有症状的婴儿巨细胞病毒感染对听力的影响

有症状的婴儿巨细胞病毒感染对听力的影响 有症状的婴儿巨细胞病毒感染对听力的影 响 ? 108?中国优生与遗传杂志2005年第13卷第4期 有症状的婴儿巨细胞病毒感染对听力的影响 王冰.孙梅(中国医科大学附属第二医院儿科,辽宁沈阳.110004) 摘要:目的分析有症状的婴儿巨细胞病毒(CMV)感染引起的感音神经性耳聋(SNHL)发生率,脑干听觉诱发电位 (BAEP)结果与临床特征相关性.方法?回顾性观察40例有症状婴儿CMV感染的BAEP.?分析BAEP结果与尿CMV — DNA定量(FQ—PCR法),血清CMV—IgM抗体,谷丙转氨酶(ALT),胆红素水平(DBIL,UDBIL),血常规(PLT,HGB)等实 验室检查及肝脾大,CMV肺炎,早产等临床症状之间的相关性.结果有症状的CMV感染导致感音神经性耳聋的发病率更 高(825%),多伴有肝脾肿大(77.5%),肺炎(35%),先天性感染易合并先天畸形(32.5%),血液系统受累(15%),早产(12. 5%),胆道闭锁(10%),抽搐(10%),病程中可并发机会致病茵败血症(75%).有症状的婴儿CMV感染听力正常和听力异 常的患儿尿CMV—DNA定量之间差异显着P<0.05.结论婴儿CMV感染是导致人类非遗传性先天性耳聋的主要原因 之一,有症状的婴儿CMV感染应警惕感音神经性耳聋的发生,尿CMV—DNA定量高于104copies/ml者应高度怀疑SNHL的 发生,所有CMV感染患儿均应进行听力筛查,BAEP是早期发现CMV听路病变的敏感,非损伤性检查,值得推广. 关键词:巨细胞病毒;脑干听觉诱发电位;耳聋 中图分类号:R725.1文献标识码:A文章编号:1006—9534(2005)04,0108—04 Theaffectonhearinginchildrenwithsymptomaticcytomegalovirusinfection.WANGBing.SUNMei.Dept.0fPedi— atrics,丁^P2A_liatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang,110004) Abstract:0bjective:Toinvestigatetheincidenceofsensorineuralhearingloss(SNHL)inchildrenwithsymptomaticcy— tomegalovirusinfection,therelevancebetweenresultofthebrainstemauditoryevokedpotential(BAEP)andtheclinicalfeatures. Methods:(1)Thebrainstemauditoryevokedpotentialof40infantswithCMVinfectionwerestudiedretrospectively.(2)Therele— vanceofserumDBIL,UDBIL,ALT,serumCMV—IgM,urineCMV— DNA,PLT,HGBandthesizeofliverandspleen,CMv pneumonia.prematuritywiththeresultofBAEPwasanalyzed.Results:TheincidenceofSNHLinchildrenwithsymptomaticcy— tomegalovirusinfectionishigherthannoninfection(82.5%).majorityofthemwasassociatedwithhepatosplenomegaly(77.5%), pneumonia(35%).Patientswithcongentialinfectiontendedtohavedeformity(32.5%)bloodsystemdamage(15%),prematurlty (12.5%),biliarytractobstruction(10%).seizures(10%).andsometimescombinewithopportunisticinfection(7.5%).There