【doc】破骨细胞相关的分化因子与风湿性疾病的骨代谢

【doc】破骨细胞相关的分化因子与风湿性疾病的骨代谢 破骨细胞相关的分化因子与风湿性疾病的 骨代谢 ? 346? ? 综述? 中华fxl湿病学杂志2(}03年6月7卷第6("hinJ—】1I11【)f.』兰!!: 破骨细胞相关的分化因子与风湿性疾病的骨代谢 赵绵松黄烽 骨是一种动态的组织,骨的代谢是骨吸收和与 之相伴随的骨形成过程.这一过程维持着骨的平 衡,该平衡的破坏,将导致骨量的减少——骨质疏松 (osteoporosis)或骨量的增多——骨质硬化(OS— teopetrosis).破骨细胞(osteoclasts,OC)来源于骨 髓中的单核巨噬细胞集落形成单位(granulocyte macrophagecolonyformingunit,GM—CFU).造血前 体细胞在骨营养激素和骨微环境中产生的局部因子 (包括生长因子,肽类及相关受体)调节下,在骨吸收 部位分化为破骨细胞,对骨的发育,塑形起作 用[2,3].与破骨细胞相关的分化因子主要有:护骨 素又名骨保护素(osteoprotegerin,OPG)L4J,破骨细 胞分化因子(osteoclastdifferentitationfactor, ODF)i5J及破骨细胞分化因子受体即NF—KB受体激 活剂(receptoract{vatorofNF,xB,RANK)L6".OPG 发现于1997年,后相继被不同的学者分别鉴定为破 骨细胞生成抑制因子(osteoclastogenesisinhibitory factor,OCIF)L7J,肿瘤坏死因子受体一l(tumornecro— sisfactorreceptor,TNFR,1)E8J,或滤泡树突细胞受 体一I(folliculardendriticcellreceptor,FDCR一1). 经eDNA测序研究明,它们均属于同一基因编码 的同一分子.OI)F被认为是介导各种刺激因子诱 导破骨细胞生成及功能信号传导的最终因子.同样 不同的学者将其命名为护骨素配体(osteoprotegerin ligand,OPGL)10,肿瘤坏死因子相关诱导激活子 (TNF-relatedactivationinducedcytokine, TRANCE)ll1J或核因子『cB配体受体激活子(recep— totactivatorofNFKBligand,RANKL). 1破骨细胞相关的分化因子的生物特性 1.1OPG/()CIF:人的第8号染色体具有调节骨发 育及代谢的基因簇,OPG基因定位在染色体8q23— 24.OPG/()CIF是一种含有401个氨基酸残基的 分泌型糖蛋白,由1个疏水引物肽,4个富含半胱氨 酸结构域和2个与FasFNFR1类似的死亡结构域 (deathdomain,DD)呈串联排列组成.()P(/OCIF 作者单位:100853北京,解放军总医院风湿科 没有疏水透膜系列,因而通常以分泌型的形式组成 一 种相对分子质量约为l10000的二聚体存在于细 胞外基质中.OP(;/OCIF有单双体两种形式,二者 在热酸性稳定性上差异无显着性,但给药时,双体比 单体分布迅速,在降低血Ca2等生物活性方面比单 体强,因而应用前景较单体广泛. 1.2:人的OPGI倒_)F 基因定位于染色体13q14,OPGLmRNA在骨骼,骨 髓,淋巴样组织(包括胎肝,淋巴结,胸腺,脾)呈高度 表达,在发育的骨骼,ODF/OPG-I由软骨原基周围 的间质细胞合成,分布于肥大的软骨以及骨化或骨 改建的部位;在成人RANKLmRNA在皮质骨有高 水平表达.RANK1和()P(j的产生受多种骨代谢 因素的影响,包括钉细胞因子[白细胞介素(1L)一1, IL—I1],生长因子,糖皮质激素,肽类物质,1,25一二 羟维生素1)3(Vif1)),地塞米松(1)EX),苯妥英钠 等.ODF/OPGL属?型跨膜蛋白,()nF/()PGL存 ,45000和可溶性形式 在有膜结合形式40000 3100().