代谢遗传病—苯丙酮尿症(PKU- phenylketonuria)概述

代谢遗传病—苯丙酮尿症（PKU- phenylketonuria）概述 *** （***********，** ******） 【摘要】 苯丙酮尿症作为人类的一种高发病率代谢遗传性疾病，困扰着许多患者家庭和这方面的科学工作者，而至今还没有一种很有效的方法能够根治这种病症，所以我们还有必要对此病进行更深入的研究，让更多的普通人了解此病的发病原理及症状现，并且能够给予一些建议和指导。基于此，我将对此疾病进行较为系统地介绍，包括此病的由来、各方面症状的表现及影响、发病的分子生化和遗传机理、当今的一些治疗手段及预防的建议。以达到让更为广大的人对它有个清晰的认识，并且能够在日常生活中解决一些基本的问题和理解医疗工作者的一些治疗手段等目的。 【关键词】PKU  代谢遗传病  生化机理  遗传机制  治疗  预防 1 引言 苯丙酮尿症作为先天代谢性疾病的一种，早在20世纪30年代就已经有对此病的相关报导，这种遗传病多在新生儿随着喂奶3~6个月后表现出来，可导致神经异常、兴奋不安、嗜睡、萎靡、肌张力减轻，黑色素不足引起的毛发、皮肤颜色变浅，而且尿、汗液中有特殊的鼠尿臭味，如不经治疗或者治疗不及时，患儿常在幼儿期死亡。由此会给当事的家庭带来经济负担和极大的精神压力，同时还不利于国民生产力和人口素质的提升。尽管多年来国内外均有很多科学工作者致力于这方面的研究，而且也取得了一些突破和进展，但是还远远不能达到人们理想的的结果，而且世界此病的平均发病率还很高，所以我们有必要对此病进行更深入的研究和积极预防，希望能造福于全人类。 2 疾病简史 1934年一个有两个年龄分别是7岁和4岁智障患儿的母亲告诉挪威的Folling 医生她的孩子身上有一种特殊的气味，随后Folling 医生用FeCl3对两个患儿的尿液进行了检查，发现尿液呈绿色反应，并从中分离出苯丙酮酸。从此，我们把这种病命名为苯丙酮尿症。随后1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高，1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，而PKU病人肝组织不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸。1953年德国医师Bickel首先报导用低Phe奶方治疗PKU获得成功，1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查，1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏，1983年美国Woo首次克隆出了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。 而在我国新生儿筛查我国新生儿筛查起步于1981年，首先在北京、上海探索性开展新生儿筛查，1983年上海市儿科医学研究所对市郊地区3l 861名新生儿进行了筛查，PKU发病率为l／15 930。同时北京于1982～1985年组织了11省市PKU新生儿筛查协作组，3年中检查198 320名新生儿，发病率为l／16 500。1992年至1993年在卫生部原妇幼司领导下，通过WHO项目活动，较为系统地在北京、上海、天津、沈阳、济南、广州及成都等七个城市开展PKU筛查。在对近23万新生儿筛查的基础上，得出我国PKU发病率为1 / 11 186。2000年中华预防医学会儿童保健分会新生儿筛查学组收集了各地新生儿筛查数据，在2 226 373例新生儿中共计筛查出199例PKU，发病率为1 / 11 188。 3 症状表现 3.1 神经系统方面 在婴儿期逐渐出现智能发育落后，以认知发育障碍为主；可有多动、行为异常等，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增大而减轻。约1/4未经治疗的患儿随着年龄增长发生癫痫；智能明显落后，半数以上病例IQ＜35，仅5%患儿IQ＞68。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显，如不经治疗，常在幼儿期死亡。 3.2 生长发育方面 首先是在外貌上患儿出生数月后因黑色素不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅，而且皮肤干燥，易有湿疹和皮肤划痕症。再有就是患儿的生长发育迟缓，智力发育也比较缓慢。表现在智商低于同龄正常婴儿,生后4～9个月即可出现。重型者智商低于50，约14%以上儿童达白痴水平，语言发育障碍尤为明显。这些表现提示大脑发育障碍。限制新生儿摄入苯丙氨酸可防止智力发育障碍，重型PKU患儿智力发育障碍比轻型者血中苯丙氨酸浓度高，据此可以认为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关，但更为详细的病理生理机制仍不清楚。 3.3 其他方面 婴儿期常有呕吐、皮疹等表现，年长后消失；由于苯丙氨酸羟化酶的缺乏，苯丙氨酸以另一条代谢途径产生苯乳酸和苯丙酸增多，导致患儿尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿臭味（或霉臭味）。 4 发病机理 4.1 生化及分子机理 苯丙氨酸(phenylalamine，PA)是一种人体必需氨基酸，正常小儿每日需要量为200~500mg，它参与构成各种蛋白质成分，但在人体内不能合成。其中1/3供机体合成组织蛋白；2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶(PAH)的作用转化为酪氨酸，供合成甲状腺素、多巴胺、肾上腺素和黑色素等之用。正常情况下，摄入的PA中约有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟化酶本身外，还包括二氢蝶呤还原酶及辅酶四氢生物蝶呤，人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸(GTP)，在其转化和再生过程中参与作用的酶有鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-PTS)、二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)和甲醇胺脱水酶(CD)等。