arenotabledifferenceinurineCMV— DNAtitersbetweennormalhearingandabnormalhearingchildrenwithsymptomaticcy— tomegalovirusinfection(P<0.05).ConclusionInfantcytomegalovirusinfectionisoneoftheleadingnon—geneticcausesofSNHL inchildren.ThechildrenwithurineCMV— DNAtitershigherthan104copies/mlshouldbesuspectedSNHL.Thehearingofallthe childrenwithCMVinfectionshouldbeevaluated.BAEPisakindofsensitive,harmlessmethod.ItcanfindhearingdamagebyCMV infecfioninearlystage.whichisworthtobepopularized. Keyword:Cytomegalovirus;Brainstemauditoryevokedpotential;Hearingloss 随着风疹,麻疹及流行性腮腺炎疫苗的广泛应用.人巨 细胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)成为导致人类非 遗传性先天性耳聋的主要原因….瑞典和美国新生儿筛查 发现30%,4O%的感音神经性耳聋(sensorineuralhearing loSs.SNHL)是因为先天性CMV感染引起的L2j.部分有症 状先天性CMV感染会出现小头畸形,智力障碍,发育迟缓, 癫痫,感音神经性耳聋或视力障碍等神经系统后遗症L3J.幸 存者中30%,65%会出现先天性或迟发性感音神经性耳 聋[t?zj.无症状和不典型感染患儿发生SNHL的机率是 10%,20%[.无论是先天性SNHL,还是迟发性SNHL,大 多会出现渐进性恶化.本文分析了40例有症状的CMV感 染患儿听力状况及相关临床特点. 对象与方法 一 ,对象:病例组2001年7月至2003年7月于我院住 院的40例有症状的CMV感染患儿,均除外弓形体,风疹病 毒,单纯疱疹病毒,肝炎病毒,梅毒感染.其中男27例,女13 例.年龄1月,4.5月.平均69.0?26.4d.对照组2002年 11月至2003年7月于我院住院的10例母乳性黄疸的患儿, 均除外CMV感染,其中男6例,女4例,年龄1月,5月,平 均63.0?34.0d.两组均除外了直接的家族性耳聋病史,中 耳疾病史及耳聋性药物使用史,并除外新生儿窒息及机械通 气病史.经t检验.两组问年龄及血清胆红素水平无统计学 差别.(P1:0.797,P2:0.507) 二,方法 诊断:采用中华医学会感染消化组1998年11月制 定的<巨细胞病毒诊断方案)j. 脑干听觉诱发电位(BAEP):采用VikingIF型肌电诱发 仪(美国Nicolet公司制造).在药物睡眠状态下(口服5%水 中国优生与遗传杂志2005年第13卷第4期? 109? 合氯醛lml/).在隔声电蔽室内进行检测,观察各主要波 (工,?,V波)的波型,波幅,各波潜伏期(PL),峰间期(IPL), V/1比率及V波反应阈值.以本正常值作为判断标 准,测试和电生理活动的解释均由同一名专业人员进行. 观察指标:病史,出生史,细致查体,血常规,肝功能,血 细菌培养,定量测定CMV—DNA,血清CMV—IgM抗体,记 载伴随症状及并发症. 三,统计学处理:SPSS11.5统计软件完成.计数资料用 检验,计量资料均进行正态性检验,用一X?s表示,并进行 多元相关回归分析. 结果 临床分析:出生后黄疸持续不退,退而复现或进行性加 重者占77.5%(31/40),其中10%(4/40)并发胆道梗阻,粪 便色淡甚至陶土色.伴肝脾肿大者占50%(20/40),伴发肺 炎者占35%(14/40).先天畸形共占32.5%(13/40),同时 伴有2种或2种以上畸形者7例,畸形依次为脐疝6例,腹 股沟斜疝4例,胆道梗阻(包括胆道闭锁)4例,鞘膜积液3 例,心脏畸形2例,肠瘘1例,肠重复畸形1例.早产者占 12.5%(5/40),发生抽搐者占10%(4/40),营养不良者占 10%(4/40).病程中7.5%(3/40)的患儿并发了败血症,均 为凝固酶阴性葡萄球菌感染.