两种形式均呵通过结合和激活破骨细胞分 化因子受体而发挥生物学作用 1.3RANK:依据ODF/(3IGL/RANKL/'I,RANCE 的一致性,推测在T细胞表面的RANKL受体—— RANK是前破骨细胞表面介导的OPGI/()I_)F信号 传导的膜结合受体I认NK属l型转膜蛋白ll,为 TNF受体超家族细胞结合受体.RANKmRNA表 达于破骨前体细胞(osteoclastprecur~)r,OCP),B细 胞和F细胞,树突状细胞,并被命名和克隆14:.它 同时也在心,肺,脑,骨骼,肌肉,肾,肝,皮肤等组织 检测到.EA,NK的表达受T细胞表面IL一4,转化生 长因子(FGF)一B及树突状细胞上C1M0配体影响而 上调,另有许多因素如:甲状旁腺素(PTH),维生素 I)3,白细胞趋化抑制因子(1lF)也有调节RANK的 能力.与IL-1,TNF—细胞因子系统相似,由 RNNKI引起RANK的潜在刺激作用叮被内源性 的拮抗齐0OPG所抑带I. 2破骨细胞相关的分化因子在风湿性疾病骨代谢 机制中的作用研究 2.1类风湿关节炎(rheumatoidarthfitis,RA)与 OPG/ODF:许多风湿性疾病可引起原发和继发的全 身和绒局部骨代谢变化,RA的骨代谢异常包括: 骨和软骨的侵蚀,关节的破坏,全身和做局部的骨 质疏松,这一现象长期以来一直被认为是由于炎症 活动区域从免疫细胞过量产生的细胞因子通过信号 传导至破骨细胞,从而引起骨吸收.冈此,RA被认 为是联系免疫系统与骨代谢的原型疾病l,然而这 一 发生在免疫系统与骨代谢之间的分子与细胞问的 交互作用,随着OP(;/ODF的发现才有所了解.研 究认为,破骨细胞是RA骨关节损害的重要细胞,这 组因子的相继发现,为阐明I和其他风湿性疾病 的骨损害的病理机制以及进一步制定合理的干预性 f台疗提供了有力的理论依据, 流行病学测查显示,RA在我国的患病率为 0.26%,0.5'RA常与软骨和软骨下骨的进 行性和不可逆性破坏卡日连.在RA常常出现局部和 全身的骨质疏松.近年来的研究发现,在RA患者 类风湿网子(RF)阳性的骨质疏松发生率及骨质疏 松的程度远较RF"阴性的高且重一",.在关面 的边缘骨及软骨下骨的损害,是RA的显着特点,金 属蛋白酶,组织蛋白酶,巨细胞蛋白酶对RA软骨的 破坏有重要作用,然而,骨的吸收依靠骨基质中骨矿 物质的减少,随着对OPG/OI)F的发现及进一步研 究,认为在骨的微环境中OC和产生于T淋巴细胞 的ODF是I骨损害的关键因素_lj. ,在血管翳和 在RA动物模型,发病35d以后 软骨下骨观察到破骨前体细胞及破骨细胞,连续不 断地在骨侵蚀部位形成.RA患者的滑膜臣噬细胞 与UMR106细胞复合培养可以形成破骨样细胞, RA滑膜成纤维细胞对破骨细胞的形成也具有支持 作用,在这一培养体系中形成的破骨细胞不仅具有 破骨细胞膜标记物抗酒石酸磷酸酶(tartrate—FCSiS— tantacidphosphatase,TRAP)和玻连蛋白受体(vit— ronectinreceptor,VNP,)等,而且在体外对牙皮质骨 具有骨吸收能力l2"之. IUk中具有活性的CI)4的免疫细胞引起关节 滑膜炎症,RA患者滑膜成纤维细胞及活化的T细 胞过度表达ODFmRNA并产生大量的ODF.环孢 素A通过抑制T淋巴细胞活性,从而减少ODF的 生成,进一步防止了RA的骨丢失.()PG是ODF的 一 种诱饵性受体,其作用是结合和绒中和可溶性 ODF,从RA患者滑膜细胞分离的成纤维细胞在体 外培养,口『刺激()(,的形成,这一现象可被()P(阻 止,动物模型显示()IG可以阻止OI)F引起的骨质 疏松但对炎症反应如关节肿胀无影响.OPG/ODF 二者的相互作用在RA的滑液绀织与骨的交界面更 为明显挖. 在兀型胶原忖关炎动物模型,ODF表达在炎 症区域的单个核细胞和软骨细胞,同时发现,在 ODF富含骨吸收较为明显.FeuerheFITI等l23采 用酶联免疫吸附检测(ElISA),研究发现在RA 患者血清中有较高水平的OPG,由于OPG通过抑 制破骨细胞的活性,防止骨龟的丢失,推测增高的 OP(可能为代偿机制. 