【word】 肝脏纤维化及硬化的治疗新进展

【word】 肝脏纤维化及硬化的治疗新进展 肝脏纤维化及硬化的治疗新进展 ? 42?堕金理用药2012年2月第5卷第2B期ChinJofClinicalRationalDmgUse.February2012.Vo1.5Nn2B 后王强等证实,滴眼剂中常用的防腐剂(如尼泊金,苯扎溴 铵等)对体外培养的人成纤维细胞的生长有显着抑制作用,长 期使用可对眼部组织细胞造成损害. 3.3药品使用方法未标示在药房窗口经常能遇到患者对眼 药使用方法的提问,然而大多眼药说明书未标示眼药的正确使 用方法.在收集的27份眼科药品说明书中,仅5份有详细说 明正确滴涂眼药的方法.滴涂眼药的正规操作也常被医,护, 患所忽视,大多患者的操作随意性很大,如滴涂时眼药瓶口触 碰眼睑,滴完后紧闭双眼,滴药量过多,药水渗出时用手揉擦眼 部等,这些错误的操作不仅会影响药物的治疗效果,甚至可能 导致眼药被污染而引发眼部新的疾患.因此,在眼药说明书中 标示滴涂眼药的正确方法尤为必要. 3.4药品开封后的贮藏方法及使用期限未标示眼科药品每 次用量较少,目前市面上大多眼药采用多剂量包装,1支眼药 可供连续多次使用,这给患者带来了一定的安全隐患.在收集 的27份眼药说明书中仅有9份标示了开封后的贮藏方法,而 开封后的使用期限则更为缺失,这样易造成1支眼药长期使用 的现象.但有文献指出:眼药使用24h后,即有细菌污染的 存在,其细菌阳性率随眼药使用天数的增加而增多,且效价也 逐渐下降,患者使用后不但不能缓解原有症状,反而会引发新 的眼部疾患.厂家和有关科研部门有必要进行科学的实验研 究,指导临床用药,以消除隐患,促进合理用药. 3.5用药疗程未标示在27份眼药说明书中,仅少数有”不 宜长期使用”的提示,而大多既没有标注”不宜长期使用”或 “连续使用不能超过多少天”的提示,也没有标注用药疗程. 眼药多为OTC药,人们可自行在药店购买,如说明书中无用药 疗程或相关提示,可能会造成患者长期使用.曾经就有患者根 据医师处方首次使用复方硫酸新霉素滴眼液后,在长达1年多 的时间内自行购药滴眼,结果对眼睛造成了不可挽回的损害. 由此可见,用药疗程及其相关提示的缺失,势必会带来一定的 安全隐患,故厂家应完善说明书用药疗程项目. 3.6说明书字体大小无统一标准药品说明书是患者了解药 品基本情况最直接,最重要的途径,但收集的27份说明书中有 些字体太小,间距过密,阅读困难,而眼病患者由于视觉器官患 病,影响了视物能力,对说明书字体大小更是有特殊的要求. 由于眼药体积较其他药品小,外包装小,说明书纸张也小,为完 整达信息,很多厂家采用较小字体,增加了患者的阅读难度. 然而,我国《药品包装,标签和说明书管理规定》至今对药品说 明书字体大小未做规定.政府相关药品管理部门及生产厂家, 应将眼科药品说明书的印刷字体大小,规定在适合患者顺利阅 读的范围内,以提高药物使用的安全性和有效性. 3.7说明书印制无统一标准在27份眼药说明书中,有极少 数眼药(如红霉素眼膏)的说明书直接印在最小包装纸盒内壁 上,即患者只有将包装盒撕开才能进行阅读.药品的最小包装 盒是存放药品和说明书的载体,具有保证药品信息完整的功 能.将药品说明书印在包装纸盒内壁上,不利于购货方进行药 品质量检查验收,甚至部分验收员会因此而不验收说明书,致 使一些存在质量安全隐患的药品蒙混过关.同时,给患者参照 说明书用药造成了不便,且拆开包装盒阅读后,药品将无法存 放原包装盒中,增加了眼药被污染的风险.因此,相关部门应 对眼药说明书的印制制订统一标准,并严格执行. 总之,药品说明书是既具有科学性,又具有法律性的文书, 是医师和患者安全用药的依据,也是发生用药纠纷界定法律责 任时的重要证据.因此,药品说明书应严格依照国家要求的格 式及,其内容应尽可能准确并定时修订,以供患者和医务 工作者使用,提高用药安全性和有效性. 参考文献 1NoeckerR.Effectsofcomnlollophthalmicpreservativesonocularhealth [J].Adv—Ther,2001,18(5):214—215. 2张泺.氯霉素眼药水对角膜上皮细胞的毒性一组织培养法研究[J]. 眼科研究,1995,13(3):147—149. 3王强,孙凤梅,王玉.匹罗卡品和噻吗心安眼药水对组织培养人成纤 维细胞的影响[J].山东医药,1996,36(1O):6—7. 4宫瑞中,李京.滴眼剂说明书中关于开封后使用期限说明的7l份调 查[J].山西医药杂志,2010,39(12):1180—1181. (收稿日期:2011—12—22) 肝脏纤维化及硬化的治疗新进展 赵晶晶,赵涛,龚璐璐,董英姿,张嵩 ? 讲座与综述? 