任何一种酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。   当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在血浆内贮积，并沉积于全身组织包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙氨基酸尿。   PA的主要途径(羟化)受阻后，PA的次要代谢途径则代偿性地亢进，使PA转化为苯丙酮酸、苯乳酸、正羟苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常时这条代谢旁路进行得很少，因此这些代谢产物的含量极少;当PA羟化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积蓄于组织、血浆和脑脊液中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿症。 根据生化缺陷的不同可分为：(1)典型PKU：先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。(2)持续性高苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。(3)一过性轻度高苯丙氨酸血症：多见于早产儿，是苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。(4)苯丙氨酸转氨酶缺乏：虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。(5)二氢蝶呤还原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影响脑发育外可使基底节钙化。(6)二氢蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脱水酶或其他多种酶。   典型PKU患儿出生时神经系统正常，由于纯合子患儿缺乏神经系统保护措施，神经系统长期暴露于苯丙氨酸环境中而出现症状。如母亲是纯合子，血苯丙氨酸水平很高，患儿是杂合子，在子宫中就可发生中枢神经系统损害，出生时表现为智力障碍。   普通型PKU及某些轻度和严重变异型，疾病早期未经治疗可出现精神衰退。推测可能为等位基因突变型，表现为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)，无苯丙酮尿症及神经系统受累。此外,即使少数(约3%)病人控制高苯丙氨酸血症，也不能预防神经系统病变的发展。 4.2 遗传机理 苯丙酮尿症(PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的较为常见的常染色体隐性遗传病。在分子遗传机理中首先研究的是肝脏PAH基因结构、性质和突变所引起的PAH蛋白异常。分子生物学研究正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的3D结构中的第349位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定了人PAH(残基118～452)的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。 不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在大肠埃希杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定，降解的时间过程也不相同。Bjorgo等研究了PAH7种错义点突变，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X。当将这些突变的PAH蛋白与麦芽糖酶以融合蛋白形式共同表达于大肠杆菌中，了PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的能力有缺陷，大多数回收为无活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚体和二聚体，R252G回收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、44%和4.4%。当在体外以耦联的转录-翻译系统表达时，所有突变的PAH均回收到具有低同种特异性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。所有这些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体外实验对限制性蛋白溶解的敏感性增加，在细胞中的稳定性减低，催化活性也有不同程度的减低。所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结果。可以对PAH催化区的晶体结构、突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响提供一种解析。 以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起，只有1%是由于辅因子生物合成或再生有障碍所致。PAH基因突变可累及外显子和内含子，可为错义突变或无义突变。突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止编码、剪接和多态性。突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者分析了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999年3月Zekanowski等在论文中指出：世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH酶调节区：部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸残基。汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。在我国1996年徐陵亭等报道已确定PAH基因突变有20多种，约占PAH突变基因的80%。大多数学者认为PAH突变的基因型与表型之间有相关，只少数病人例外。Guldberg等人认为：部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以检查突变的方法或者由于表型分类不同所致。 不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同，我国北方和南方人群PAH基因突变类型分布也不一致。土耳其祖先病人的亚组中最常见突变为IVS1O-11 G→A(占分析的等位基因的38%);罗马尼亚PKU病人中PAH基因突变以Arg408Trp居多(占等位基因47.72%)，Lys363fsdelG(13.63%)和Phe225Thr占6.81%，3种突变占突变等位基因的70%;在捷克PKU病人中Arg408Trp突变占54.9%。对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同可能反映PAH基因突变有多种机制，包括拓荒者作用(founder effect)、遗传漂流(genetic drift)、过度互换性(hypermutability)和选择(selection)。 PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外，在非肝脏组织中也有表达，包括肾脏、胰腺和脑。肾脏中PAH一级结构与肝脏中的一致，只是其调节不同于肝脏中的PAH，但在机体苯丙氨酸平衡中，肾脏的PAH可能起作用。 除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外，还有PAH的辅因子发生变化也可引起。在苯丙氨酸的羟化过程中，除了PAH之外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤(BH4)的参与，人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸(GTP)，在其转化和再生过程中参与作用的酶有鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-PTS)、二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)和甲醇胺脱水酶(CD)等。 PAH、GTP-CH、6-PTS、DHPR和CD等酶的编码基因分别位于12q22～24.1、14q22.1～22.2、llq22.3～23.3、4p15.3和10q22，任一上述编码基因的突变都有可能导致相关酶的活力缺陷，致使体内苯丙氨酸代谢发生紊乱。 5 病情检测 5.3 筛查方法 国际上公认的常规筛查方法为Guthrie发现的细菌抑制法。国内已有PKU筛查试剂盒供应。此方法是根据患儿血对培养的变异性枯草杆菌生长带的大小来估计血中苯丙氨酸的水平。如果估计的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L则为阳性。此方法可用于出生后3～5天的婴儿。对有家族史的新生儿更应进行新生儿期筛查。 5.2  苯丙氨酸负荷试验 此试验可以直接了解PAH的活性。负荷剂量为口服苯丙氨酸0.1g/kg，连服3天。经典的PKU患儿血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，轻型者则常在1.22mmol/L以下，后一种结果提示这些患儿可能是无PKU的高苯丙氨酸血症。 6 病因诊断 6.1 基因诊断方法 引起苯丙酮尿症的基因是PAH基因，病因诊断就是检测PAH基因突变。PAH基因突变的检测不仅可以对患者做出病因诊断，而且对胎儿可做出产前诊断。基因型与表型之间在大多数病人中存在相关性。不同的突变类型对PAH活性的影响程度也不相同，因此检测PAH基因突变对判定预后和指导治疗也有指导意义。 (1)DNA限制性片段长度多态性(RFIP)连锁分析法：人类的PAH基因有3～4个切点，消化后产生11kb，9.7kb，7.0kb片段。对一个PKU家系，应用PAH cDNA探针，对sphl消化的该家系成员的DNA进行RFLP分析，再结合家系分析，找出PAH基因与9．7kb连锁关系。若再次妊娠，据RFLP结果可对胎儿作出明确的产前诊断。我国大约有35％左右的家庭可利用RFLP分析进行产前诊断。(2) 扩增片段长度多态性( AMP FLP )连锁分析法：是一种应用聚合酶链反应(PCR)扩增PAH基因内含子3中(Tc—TA)n短串联重复序列(sⅡ )，并进行扩增片段长度多态性分析的方法。通过对核心家系PAH基因中STR的扩增，并进行电泳分离，可见到位置不同的电泳区带。从而建该家系基因连锁图，并以此判断该家系中胎儿的基因型。如果父母均为STR杂合型，则通过连锁分析做出100％的产前基因诊断；如果父母一方为STR纯合型，则只能做出50％的排除诊断，需结合其他方法综合分析；如果父、母均为STR纯合型。则不能做出基因诊断。该方法安全，简便，完全诊断率可达70％以上。STR有很高的信息量，是非常有用的遗传标志，利用与PKU致病基因紧密连锁的(TC—AT)n的STR进行连锁分析，对PKU基因诊断的成功率较高。它的优点还在于不须知道基因的DNA序列或突变的位置与性质，所以是一种间接基因诊断法，检测方法简单易行，不需任何基因探针，不需酶解基因组DNA或印迹转移，就能得出结果。它经济快速，在诊断明确的经典型PKU家系分析中是目前最好的首选方法。（3）等位基因特异寡核苷酸探针(ASO)直接分析法：目前对PAH突变基因已非常清楚，故可按其已知核苷酸序列人工合成ASO，用放射性核紊或非放射性标记物标记后用于诊断。经验证明，对已生PKU患儿的妇女，再次妊娠，进行遗传咨询时，若已知该家系中PAH基因的突变位点，则可采用SAO法进行诊断。 6.2 检测方法综述 检测PAH基因的突变方法很多，但多以多聚酶链式反应(PCR)再联合后述检测方法中的1种或2种，包括单链构形多态性(SSCP)、限切酶片段长度多态性(RFLP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、DNA直接测序、突变位点特异性寡核苷酸探针(ASO)、PCR-聚丙烯胺凝胶电泳-银染色、双脱氧指纹法、扩增不应性突变系(anplification refractory mutation system，ARMS)、酶错配裂解方法等。