方式改变和药物 干预,目的在于减轻胰岛素抵抗并 改善胰岛13细胞的胰岛素分泌功能. 生活方式改变可以使IGT进展为2型 糖尿病的危险下降43%,58%[3】引, 但疗效尚不令人满意.自2O世纪8O 年代起,针对IGT的发生发展,研 究者进行了多项临床研究,以 寻求安全有效的药物用于预防2型糖 尿病和心血管病变的发生.其中数 项按循证医学原则进行的规模较大的 临床研究已获得初步结果,一些药 物已初步显示了其在预防糖尿病及心 血管疾病中的价值. >))双胍类 二甲双胍用于治疗2型糖尿病已 有40多年的历史,其作用机制包括 抑制糖异生和糖原分解,改善受体 后葡萄糖磷酸化以及增加胰岛素敏感 性,此外尚可改善动脉粥样硬化(独 立作用)和降压.据此,Chiasson 首先提出该药可用于IGT的治疗.潘 长玉等[5]采用二甲双胍进行为期1年 的随机对照干预治疗,初步治疗显 示,治疗组糖尿病发生率(3.13%)明 显低于对照组(21.12%).美国糖尿 病预防计划(DPP)[e]是一项多中心随 机对照干预研究,有27个中心的 3234例患者参与.其中,强化生活 方式改变组1079例,二甲双胍组 1073例(一日2次,每次850mg), 安慰剂对照组1082例.随访3年研 究结果显示,二甲双胍组2型糖尿病 的发生率降低31%.另外,该研究 还发现,二甲双胍对明显肥胖(体重 指数>35kg/m)或年龄低于6O岁的 个体最为有效,对6O岁以上或基线 体重指数低于30kg/m的IGT患者, 二甲双胍的疗效和安慰剂几乎没有差 别.由此可见,二甲双胍更适用于 肥胖和较为年轻的IGT患者.在各项 研究中,IGT患者对二甲双胍耐受性 良好,不良反应轻微,大多为腹 痛,恶心,食欲不振等胃肠道不 2003Vo1.24No.11 适,一般均可耐受. >))噻唑烷二酮类 IGT的治疗特别强调胰岛13细胞 的休息.噻唑烷二酮类药物为高选 择性Y过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR一激动剂,通过提高组织对 胰岛素的敏感性,逆转胰岛素抵 抗,改善胰岛素介导的葡萄糖分解 能力,使13细胞得到休息,间接保 护13细胞[7].其主要作用机制为激活 脂肪,骨骼肌和肝脏等胰岛素作用 组织的PPAR.Y受体,从而调节胰岛 素应答基因的转录,控制血糖的生 成,转运和利用.减少由胰岛素抵 抗与代谢综合征导致的p细胞过度分 泌,是预防2型糖尿病的关键.一项 关于罗格列酮的为期3个月,以伴有 高血压的IGT患者为研究对象的临床 研究显示,与基线水平相比,罗格列 酮可使胰岛素敏感l生增加35.9%,而 安慰剂组仅增加7.2%.罗格列酮耐 受性良好,主要不良反应有水肿,腹 痛,呕吐及一过性贫血等. 0t,.葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖可 通过延缓肠道的糖吸收改善餐后高血 糖,从而减轻餐后血糖升高对胰岛13 细胞的刺激,使血浆胰岛素分泌减 少,起到缓解胰岛13细胞疲劳的作 用[.STOP.NIDDM[‘0]为一项采用 0t,.葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖进行的 IGT干预研究,共纳入1429例IGT患 者.研究显示,糖尿病的3年累积 2003Vo1.24NO.11 发病率,阿卡波糖组明显低于安慰 剂组(32.8%对41.8%),阿卡波糖 组发生糖尿病的绝对危险性降低 9%,相对危险性降低33%.停药3 个月后两组糖尿病发病率趋于接近, 提示为维持阿卡波糖的疗效,需持 续服药.研究同时显示,IGT患者对 阿卡波糖耐受性良好,所报道的不 良反应仅为轻至中度胃肠道症状, 如腹胀和腹泻.在中国进行的一项 为期3年的多中心前瞻性研究…】显 示,IGT患者并发糖尿病者,阿卡波 糖组为6.0%.二甲双胍组为12.4%, 未实施干预组为34.9%,强化饮食控 制和锻炼组为24.6%.另外,阿卡 波糖组中71.1%的患者糖耐量I灰=夏正 常,而相应的二甲双胍组为44.4%, 强化饮食控制和锻炼组为28.1%.提 示,与生活方式改变和二甲双胍相 比,阿卡波糖是目前最为有效的2型 糖尿病预防药物,而且阿卡波糖还能 使较多患者的糖代谢恢=复正常.中国 食品药品监督管理局(SFDA)已于 2002年8月正式批准阿卡波糖(拜唐 苹)用于治疗IGT,阿卡波糖是全球第 一 个获得IGT适应证的口服降糖药. 