间歇结晶器中利福喷丁冷却结晶动力学的研究

间歇结晶器中利福喷丁冷却结晶动力学的研究 MSMPR结晶器中利福喷丁冷却结晶动力学研究 1,2 2* 2周堃，李军，章怡 (1. 成都理工大学 材料与化学化工学院，四川 成都 610059 2. 四川大学 化工学院，四川 成都 610065) 摘要:在间歇结晶器中，对利福喷丁冷却结晶过程动力学进行了理论研究。由实验得到的利福喷丁晶体的粒数密度分布数据，并采用粒度无关生长速率模型，由不同实验条件下晶体的粒数密度分布数据非线性回归出其成核速率方程和生长速率方程。对方程的理论明，低过饱和度、低悬浮密度和较高的结晶温度有利于得到平均粒径更大的利福喷丁晶体。 关键词:利福喷丁;成核速率;生长速率;粒数密度 1.前言 利福喷丁是一种新半合成的长效利福酶素族抗生素，对结核分枝杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌都有较强的抑菌作用和杀菌作用;对于福类以外的抗结核药物耐药的结合分枝杆菌有较强作用。对结核杆菌的作用比利福平强2-10倍，由于其较利福平更具长效、低毒特点使其在临床用途中渐成为利福平的较好替代用药。临床中利福喷丁常与其它抗结核药联合应用治疗结核病，尤其是难治肺结核病、对利福平不能耐受的结核病及急性肺部感染的治疗。本研究测定了利福喷丁的结晶动力学数据,并结合该体系的热力学对建立的过程数学模型进行了模拟计算,为利福喷丁结晶过程的设计提供了依据。 2.实验原理 2.1 动力学理论基础 在结晶过程中，结晶动力学可以分为成核动力学和生长动力学两部分。成核可以分为一次成核和二次成核过程，工业领域一般要求以二次成核为主，成核速率可以由如下的宏观经验动力学方程来关联分析: (1) 晶体生长过程十分复杂，根据晶体生长速率与晶体粒度的关系，晶体生长可 分为与粒度无关生长和粒度相关生长。McCabe早年:当同种晶体悬浮于过饱和溶液中，所有几何相似的晶粒都以相同的速率生长，一般可以利用粒数密度和粒度之间是否线性关系来判别晶体生长模型，若为线性则符合?L定律。 对于粒度无关生长过程，其线性生长速率可以用如下经验方程来表示: (2) 对于间歇结晶过程，结晶器内的物料混合完全，并且实验中取样分析所用晶浆很少，可以认为结晶器内物料体积恒定不变。此时，通用的粒数横算方程式为: (3) D为 式中B、 成核可分为初级成核和二次成核,初级成核又可分为初级均相成核和初级非均相成核,工业结晶领域一般要求以二次成核为主。二次成核是指在溶液中含有结晶物质的晶种或晶体条件下出现的成核现象,流体剪应力和碰撞成核是二次成核的主要机理。和初级成核相比,二次成核所需要的能垒较低。结晶生长机理较复杂,在化工领域普遍应用扩散-表面反应学说来描述,并由宏观的经验动力学方程来关联与分析。 生长动力学方程 G=kg0exp -EgRTΔCg(1) B=kB0exp -EBRTnphGiMj(2) 成核动力学方程 式中:G为晶体生长速率,m/s;kg为与温度相关的生长速率常数;ΔC为过饱和 33度,kg/m3;B为二次成核速率#/(m?s);M为悬浮密度kg/m;np为系统的线形搅拌速率,m/s;kg0、kB0分别为生长、成核动力学公式的指前因子;Eg、EB分别表示生长、成核所需要克服的能量势垒,J/mol;h、i、j为动力学常数。结晶过程中，新晶核的生成可以来自不同的机理(初级成核和二次成核)。当二次成核过程不能忽略时，晶体成核速率可以用如下的经验方程来表示[3]: B0=Kb?C iMTj(1) 其中，成核速率常数Kb取决于众多因素，包括温度、流体力学条件、是否存在杂质及晶体性质等。晶体生长是一个十分复杂的过程，对其机理的研究一直是很多研究者关注的焦点。根据晶体生长速率与晶体粒度的关系，晶体生长可分为与粒度无关生长和与粒度相关生长。对与粒度无关生长过程，其线性生长速率可以用如下经验方程来表示[3]: G=Kg?Ci(2) 其中，生长速率常数Kg同样取决于众多因素，包括温度、流体力学条件、是否存在杂质等。 3.实验部分 3.1结晶装置 本研究采用的实验装置如图1所示。实验采用600ml夹套式结晶器,内置导流筒，推进式螺旋桨,用以保证晶浆在结晶器中可以充分混合均匀;低温恒温槽调节结晶器中的温度;温度计?0.1，粒度分析仪(Mastersizer)。 CSD determination concentration derermination 图 利福喷丁冷却结晶动力学实验装置图 Fig Schematic diagram of experimental appararus for rifapentine cooling crystallization 1- crystallizer; 2-thermometer; 3-agitator motor 4-stirrer; 5-thermostat bath 3.2原料 利福喷丁(乐山三九长征制药公司，色谱纯度>99.5%)，乙醇、乙酸(分析纯)。 