2.2其他风湿性疾病骨代谢中的破骨细胞相关因 子:原发性骨质疏松症分为绝经后骨质疏松症和老 年性骨质疏松症.l』t特征为:骨量减少和骨的做结 构破坏研究表明卵巢早衰的妇女,骨质疏松提前 出现,与同年龄相的妇女相比,体内有较高水平 的OPG,推测血清中增高的OP(为代偿机制-- 在骨性关节炎骨代的研究中认为,这类患者新骨 的形成足疾病更为突f}j的表现,患者血清中OPG的 水平较对照组增高,但增高的OPG是疾病的发病饥 制还是代偿机制仍需要进一一步的研究25... 长期和过量使朋某些药物如糖皮质激素,免疫 抑制剂及抗癫痫药物,可引起骨质疏松,其程度仪次 于绝经后妇女所致的骨质疏松,体外实验表H月糖皮 质激素经转录机制使成骨细胞质细胞丧达的 OPG向下调节并使()I)F向上渊节,如DEX使()I,(; 表达下降90',使()IjF增加4倍,这被认为是糖皮 质激素激活了ODF基闪启动子的应答元件.()I 的下降及ODF的上升导致l『OC的生成增多/支活 性J-~/JH,加速了体内的骨丢失一, 脊柱关节病(sp(mdyllrthr()pathy,SpA)是一组 累及脊柱~)bJaJ关节的炎疾病,包括有强直一脊 柱炎(ankylosingspondylitis,AS),反嘘性关节炎(re— activearthritis,ReA),银屑病关节炎(psoriaticarthri— tis,PsA)等疾病,其痫因及发病机制迄今未明,仅知 遗传因子H1A—B27和肠道疾病或泌尿生殖系感染 均参与发病,其中AS为这一组疾病的代表性疾病, 其特征性的病理变化主要为骶髂关节炎和附着点 炎【27].Braun等_2J在CT引导下对AS的骶髂关节 的活检研究发现:骶髂关节炎症的最初表现是在软 骨和软骨下骨,在早期及疾病活动期有淋巴细胞的 ? 348?I|风湿痫学杂志2003年6』J第7巷第6期L'I1il1JRheu— ma —lo[!』t2(1:!: 浸润及腔隙骨的形成,在此研究中最重要的发现就 是在AS骶髂关节炎时有软骨下肉芽组织形成,纤 维组织增生,血管翳的增多,骶髂关节面软骨下骨基 质的炎症和骨岛的形成.淋巴细胞,巨噬细胞,成纤 维细胞,软骨细胞,成骨细胞和破骨细胞共同存在于 炎症部位.免疫组织化学结果显示,AS骶髂关节炎: 症部位的淋巴细胞主要为CD4,CD8,CDl4的 细胞,而这一现象与RA的滑膜标本无特别的差异. AS滑膜炎表现同时发生在AS脊柱关节的棘突 处l2.众所周知,AS与RA是两种不同类型的疾 病,致病机制及临床表现各不相同,然而,这一相似 的病理改变是否在ODF/OP(分子水平有着相同的 发病机制,目前尚未见研究报道.在RA动物模型 的滑膜炎部位可以检测到ODFmRNA/ODF的表 达及蛋白的存在,但有关AS滑膜炎症部位的ODF mRNA/ODF表达及其蛋白的研究仍然是一片空 白.古洁若等J研究发现,SpA出现外周关节炎 时,其关节局部免疫改变与RA非常相似,两者的关 节液单个核细胞基因表达谱无明显的差异,更未发 现特异性的差异表达基凶,临床上某些药物如 TNF—a拈抗剂既可以用于RA,同时也对SpA有明 显疗效.提示RA与AS在某些分子水平有着相同 的发病机制,是在ODF/()PG水平有着相似的致 病机制,尚有待于今后研究.Feucrheml_2对78例 RA及28例SpA患苦血清OPC-的研究表明,在RA 及SpA患者的外周血清中,均有不同程度的OPG 增高,且在RA和AS中OPG的增高较PsA,ReA显 着.近年来对AS骨代谢改变的研究仅仅限于对其 骨密度的测量',发现早期AS可以出现较为明 的骨质疏松,并认为其新骨的形成是疾病后期更为 突出的表现,新骨的形成与血清OPG的增高有无相 关还有待于研究. 3小结与展望 通过对OPG/,()(,IF,ODF/,()I'GLKL/ TRANCE,tLkNK认识和研究发现:OPG/()DF/ RANK构成了直接调节破骨细胞分化和成熟的基 本系统;诱导破骨细胞生成,分化及成熟的激素系统 和局部因子,通过凋或下调三组因子的基因表达, 从而凋控成骨/基质细胞与前破骨细胞和破骨细胞 之间的信号传导;活性T淋巴细胞产生膜及可溶性 ODF,具有促进破骨细胞功能的作用;骨组织局部微 环境中()I)F和OPG表达的相对水平(OPG:ODF) 是决定破骨细胞形成及活性的关键,这一平衡的破 坏的骨一病化献与和理… 中华风湿痫学杂忐20{)3午6第7卷第6期ChinJRh,umat{J,June2003,Vol7,No.6 1ionfactor(OI)F)I~iochenaBiophysRcs("OH1I]]un,l998,245:l34 l41. 