【关键词】肝硬化;肝纤维化;干细胞疗法;治疗进展 【中图分类号】R657.31【文献标识码】A【文章编号】1674—3296(2012)02B一0042—02 肝硬化是绝大多数肝脏损伤后的终末期病理改变,其必须 经历肝脏纤维化过程,其病因较多,但在我国仍以病毒性肝炎 后肝硬化多见,如乙肝病毒(HBV)及丙肝病毒(HCV),或两者 同时感染….早期肝纤维化在临床上可无任何症状,病理上 仅表现出肝脏实质细胞的坏死及自身修复过程中的纤维组织 作者单位:464OOO河南省信阳市,中国人民解放军第154中心 医院(赵晶晶,赵涛,龚璐璐,董英姿);450014郑州市,郑州大学第二 附属医院(张嵩) 增生,部分修复过程中产生的胶原尤其是细胞外基质(ECM) 合成增多并在局部沉积,晚期的肝硬化病理上经历大量肝细胞 的坏死,肝脏毛细血管的血管化及修复过程中的ECM大量沉 积,最终表现为肝脏的假小叶形成及再生结节,临床上出现 的上消化道大出血及肝癌常常危及患者生命.随着医疗技术 的进步,肝硬化的治疗方法多种多样,尤以干细胞疗法效果及 收益显着,现对近年的主要疗法及进展做如下综述. 1病因治疗 在我国,虽然广泛接种各种肝炎疫苗,但目前的肝硬化病 临床合理用药2012年2月第5卷第2B期ChinJofClinicalRationalDrugUse.February2012.Vo1.5N0.2B 因仍以HBV,HCV感染或双重感染为主.病毒持续存在于患 者体内,不断自我复制,侵袭肝脏细胞,导致肝脏实质的炎症, 肝细胞坏死,纤维增生导致肝脏纤维化,并有可能导致肝癌,清 除病毒无疑是阻止病程进展的最有效措施. 病毒性肝炎复杂多变,以HBV居多,HBV在患者体内持 续复制,破坏肝细胞,导致炎症反应和ECM沉积.拉米夫定是 口服核苷类抗病毒药物,能强力抑制HBV的复制,从而减轻肝 实质的炎症反应,大大降低修复过程中的ECM大量沉积,阻Jp 病程的发展,改善肝功能.Buff等采用拉米夫定每日口 疗慢性HBV患者,患者对抗病毒药物耐受性良好,治尹检测 患者血清HBVDNA均为阴性.对于失代偿期的肝硬化抗病 毒治疗,使用ot干扰素(IFN-)治疗是极其危险的,但拉米夫 定仍能发挥较好的疗效,延缓病情的发展J. 2抗肝纤维化治疗 2.1阻断肝脏星状细胞激活增生未感染肝炎病毒者体内肝 星状细胞(HSC)多处于静止状态,病毒侵入后肝细胞受损导致 HSC的持续激活,在肝纤维化及肝硬化的病变中HSC起到了 重要作用,旁分泌或自分泌激活后的HSC大量分泌ECM,还能 通过细胞的收缩使肝窦内的压力升高.上述2种改变最终导 致患者的肝硬化及相关临床表现. 临床研究发现,血小板源生长因子及转化生长因子对HSC 的激活及增殖起到了促进作用,因此研制其相应受体的阻 断剂将具有重要意义,但目前仍无成熟有效的制剂.同时研究 发现,IFN-ot及IFN-能够阻断HSC的激活及增生,进而有 效阻止因HSC激活后导致的ECM大量沉积,防治肝纤维化. 因此,特异性血小板源生长因子及转化生长因子受体阻滞剂的 开发定将更加有利于肝硬化的治疗. 2.2增强ECM的降解在肝脏细胞损伤,修复过程中有大量 的ECM沉积,从而导致肝硬化的发生.既可通过抑制HSC降 低ECM的产生,又能在加速ECM的降解的同时有效抑制肝硬 化的发展.基质金属蛋白酶(MMP)在ECM的降解中起到了 积极作用.Parsons等研究发现,MMP治疗肝脏纤维化的小 鼠后可以有效促进ECM的降解.基质金属蛋白酶组织抑制因 子能作用于MMP,使其失活并降低对ECM的分解效率,因此 减少基质金属蛋白酶组织抑制因子的产生必将大大减少ECM 的沉积J.另有研究发现,尿激酶型纤溶酶原激活剂也能加 速ECM的分解. 3千细胞疗法 肝脏纤维化过程中伴随着肝细胞的破坏及ECM的累积, 通过干细胞疗法来补充肝细胞,并抑制肝脏的纤维化对于肝硬 化的治疗大有意义. 骨髓间充质干细胞(MSCs)来源颇广,分化增殖能力强,能 够分化为正常肝脏细胞及胆管上皮细胞,同时还能避免免 疫排斥,费用相对合理,效果较好.MSCs能够自己定向到受损 的肝脏区域…,定向分化为肝细胞以弥补损坏的肝细胞.肝 硬化时肝脏自身产生的肝细胞生长因子(HGF)严重不足, Iimuro-l等通过实验肝硬化时给予HGF对肝硬化有明显 改善,MSCs能分泌多种促进肝脏的生长因子,其中就包含 HGF,进而加速肝细胞的增殖.干细胞疗法输注的MSCs的另 一 优势是其能抑制HSC的激活增殖,诱导其凋亡.Parekkadan 等”体外细胞培养研究证实,MSCs通过分泌白介素来抑制 HSC的活性并加速HSC的凋亡.MSCs还能产生MMP加速沉 积的ECM分解. ? 43? 4其他疗法 肝硬化终末期为了维持患者生命还能选择人工肝,等待合 适的肝脏进行移植,但是手术费用昂贵,合适的器官供体难以 寻找.传统中医中药疏肝健脾活血法,化浊解毒法等?,对于 早期肝纤维化有一定疗效,对于晚期肝硬化往往效果欠佳. 