3.3 实验 配置50?下的50%乙酸-乙醇条件下的利福喷丁饱和溶液，恒温0.5h后，加入一定量的利福喷丁晶种，恒温2h后，以一定的冷却速率降温，每隔20分钟用 准确量取少量的晶浆悬浮液，快速过滤，采用称量量发测定其含量，无水乙醇洗涤滤饼，烘干，取样分析粒度分布。 3.4 粒度分布测定 采用Mastersizer粒度分析仪测定，可以测定的最小0.1μm，分散相采用利福喷丁-水-乙醇饱和溶液。 4.实验结果与讨论 4.1 动力学模型分析 根据前面的理论分析，需要判断利福喷丁生长过程是否符合?L定律，因为可以利用粒数密度和粒度之间是否线性关系来判别晶体生长模型，所以本文在图4-5中列出了在实验条件下一个利福喷丁晶体产品的粒数密度分布数据。可以看出，在利福喷丁产品的粒数范围内，粒数密度分布曲线很接近于直线，所以可以证明利福喷丁晶体生长过程是粒度无关的，即符合?L定律。 图4-5 利福喷丁的粒数密度分布图 Fig.4-5 The population density of rifapentine 将利福喷丁产品用电镜扫描后，如图4-6可以发现，晶体的晶型比较完整，基本没有孪晶和聚结成团的现象，所以在粒数衡算模型中可以不考虑晶体聚结的影响。实验还考察了搅拌转速对晶体破碎的影响，实验在恒温(25?)条件下进行，分别测量搅拌转速为200、300、400 r/min时搅拌2 h后晶体的粒度分布，3个试样的粒度分布结果见图4-7，可以看出在不同的搅拌转速下，晶体的主粒度及小粒度的数目没有发生明显的变化，所以在动力学模型中可以不考虑晶体破碎的影响，即认为B=D=0。 图4-6 利福喷丁动力学实验电镜扫描照片 Fig.4-6 The SEM of rifapentine crystal from the kinetic experiment 图4-7 不同搅拌转速下利福喷丁晶体的粒度分布 Fig.4-7 Crystal size distribution at different rotating speed. ?200 r/min;?300 r/min;?400 r/min 4.2 动力学模型的回归结果 试验中取得一系列时刻的晶浆，再根据取样分析得到溶液中悬浮密度M、T 过饱和度?C和晶体的粒度分布结果，可以直接将ln(n)与对应的L值描绘出一 条直线，直线的斜率等于-1/Gτ， 同时B=Gn，从而可以分别得到相同时间间隔 0内的不同成核速率B和生长速率G，再用晶体生长动力学经验方程回归出动力 学模型参数。 线性生长速率: ,91.00182 (4-38) GRTC,，,,2.438510exp(74.51/) 二次成核速率: 070.37610.3659 (4-39) BRTMC,，,,,1.399610exp(61.45/) 晶体生长过程的总活化能E为-74.51kJ/mol。 G 4.3动力学模型结果讨论 由晶体成核和生长速率方程可以发现，利福喷丁晶体成核速率和生长速率方程中过饱和度的指数分别为1.00182和0.3659，表明通过增加结晶体系的过饱和度可以同时增加晶体的成核和生长速率，成核速率增加速度更快一些。所以过饱和度过高不利于冷却结晶过程中生产大粒度的利福喷丁晶体，所以可以通过控制过饱和度来对应控制利福喷丁晶体的颗粒大小。由于方程(4-38)中生长速率的过饱和度指数等于1.008，所以该晶体的生长过程可能属于扩散控制。图4-8和图4-9分别为溶液过饱和度和温度对晶体生长速率的影响，可以看出晶体生长速率随着过饱和度和温度的增加有显著的提高，提高温度有利于晶体的生长，即利福喷丁晶体生长为吸热过程。 图4-8溶液过饱和度对晶体生长速率的影响 Fig.4-8 Effect of supersaturation of solution on growth rate of crystal. 图4-9溶液温度对晶体生长速率的影响 Fig.4-9 Effect of temperature on growth rate of crystal. 方程(4-38)和(4-39)中还可以看到晶体成核速率方程中悬浮密度的指数为0.3761，表明晶体成核速率会随晶浆悬浮密度的增加而缓慢上升，由于生长速率与悬浮密度无关而保持不变。同时因为晶体成核过程和晶体生长过程的活化能E和E均为负值，所以可以知道随结晶温度的升高，晶体的成核速率和生长BG 速率均增加，但是成核速率受温度的影响更显著。