1lWol1gl{,JoisenR,ChoiYFRANCEisaFNFfamilythatregu— latesdendriticcdlandosto:)clastfunctkmJLeukoc)rteBiol,l999, 65:7l5724. 12BrienCA,FarrarNC,ManolagasSC.Identificationofall()S2 bindingsiteinthernurineRANKL/OPC-Lgeneprornotor:aIx)ten— tiallinkbetweenosteoblastogensisand0stc(Iast(城encsDone, 1998,23(SupptI):l003. 13NakagawaN,KinosakiM,Y~m:aguchiK,elalRANKistheesson lialsignalingreceptorforosteoclastdifferentialionfact{JrinOStCO— clastogenesisI3iochelnBiophysP,es())nmmn,l998,253:395—400. 14DarnayI;,HaridasV,NiJ,cIalCharacterizationoftheintracel MardomainofreceptoractivatorofNF_Kj{(RANK)JBid(Then1, l998,273:2055l_20555. 15HarrisE1)Rheumatoidarthritis:pathophysiol{)gyalidimplications brtherapyNewEnglJMed,l990,322:l277一l289. 16张乃峥.类风湿关炎.见:张乃峥,主编.临床风湿病学.}二 海科学技术出版社,l999.1l8l4(). 17YongYongK,UlrichF,LidikoS.elalActivatedTcell1.egulales k)nelossandjointdestructioninadjuwmtarthritisthrough{is:re prolegerinligand.Nature,l999,402:304309. 18OmghA,~tn:brookP,DevlinJ.Cla1.()stcool:sticactivalionislhe principalmechanisn1leadinglt)secondaryosltopor{/sisinrheulna toldarthritis.JRheranal{/1,l998,25:l282一l289 l9RomoasE,INkharex,skiO,HaMs1),ela1.Expressionofostcoelasl differentiationfact()ralsilesoft~)neereionil1c()llagcnin(】tlced arthritisAnhritisRheum,2000,43:82l_826. 20ShalheubV,Elliot:(,ChiuI.,etal,(,h}Lracterimlion'1foste()clast precursorsinhumanbl00(1I{rJHcmatol,2000.1ll:50l一5l. 2lMasseyH.FlanaganM.HumanosleoclastderivedfromCI)I4txJsi— livemonocytes13rJHenmtol,l999,l06:l67一l7() 22DorenzC,Am:inE,ReinhoklGOP(,R八NKalldR八KL:tl:e 丙型肝炎病毒与干燥综合征 程日方韩星海 干燥综合征(Sj6grensyndrome,SS)是一种以外 分泌腺尤其是涎腺和泪腺淋巴细胞浸润为特征的自 身免疫性疾病,主要表现为持续口干(口干燥症)和 眼干(干燥性角结膜炎),但全身任何系统,器官均可 受累.