维生素K缺乏脏器出血者4 例,其中1例头部CT证实发生蛛网膜下腔出血.胼胝体发 育不良及免疫缺陷各占2.5%(1/40). 脑干听觉诱发电位(BAEP)评价.(1)有症状的CMV感 染患儿与非CMV感染儿的听力状况比较. 病例组中40例有症状的CMV感染患儿,感音神经性耳 聋共66耳(占82.5%),其中轻度耳聋60耳,中度耳聋6耳, 无重度耳聋,听阈正常14耳(占17.5%).对照组中非CMV 感染儿10例,感音神经性耳聋8耳(占40%),轻度耳聋6 耳,中度耳聋2耳,无重度耳聋,听阈正常12耳(占60%)见 表1.经检验=15.02,P<0.01,说明CMV感染患儿 的听力损伤程度明显高于非CMV感染组.病例组中40例 患儿BAEP中,I波消失2耳(占2.5%),I波分化差3耳 (占3.57%),?波潜伏期延长30耳(占37.5%),V波潜伏 期延长34耳(占425%),?,V峰间潜伏期延长2耳(占 25%),I,?峰间潜伏期延长10耳(占10%).见表2,经 .)f检验?波和v波潜伏期延长发生率明显高于其他异常,x2 值分别为68和80,P均<005. 表1有症状的CMV感染患儿 与非CMV感染儿听阈比较 正常 轻度耳聋(35--55dBnh1) 中度耳聋(56--80dBnh1) 重度耳聋(8l,>1oodh】) 1417.5l260 6076.25630 66.25210 0000 墨竺一 两组问正常听力与异常听力差异显着(P<o.01.:1502) 表240例有症状CMV感染患儿BAEP异常 3,4分别与其他各项比较(=68,4:80,P<0.05) (2)尿CMV—DNA定量与BAEP的关系 CMV感染组患儿尿CMV—DNA数量103copies/ml患 儿10例,BAEP异常占50%(5/10),尿CMV—DNA数量 104copies/ml7例,BAEP异常占71.4%(5/'7),尿CMV— DNA数量105copies/ml15例,BAEP异常为93.9%(14/ 15),尿CMV—DNA数量?106copies/ml8例,BAEP异常为 100%(8/8),见图1.经检验2=10.48,P<0.05,说明 随着尿CMV—DNA数量的增加,有症状CMV感染患儿听 力损伤的可能性增大,尤其是尿CMV—DNA数量> 104copies/ml者. Jl20 lO0 =80 夸6【】 爱4() -二!Il 4 图1有症状的CMV感染患儿尿CMV—DNA 定量与听力障碍之间的关系 (1为10copies/ml,2为10copies/ml,3为10~copies/rnl, 4为>10copie~/ml,=1048,P<0,05) (3)在BAEP异常患儿中血清CMV—IgM抗体阳性占 30.3%(10/33),听力正常患儿中血清CMV—IgM抗体阳性 为143%,(1/'7)经检验=0.16,P>0.05,无统计学差 别. (4)CMV感染患儿的听阈测定值与尿CMV—DNA定 量,血清CMV—IgM,肝脾大,肺炎,早产及实验室指标,如谷 丙转氨酶(),直接胆红素(DBIL),间接胆红素(UDBIL), 血小板(PLT)及血红蛋白(HGB)进行多元回归分析,F=1. 023,P=0449>0.05,证实这些指标与听阈均无回归关系, 说明不能依据这些临床表现和实验室检查来预测患儿听力 损伤程度. 讨论 早期宫内CMV感染主要引起胎儿脑的异常;晚期官内 CMV感染,在新生儿期主要表现为肝大,血小板减少症或无 症状,无论哪种类型的临床感染都可以出现持续性听力障 碍[.根据临床听力障碍的表现还可分为先天性耳聋,迟发 性耳聋及进展性和波动性耳聋,大多会出现渐进性恶化. ? 110?中国优生与遗传杂志2005年第13卷第4期 CMV感染导致SNHL的机制目前不清.早在1969 G~tavd等就从死于先天性CMV感染的孩子内耳外淋巴中 分离到CMV,提供CMV感染迷路的证据[8l.2003年Sugiu— ra?S等又从活体的研究对象内耳液中检测到CMV— DNA【9J.尸检提示CMV感染的内耳壁上皮细胞,耳蜗管和 耳蜗囊血管纹的明显水肿.感觉神经上皮细胞和听神经都有 扩散,考虑是CMV通过血管炎,病毒血症进入迷路的【8】.免 疫荧光研究中提示CMV可以在内耳很多结构中复制.最重 要的是科尔蒂细胞和螺旋神经节[91.StarauSS等还发现 SNHL有时也伴有前庭病变【101u】. 