可以分析扩增的DNA，也可对RNA进行SSCP分析。分析标本用周围血淋巴细胞，产前诊断可分析极体(配子产物)。分析极体和ASO可作产前诊断，对已知突变位点的PAH基因也可用ASO方法检查。我国最常见的PAH基因突变有5种：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、R413P，此5种PAH基因突变占56.7%。在突变中以点突变最常见，占突变类型中的77.4%。黄尚志提出PAH基因突变的快速诊断程序：第1步作突变点特异性寡核苷酸探针分析，诊断率可达66%;第2步作外显子4的SSCP分析，诊断率提高到80%;第3步用SSCP分析法检测几个常见的突变位点即R243Q(外显子7)、V339V和Y356X(外显子11)，可使诊断率达到87%。   检测PTPS基因的方法也是采用以PCR为基础，结合DGGE方法，可筛选此基因的6个编码序列和所有PTPS基因的剪接位点。 7 治疗与预防 7.1 治疗方法 PKU症是遗传性疾病，根据目前国内外的医疗技术水平，PAH基因突变是无法根治的。但可避免高苯丙氨酸血症所带来的严重后果(即对大脑的损害)。治疗方法主要是饮食中限制苯丙氨酸摄入量。   人的大脑发育在出生后头1年(特别是头半年)是最重要的时期，故饮食治疗应从新生儿开始。饮食治疗的原则是：既要限制饮食中苯丙氨酸摄入量，又要给予足量的生长发育所需要的营养物质。饮食治疗如果在出生后5个月才开始，则大部分患儿有智力低下;4～5岁时才开始饮食治疗，则只能使抽搐发作和行为异常得到减轻。新生儿随着年龄的增大，苯丙氨酸用于蛋白质合成的量将逐渐减少，需要代谢清除的量则逐渐增多，如果有PAH活性缺乏，苯丙酮酸也日益增多，因此饮食中的苯丙氨酸的量应随年龄增长而逐渐减少。一般2个月新生儿苯丙氨酸摄入量为50～70mg/(kg·d);3～6个月40mg/(kg·d);2岁25～30mg/(kg·d);4岁以上10～30mg/(kg·d)。饮食治疗的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L。国内供应的低苯丙氨酸食品有苯酮康和苯酮宁代奶粉。患儿可以在此种低苯丙氨酸食品喂养的基础上辅以母乳和牛奶。每100ml母乳含苯丙氨酸约40mg，每30ml牛乳含50mg。限制苯丙氨酸摄入的特制食品价贵，操作起来有一定困难。至于饮食中限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗到何时可停止迄今尚无统一意见，一般认为要坚持10年。因为接受低苯丙氨酸饮食治疗者血中苯丙氨酸水平比未严格或放松饮食中苯丙氨酸摄入者比较，血中苯丙氨酸水平较低，智商也高(12个月治疗结果)，精神神经病变也得到改善，至于治疗到什么时候饮食治疗可以放松则没有肯定。   在限制苯丙氨酸摄入饮食治疗的同时，联合补充酪氨酸或用补充酪氨酸取代饮食中限制苯丙氨酸的饮食治疗，较多学者认为不需要也不可能替代。饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素脱失恢复正常，但对智力进步无作用。 在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育、营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血(大细胞性)、低血糖、低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等。 7.2 疾病预防 遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。提倡母乳喂养。尽早发现苯丙酮尿症携带者和普及三氯化铁尿布，使已致病婴儿及早发现、及早治疗是预防智能低下的重要。 目前，我国PKU患儿中约80%基因突变已明确，还有约20%的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果： 1、两个突变基因均能诊断清楚 2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清 3、两个突变基因均不能诊断清楚 前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。 由于PKU是遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时因突变基因的种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。 8  疾病综述与建议 苯丙酮尿症是先天代谢性疾病的一种，为常染色体隐性遗传，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代谢障碍所致，引起中枢神经系统的损伤。由于黑色素缺乏，患儿常表现为头发黄、皮肤和虹膜色浅黑色素的缺乏使患者更容易受到太阳光中紫外线的伤害，因此患者应尽量减少阳光照射的机会，减少白天的户外活动。低苯丙氨酸饮食疗法是目前治疗经典型PKU的惟一方法，治疗的目的是预防脑损伤。对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食治疗以外，还应补充多种神经介质，如BH4、多巴、5-羟色胺、叶酸等。 避免近亲结婚。对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤方法对其胎儿进行产前诊断。开展新生儿筛查，早期发现、早期治疗，防止发生智力低下等症状的出现。 目前，我国尚无满意的低苯丙氨酸饮食，使得一些患儿虽然能早期诊断，但未能及早进行合理低苯丙氨酸饮食疗法，仍发展智力落后。所以，呼吁我国开展低苯丙氨酸乳品或食品的研究，以确保苯丙酮尿症患儿得到及时有效的治疗。 【参考文献】 [1] 郑未兰.苯丙酮尿症. 临床军医杂志. 1007-1725(2000)02-0043-01 [2] 张恭,何蕴韶. 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