口眼干燥不伴有其他结缔组织病者称原发性 SS,伴有其他结缔组织病者称继发性SS.丙型肝炎 病毒(hepatitisCvirus,HCV)是1989年发现的 作者单位:200433上海,第二医火学长海医院风湿免疫科 g(x](1,hadand1heuglyinrheumatoidarthritis.JRheumatol,200l, 28:685—687. 23Fernrhen11A,B()rsetM,SddclC,etalElevatedlevelof()")pro— tegeril1andhepalocytegrowthfactorinrheumatoidarthritisScalid JRhcumaml,2001,30:229234. 24HolhaucrL(,,HcufeklerAE.Thcmkofreceptoractivator()fnuClc— arfactorkapp~d3Hgal1(1andosteoprotegcrininthepathogcnc,SiSand 1reatillentofmetaboliclx)nediseases.JClinEndocrinolM(,1?lb, 2000,85:23552363. 25P~)lonn,Canapagnuolo(.HuYI.elalArthritis:JEtternsinr~/ts wilhadjuvantinducedarlhrilisdefil1(,ddistinct[]:echal:ismsof1oint protectionforlIlra,sTNFR1andOPG.AnnRhctIn:Dis.20O0. 59(Suppl1):355. 26VidalN,BrandstromH.Jollss*)nKB.eta1.()steoprotegcl'innff{NA isexpressedinprimal'YhunmnosteobIasllikecells:downregulatk)l1 byglue{/corticoids.iEnd{)crinol,l998,l59:l9l—l95. 27LinderSV,HeijdeI)VAnkylosings[xmdylitisRheum1)is(,li)1 NorlhBan,l998,24:663—675. 28l"baunJ,Px)llowM,Ncure1,elalUseofinmmnohist{)logicaild? . fitulIylmdizatkmtechniques:intheexamil1;ilion{ifsacroiliacjoint hiopsyspeeinlensfrompatientwithankylosingspondytitisArthritis Rheum,1995,38:499—5【】5. 29Braun.i,l)1l【)wM,WuI'.elalk'urlhercxaminalk111ofsaC'F()iliac hi(/I)sicsfromsix)IldylalIhro1)alhypa!icnl:invesligali{)n()fIhcey— t()kincpattern&lldofhacteria[1)AArlhritisP,hctun.1995.38: 3l5. 30?H占,黄峰,余得恩秆桂火节病#lqaJl~t和关节淑-个恢细胞 基因的研究.中华风湿病杂忠,2{}02.67l2. 3lAhdellahdM,Didierlj,U,rigiltc(,.elal()steot){~n>sis.htK【\Ce,l}l IxJsiti(}11alIdhone1LIFI:{)VCFinankylosingSlXJndylilisJRh:?umalo1. 1999.26:22052209. (收稿日期:2002l()一l6) (本文编辑:郝慧琴) 一 种线性,单链RNA病毒,能够导致慢性肝炎,盯 硬化,甚至肝细胞癌,并可引起多种免疫介导的肝外 表现,如混合性冷球蛋白血症,肾小球肾炎,扁平苔 藓等.近年研究发现HCV感染可能与原发性S 有关. l流行病学 l992年,Haddad等l1j首先报道了28例丙型肝 炎患者中l6例(57%)具有SS的特征性涎腺淋巴细