病毒细胞病理学提示可能是宿主内耳的免疫反应与病 毒致细胞变性损伤这两种机制相互作用产生了不同的损 伤【9J.目前认为CMV为细胞毒性病毒.其靶组织为血管内 皮细胞,外周血单核细胞通过与感染的内耳细胞接触即可将 病毒传播到远处的内皮细胞,达到内耳,第?对颅神经及前 庭等部位【12】.动物实验表明当内耳直接暴露于病毒时,局 部及系统免疫均可导致听力损害.内耳局部炎症及病毒直接 细胞毒作用也可影响听力【1.病毒从感染细胞中释放出 来,即与蛋白结合,被其包裹,从而不被体液中的抗体中 和.这为病毒提供了利用宿主蛋白保护自身,逃避免疫攻击 的独特保护机制,从而使病毒得以存在于宿主体内.CMV 还可以诱导细胞核周围和感染细胞表面产生一种糖蛋白,这 种蛋白作为一种Fc受体与免疫球蛋白Fc段非特异性结合 为感染细胞提供了保护性外衣,使之能对抗免疫攻击,从而 引起持续性感染【121. CMV感染所致的听力障碍具有进行性恶化波动性特 点,具体机理尚不完全清楚,可能与病毒复燃及复制或宿主 对感染的免疫反应有关.研究表明内耳病毒引起的宿主免 疫反应及细胞毒作用均可导致听力恶化,这种因免疫调节导 致内耳损伤的假说在对CMV感染的几内亚乳猪研究中已得 到进一步证实【2l. 本文的听力与尿CMV—DNA定量之间的关系表明在 有症状的CMV感染患儿随着尿CMV—DNA的数量增加听 力损伤的可能性增大.本文将患儿听阈与血清CMV—IgM, 尿CMV—DNA定量,谷丙转氨酶(),直接胆红素 (DBIL),间接胆红素(UDBIL),血小板(PLT),血红蛋白 结果显示均无相 (HGB),肝大,肺炎进行多元相关回归分析, 关性,因此不能依据有症状CMV感染的这些临床症状及实 验室指标预测患儿听力损伤程度.Sugiura等人L9J报道了内 耳损伤是独立于其它脏器的CMV感染.人CMV对脑室内 层室管膜细胞和第?对颅神经的神经细胞和内皮细胞具有 特殊的亲和力[引.L;Sa等[】对180例有症状CMV感染患 儿的临床表现,实验室检查,与听力进行相关回归分析,发现 瘀斑和宫内发育迟缓可以独立地预测听力障碍. 听力障碍在血清CMV—IgM阳性的新生儿中更为常 见.PasS认为在无症状CMV感染儿中IgM高水平是更为 严重的CMV感染的标引.本文40例有症状CMV感染 患儿中,听力障碍患儿与听力正常的患儿血清CMV—IgM 阳性率间无统计学差异.说明在有症状的CMV感染中, CMV—IgM阳性不能作为听力障碍的标志. BAEP的是听觉传导通路中的神经电位活动.反应 耳蜗至脑干相关结构的功能状态.胚胎中期至生后头两年 是人类BAEP发育的关键年龄,在通常声强刺激下各年龄期 小儿均有满意的BAEP主要波群出波率【"】.本文对照组为 母乳性黄疸的患儿,母乳性黄疸以间接胆红素升高为主,而 CMV感染以直接胆红素升高为主.间胆较直胆更易透过血 脑屏障,造成中枢神经系统的损害.BAEP的I,?,V波潜 伏期与间接胆红素关系密切,波形出现与否.反应阈值均随 血清间胆浓度变化而变化,两组间的血清胆红素水平无统计 差别,因此胆红素升高对听力的影响造成的偏倚可以排除. 中脑和桥脑上方的病变会影响波?和波V,而侵及桥脑下方 及延脑上方的病变会影响波?和波?,单侧I,?峰间潜伏 期延长提示异常位于刺激同侧的末梢听神经和桥脑之间.单 侧?,V峰间潜伏期延长则提示桥脑及中脑平面有异常, V/I异常提示上部脑干受累【l纠.本文中CMV感染患儿的 BAEP波?,波V潜伏期延长更为常见.可见有症状的CMV 感染患儿听力损伤多位于耳蜗核以上,中脑,桥脑位置. 正常听力是进行语言学习的前提.听力正常的婴儿一 般在4,9个月.最迟不超过l1个月便能呀呀学语,这是语 言发育的重要阶段性标志,在语言发育的重要和关键时刻2 , 3年内不能建立正常的语言学习,最终重者将导致聋哑, 轻者导致语言障碍,社会适应能力低下,注意力缺陷和学习 困难等心理同题【16J.如果能早期发现听力异常,早期干预, 充分开发和利用残余听力,可降低语言障碍的发生.资料显 示.在生后6个月内发现听力障碍并给予早期治疗,能使小 儿IQ提高20分,许多患儿的语言发育达到正常水平,在生 后2.5岁以前接受干预性治疗的小儿可明显改善交往能 力[171. 进行新生儿听力筛查已使早期发现先天性耳聋成为可 能,但迟发耳聋的比例更大,且可出现恶化.