图4-10和4-11分别为溶液过 0饱和度和悬浮密度对晶体成核速率的影响，可以看出B随着悬浮密度的增加稍有增加，这是因为随着晶体的悬浮密度增加，增加了晶体的碰撞几率，但是因为利福喷丁的粒度较小(一般在几十个微米)，使得晶体与结晶器之间，晶体与搅拌桨之间以及晶体与晶体之间的碰撞能量和几率都很小，所以晶体的悬浮密度对二次成核的影响不大。 图4-10溶液过饱和度对晶体成核速率的影响 Fig.4-10 Effect of supersaturation of solution on rate of RIF nucleation. 图4-11悬浮密度对晶体成核速率的影响 Fig.4-11 Effect of magma density of crystal on rate of RIF nucleation. 晶体生长速率与成核速率模型计算值与实验值的比较见图4-12和4-13，晶 体生长速率平均偏差为12.9%，成核速率平均偏差为5.9%。 图4-12 晶体生长速率实验值与计算值的比较 Fig. 4-12 Comparison of experimental growth rates of crystal with values calculated by kinetic model 图4-13 晶体成核速率实验值与计算值的比较 Fig. 4-13 Comparison of experimental nucleation rates of crystal with values calculated by kinetic model 5.结 论 本章采用间歇动态法进行了利福喷丁冷却结晶动力学实验研究;通过对利 福喷丁产品的粒度分析，得到利福喷丁晶体生长符合?L定律，从而确定了利福 喷丁冷却结晶的动力学模型，计算出各个晶体生长动力学和成核动力学模型参 数，实验结果与理论计算结果拟合理想，并讨论了各个参数对结晶过程的影响。 参考文献: 1. 来稿必须具有学科理论或技术实践上的创新性，叙述及书写准确、简明，辅以必要的图、表，论文总字数尽量控制在8000字左右。来稿通过网上在线投稿,并请填写作者或通讯联系人姓名、工作单位、联系电话、E-mail、作者简介、通讯地址及邮编,论文基金资助情况。 2. 论文要求主题明确，逻辑严密，数据可靠，图表清晰。文稿内容要齐全、完整，文章的撰写项目及其顺序为:题目(一般在20字以内)，作者姓名、单位、邮编，中、英文摘要，中、英文关键词(3,5个)，中图法分类号，正文，参考文献，第一作者简介(姓名、出生年、性别、 籍贯、职称、学位、研究方向等)。 论文的内容如果属于各类基金资助项目，应在首页底脚处注明基金项目名称、批准文号。 3.论文摘要用第三人称撰写，包括目的、方法、结果(应给出主要数据)、结论四部分，一般约为300字。英文摘要除在文意上与中文摘要一致外，应充实为能突出文章要点的短文，要求100,150个实词。 4.文中图、表应有自明性，在论述中先文后图、表，图、表应有与中文相对应的英文图、表名。图中文字、符号纵横坐标的标值必须书写清晰，标目应使用符合国家标准的物理量和单位符号。表一般采用三线表，图与表的描述与表达在内容上切忌重复。 5.文稿章节编号采用三级标题顶格排序，一级为1,2,…;二级为1.1,1.2;2.1,2.2,…;三级为1.1.1,1.1.2;…2.1.1,2.1.2;……。引言不排序。 6.来稿文责自负，要遵守职业道德，如摘引他人论点，务请在参考文献中予以著录。参考文献采用按文中引用的顺序排序，必须是公开出版物，著录格式分为下述几种(中文参考文献同时附上英文通用译文): ?专著格式作者书名,M,版本(第1版不标注)出版地:出版者，出版年起止页码. ?刊著格式作者题名,J,刊名，出版年，卷号(期号):起止页码. ?学位论文格式作者题名,D,保存地:保存单位，年份. ?论文集的析出文献格式作者题名,C,//原文献主要责任者(任选).原文献题名出版地:出版者，出版年，起止页码. ?专利格式专利申请者名专利题名,P,国别:专利号出版日期. ?技术标准起草责任者(任选)标准编号，标准名称,S,出版地:出版者，出版年. 7.来稿切勿一稿两投或多投。文稿三个月以后未收到本刊录用通知者，可自行处理。 8.来稿一经刊出，按规定向作者酌致稿酬，并赠送当期本刊2册。 9.文稿排版后，寄给作者的校样，应只改正排版上的错误，一般不能作内容及段落上的变动。 10.本刊已与中国学术期刊《光盘版》和万方数据集团公司等单位签署了光盘出版和上网。本刊作者若不同意刊登在本刊上的论文制作成光盘版或上网，请在来稿时声明，本刊将做适当处理。光盘版和上网等的稿费已包含在本刊支付的稿费中。 符号说明: 式中:G为晶体生长速率，m/s;K为生长速率常数，与温度，流体力学条件及g 33晶体性质有关;C为过饱和度，kg/m;B为二次成核速率，#/(m?s);M为悬浮密度,kg/kg;