那格列奈(nateglinide,商品 名:唐力)是新近上市的一种快速促 胰岛素分泌剂,通过短期,快速刺 激胰岛素分泌而发挥餐时降血糖作 用,有效控制餐后高血糖的发生, 而对空腹血糖无影响.餐前服用那 格列奈可刺激餐后胰岛素的快速释 世界临床药物 WRLDCLINICALDRUGS 放,且作用时间短,较好地模拟了 人体胰岛素释放的生理曲线.一项 旨在验证那格列奈在IGT干预治疗中 的有效性,安全性及耐受性的多中 心安慰剂对照研究[12】为期8周,共 288例IGT患者参与.结果显示,不 同剂量的那格列奈(30,60或120mg) 均可明显增加胰岛素分泌,且起效 迅速,用药8周后,治疗组胰岛紊 水平与基线相比升高33%,60%.不 良反应方面,那格列奈组有28例出 现低血糖反应(30mg组0例,60mg 组5例,120mg组23例),但仅3例 患者因低血糖退出研究;而安慰剂 组出现1例低血糖反应.研究结果提 示,餐前服用那格列奈30或60mg可 安全有效地预防IGT患者罹患糖尿 病.由于餐后高血糖是心血管病变 的重要危险因素,因此理论上那格 列奈有望成为治疗IGT,预防2型糖 尿病及心血管病变的理想药物.目 前规模最大的IGT药物干预研究即 NAVIGATOR研究已经启动,将为那 格列奈预防2型糖尿病及心血管疾病 作用提供更加权威和完善的资料. lGT患者常常伴有代谢综合征, 不仅存在糖脂代谢紊乱,同时还存 在血管内皮功能及血流动力学异常, 因而使IGT患者,尤其是合并高血压 的患者具有较高的心脏大血管病变危 险.多项针对伴有高血压等心血管 高危因素患者的研究[13,14】发现,血管 紧张素受体ll阻断剂(ARB)与血管紧 张素转化酶抑制剂(ACEI)在降压同时 可改善心血管危险因素,降低心血 管事件的发生率,改善胰岛素敏感 性,显着降低2型糖尿病的发生率. CAPP研究证实,卡托普利可使糖尿 病发生率下降14%;H0PE研究[15】证 实雷米普利可使糖尿病发生率下降 34%;LIFE研究结果显示,氯沙坦 可使糖尿病发生率下降25%,但是 由于在这些研究中糖尿病的发生仅作 为次要终点,故其严谨性受到质 疑.ACEI及ARB降低心血管事件及 2型糖尿病发生率的双重作用使其在 IGT防治中具有不可忽视的优势.目 前较大规模的按循证医学原则设计的 DREAM及NAVIGATOR研究将分别 针对雷米普利及缬沙坦在糖尿病 血管疾病中的安全I生和有效性作出更 为精准的评价. I垫!型 80%的2型糖尿病患者存在超重 或肥胖,肥胖是2型糖尿病最重要的 独立危险因素,也是2型糖尿病的重 要发病机制,可引起胰岛素抵抗和 胰岛素分泌障碍,肥胖还可促进2型 糖尿病大血管并发症的形成[161.此 外,肥胖还是IGT转化为2型糖尿病 最重要的促进因素. 针对年轻人动脉粥样硬化病理因 素的研究(PDAY)[切,对3000例15, 34岁交通意外死亡者进行病理解剖, 对象排除了糖尿病,血脂异常,吸 烟和高血压者,结果发现,体重指 匪萋蜀团!!:!: WRLDCLINICALDRUGS 数与冠状动脉右支的粥样硬化病损 总数和左前降支冠脉的病损等级呈 正相关.我国为期24周的临床研 究【18】显示,奥利司他组7O.4%的患 者糖代谢恢复正常,而安慰剂组仅 终可能有40%一50%的IGT患者发展 为糖尿病.因此,IGT的干预治疗, 糖尿病及心血管疾病的预防是目前世 界各国面临的共同挑战. 为45.2%,提示减肥药有利于预防2 型糖尿病的发病.国外进行的奥利’ 司他预防肥胖型IGT患者的大型临2 床研究即XENDOS研究[19】结果显 示,奥利司他结合强化生活方式改 变组的2型糖尿病发病率较单纯强化 生活方式改变组和自然生活方式组 均有显着降低,且治疗组患者心血 管危险因素(如血压和血脂)得到显着4 持续的改善. 5 西苏格兰冠心病预防研究. (WOSCOPS)l20】显示,普伐他汀可 使2型糖尿病危险性降低30%,其作 用机制与普伐他汀的抗炎和降低甘油 参考文献 冯凭葡萄糖耐量低减.国外医学:内分泌学分册, 2002,22(6):345—346 PratleyRE.WeyerCProgressionfrOmIGTto type2diabetesmellitus:thecentralroleofim- pairedearlyinsulinsecretionCurrDiabRep, 2002,2(3):242—148 TuomilehtoJ,LindstromJ.ErikssonJG,ea/. 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