据调查美国每 年有1200例大于3个月儿童出现耳聋【11.我国的发生率更 高.仅在出生时进行筛查将漏掉大批的CMV感染所致 SNHL.因此不仅要在新生儿期进行听力筛查,还要进行长 期听力随诊,尤其是最初5,6年内. 结论 1.先天CMV感染是引起SNHL的重要原因.所有的 CMV感染患儿都应进行听力筛查及长期的听力随诊. 2.有症状的CMV感染患儿尿中CMV—DNA数量的高 低提示患儿出现听力损伤的可能性大小,但不能提示听力损 伤程度的大小. 3.有症状的CMV感染患儿BAEP异常以?波,V波潜 伏期延长为主. 4.有症状的CMV感染患儿的临床症状(肝脾大,CMV 肺炎,早产)和实验室指标(DBIL,UDBL,PLT,HGB,ALT,尿 CMV—DNA.血清CMV—IgM)与听力损伤间无相关性,不 中国优生与遗传杂志2005年第13卷第4期111? 能依据这些因素判定患儿听力损伤的程度. 参考文献 [1]FowlerKB,E~thleAJ,BoppamSB,eta1.Newbomhearing screening:Willchildrenwithheatinglosscausedbycongenitalcy. tomegalo~msinfetionbemissed[J]?TheJournalofPediaties. 1999.135:60,64. [2]FowlerKB.FayeP,McCollister,eta1.Prngre~iveandfluctuating semorineuralhearinglossine~ldrenwithasymptomaticcongenital eytomegalovirusinfection[J].TheJournalofPediatics,1997,130: 624,630. [3]NancyM.LiMaJ,eta1.Modinidysplasiaandcongenitalcy. tomegalovirusinfection[J].TheJournalofPediatiics.1994.124:71 , 78. [4]JamF,BaleJr.HumanCytomegalovirusInfectionandDisorders oftheNeurvousSystem[J].ArchNeurol,1984,41:310--320. [5]方峰.董永绥.巨细胞病毒诊断方案[J].中华儿科学杂志, 1999,37(7):441. [6]LisaB,Rivera,SurashB,eta1.Predictorsofhearinglossinchil. drensymptomaticcongenitaleytomegalovirusinfection[J].Pediatr, 2002.110(4):762--767. [7]gasSN,DhoogeI,eta1.CongenitalCMV—infectionandhearing loss[J].ActaOtorhinolaryngolBelg,2000,54(4):431--436. [8]GustaveL,Davis.CongenitalCytomegalovimsandHearingLoss. ClinicalandExperimentalObservation[J].TheLary~oscope, 1979.89:1681,1688. [9]SugiuraS,Y~hikawaT,eta1.Detectionofhtrnancytomegalovirus DNAinperilymphofpatientswithsensorineuralhearinglossusing real—timePCR[J].JmedViml,2003.69(1):72,75. [10]BopparaSB.FowlerKB,VaidY.eta1.Neauroradiographicford. inginthenewbolTlpenodandlongtermoutcomeinchildrenwith symptomaticcongenitalcytomegalovirusinfection[J].Pediatrics, 1997.99:409--414. [11]WillamsonWD,DemmlerGJ,PercyAK.eta1.Progressivehear. inglossininfantswithasymptomaticcongenitaleytomegalovirusin. fection[J].Pediatrics,1992,90:862,866. [12]王秋娟,徐蕴华.