综上所述,肝脏纤维化后期终将导致肝硬化,引发一系列 }或致命性的临床症状,而肝硬化的罪魁祸首是肝细胞受感 染后的细胞坏死及修复过程中大量的ECM产生,寻求一种既 能消除过量的ECM,又能弥补缺失的肝脏细胞将是治疗的最 佳手段.干细胞移植疗法的诞生为肝硬化患者带来了福音,但 仍需注意到干细胞疗法过程中所面临的其他负面因素,如发生 肿瘤的危险,MSCs可能不能长期分化来弥补肝细胞及其他未 知因素的影响.随着生物及干细胞技术的发展,这些问 将会逐一攻克,干细胞疗法将最终成为临床治疗肝硬化尤其是 挽救晚期肝硬化患者的最佳方法. 参考文献 1白宪光,张丽环,何文革,等.546例肝炎后肝硬化患者的流行病学 和临床特点[J].第四军医大学,2000,21(7):820—823. 2BoccatoS,PistisR,NoventaF,eta1.Fibrosisprogressionininitiallymild chronichepatitisC[J].JViralHepat,2006,13(5):297—302. 3BuffM,CotrinaM,CruzdeCastroE,eta1.Oneyeartreatmentwithlami— vudineindifferenthepatitisBvirusrelatedhepaticdiseases[J].Gastro— enterolHepatol,1999,22(3):117—121. 4SponsellerCA,BaconBR,DiBisceglieAM.Clinicalimprovementinpa— tientswithdecompensatedliverdiseasecausedbyhepatitisBaftertreat 720. mentwithlamivudine[J].Liverrranspl,2000,6(6):715— 5CznchraP,KlopcicB,MeyerE,eta1.Liverfibrosisinducedbyhepaticn verexpressionofPDGF—Bintransgenicmice[J].JHepatol,2006,45 (3):419—428. 6车雷,马力,吴丹,等.a-干扰素对活化的肝星状细胞早期凋亡的影 响[J].世界华人消化杂志,2007,15(11):1276—1279. 7ParsonsCJ,BradfordBU,PanCQ,eta1.Antiflbroticeffectsofatissuein— hibitorofmetalloproteinase一1antibodyonestablishedliverfibrosisin趟 ts [J].Hepatology,2004,40(5):1106一II15. 8都广礼,陈德兴,张艳,等.肝纤维化大鼠肝组织基质金属蛋白酶9 及其抑制因子I基因表达的动态变化及下瘀血汤对其影响[J].中 国中西医结合消化杂志,2010,l8(1):1—4. 9WUXi-illn,WANGQi,SHIShui?sheng,eta1.Plasmalevelsofplasmino. genactivatorsysteminpatientswithlivercirrhosisfoHowinghepatitisB [J].ShanxiMedUniv,2005,36(6):651—655. 10OngSY,DaiH.LeongKW.Hepaticdifferentiationpotential0fcommer- ciallyavailablehumanmesenchymalstemcells[J].TissueEng,2006, l2(12):3477—3485. 11CrosbyHA,KellyDA,StrainAJ.Humanhepaticstem—likecellsisolated usingc一orCD34candifferentiateintobiliaryepithelium[j].Ga~tm- enterology,2001,t20(2):534—544. 12limuroY,FujimotoJ.Strategyofgenetherapyforlivercirroh~isand hepatocellularcarcinoma[J].JHepatabiharyPancreatSurg,2003,10 (1):45—47. 13ParekkadanB,vanPollD,MegcedZ,eta1.Immunomodulatianofaeti- ratedhepaticstellatecellsbymesenehymal, stemcells[j].1tioehem BiophysResCommun,2007,363(2):247—252. 14盛国光.肝纤维化的临床辨证论治[J].江苏中医药,2007.39 (5):3. (收稿13期:2011—12—12)