先天性及围产期巨细胞病毒感染[J].国外医学 妇产医学分册,1996,23:334--338. [133姜凌云,周从乐.王颖,等.先天性和围产期人巨细胞病毒感染 的的临床特征分析[J].新生儿科杂志,1996.11(3):118,120. [141李兴启.听性诱发电位(AEP)及发生机制.见:潘映辐主编,临 床诱发电位学EM].第2版,北京:人民卫生出版社,1998:289, 291. [15]沈晓明.新生儿听力筛查[J].中华儿科杂志,2002,40(1):56, 58. [16]KennedyCR.Contmlledtrialofuniversalneonatalscreeningfor earlyindentificationofpermanentchildhoodhearingimDairment: coveragepositivepredictivevalue,effectonmothersandinerelTlen— talyied[J].ActaPaediatrsuppl,1999,432:73--75. 收稿日期:2004—10—28 (上接第107页) 试验餐后60min时血浆Ss水平可以从一定程度上反映餐后 D细胞的分泌情况.从结果可以看出,肥胖组餐后60rnin时 的血浆Ss水平明显低于对照组(P<0.01),提示单纯性肥 胖症患儿可能存在D细胞分泌反应低下,此与关于成人肥胖 症的大多数研究结果一致L4J.至于D细胞或/和其释放调节 机制是否发生了某种改变,目前尚不得知. 作为1个调节营养物质代谢的分泌单位,胰岛功能出现 上述改变必然促使本症患儿发生一系列的营养物质代谢和 能量代谢紊乱,如葡萄糖耐量异常,血脂L4及血中某些氨基 酸增加【2I,大量贮存能量时又过多摄入能量等. 胰岛激素与摄食调节有关.胰岛素除了通过降低血糖 促进摄食外,还可能通过直接作用于下丘脑影响摄食.胰高 血糖素可能作为一种饱因子抑制摄食J.虽然,本症患儿存 在着高胰岛素血症和高胰高血糖素血症,但有研究认为,单 纯性肥胖症患者外周组织对胰岛素的敏感性可能下降,可能 是受体发生了改变[引,所以,胰岛素对摄食的综合影响尚难 以定论.本研究表明,对此进行进一步的研究是必要的. 参考文献 [1]吴瑞萍,胡亚美,江载芳.实用儿科学[M].第六版,北京:人民卫 生出版社,41—42.567—569. [2]李永旭.颜纯.&JLI~分泌学[M].第1版.北京:人民卫生出版 社.1991.280—289. [3]周吕.胃肠生理学一基础与临床[M].第1版.北京:科学出版 社.1991.343—351. [4]SehusdtiarraV.SehmidR.Physiologicalandpathophsilogiealaspects ofsc盯latostat_m[J].ScandJGastroentoml,2001,43:567—572. [5]RosskampR,BeckM.EalletA.Zirkulierendesomatc~tatinkon— tentrationinkindesalter[J].MonaatsschrKinderheid.1986,134: 849. [6]尹伯元.放射免疫分析在医学中的应用[M].第1版.北京:原子 能出版社.1991.34—38. [7]WisenO,JohansonC.C-eastmintestinalfuuctioninobesity:motility, secretionandobsorptionfollowingaliquidtestmeal[J]Merabolima, 1992.41:390. 陈元方.阮清云,等.生长抑素的放免分析一基础含量和 [8]陈寿坡, 餐后变化[J].中华核医学杂志,1986.6(3):182. [9]KniaterIA.BuhrevSL.Newdataontheroleofeelebronte~tinal peptidesinappetiteregulationandcontrolofobesity[J].Pediatric. 2002,21:248—253. 收稿日期:2004—03—28 修回日期:2004—07—05