大鼠苍白球多巴胺D1受体的电生理学和行为学研究

大鼠苍白球多巴胺D1受体的电生理学和行为学研究 青岛大学 硕士学位论文 大鼠苍白球多巴胺D1受体的电生理学和行为学研究 姓名:祁瑞 申请学位级别:硕士 专业:神经生物学 指导教师:陈蕾 20110603 摘要 方法:本实验采用多管微电极在体细胞外电生理、清醒状态下核团微量给药 结果: 和降低的两类苍白球神经元分别与生理盐水组记录到的,个苍白球神经元相比有显著 电频率没有明显改变。 帕金森病模型大鼠损毁侧共记录到,个苍白球神经元，其中有,个神经元在微 高,(,,畄:,(,,,,,,,,,,霾园浊蛏窬,T谖?垦沽ψ?, ,,,,后 降低的两种苍白球神经元分别与生理盐水组的,个苍白球神经元相比有显著统计学意 ,,,,后自发放电频率没有明 ,,,,后自发放电频率由,(,士:,,,升高到,(,,,,,，平均升 ,,,,后自 低的两类苍白球神经元分别与生理盐水组的,个苍白球神经元相比均有显著统计学意 义。剩余的,霾园浊蛏窬,T谖?垦沽ψ?, ,,,,后自发放电频率没有明 显改变。 ,,,,与,,,,的混合液，结果显示,,,,可以阻断,,,,所致的电 生理效应。 结论:电生理学研究结果揭示激活苍白球多巴胺,受体可以改变神经元兴奋性， 分别产生放电频率升高或降低的效应。行为学实验则进一步揭示苍白球微量注射多巴 胺,受体激动剂,,,,能够缓解氟哌啶醇所致的帕金森病僵直症状，提示激活多 巴胺,受体对整个苍白球以兴奋效应为主。形态学研究显示正常及帕金森病模型大鼠 苍白球中有多巴胺,受体的表达。 ，，，，， ，，，，， ，，，，，，，，，， ，，，，，，， ，，，，，，， ，，， ， ，，，，， ，，，， ， ，，，，，，，，，， ， ，，，，， ，，， ，，，，， ，，，，， ， ，，，，，，，，，，， ，，， ，，，，，，，，，，，，，瑃，， ，， ，，， ，，， ， ，，，，，，，，，，，，(，，(，，籗，，，，，，，士，，，(，，，，，甌， ， ， ，，士，，，，，(， ， ，，， ，， ，(，， ，， ， ，，，，，，，，甿，，，，，，，，，， ，，， ，，，，，，， ， ，，，，，， ， ，，， ，(，，，，,(， ，， ，， ， ，，， ，，，，琺，，，，，，，，，， ，，，， ，，，，， ，，， ，，，，，，， ，，，，，，，，，，，，，， ，，，，，，，，，，，， ， ，，， ，， ， ， ， ， ， ，，， ，，，， ，，， ，，， ，， , ,,, ,,(( ,,, , ,,,,,,, ,,,,,,, , , ,,,,, ,,,,,,,，, ,,,, , ,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,痭 ,,,,, , ,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,, , ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,, ,,,,篟,,,,,,,,, ,, ,, ,,,,: , ,,,,; ,,, ,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,,,,,;,,,,,疭 ,,,,,,,,，,,、脚 ,,,,，,,,槌だ喽,锊园浊蛲獠嗖,,,,, 的调节主要通过直接通路和间接通路。直接通路从纹状体的一群丫(氨基丁酸 ,,,(,,,,,, 核神经元直接形成抑制性突触联系，从而解除这些抑制性投射神经元的抑制效应，最 苍白球作为基底神经节间接环路的一个重要的中继核团，在机体正常随意运动和 要接受纹状体,,能纤维投射以及丘脑底核和大脑皮层谷氨酸能纤维投射，苍白球 间接通路的活性，最终导致帕金森病的运动不能或运动减退症状。除了,,能和谷 表明，外周注射多巴胺,受体激动剂,,,,可以增加正常大鼠苍白球神经元的自 发放电，但是可以减少,,,帕金森病模型大鼠苍白球神经元的自发放电【,】。苍白 膜片钳技术表明，,,,,能够增加谷氨酸受体介导的自发性兴奋性突触后电流的频 , 第一章实验材料 ,,实验动物 实验使用健康成年雄性,,,大鼠，体重控制在,,,,，实验动物采购自青岛 用无菌生理盐水配成,,,贮存液，避光冻存于,,,，使用时稀释到相应浓度。 ,,璋诽炖叮好拦鶶,,公司产品，,ヤ璋诽炖,,,,,,渲品椒ǎ,(, ,姿崮疲,诱袅笏,,, ,。 脑灌注固定。 ,,,哙ご迹憾喟桶稤,芴遄瓒霞粒,拦鶶,,公司产品，用,,配成,,,,,。 ,,够笛K幔好拦鶶,,公司产品，用无菌生理盐水配成,,,溶液，用于溶解 ,,,损毁大鼠旋转行为。 青岛大学硕士学位论文 ,,,(,,型放大器,,, ,,,,,,捅,城衅,,,,,,鹿, ,,,,,,,臀?缂ɡ,埔,,,,,,,拦,。玻璃微电极:南京六合泉水教学实 ,騨，有芯。 第二章实验项目及方法 第二章实验项目及方法 ,,电生理学方法 ,痥,进行腹腔注射麻 大鼠取俯卧位，用耳杆固定于脑立体定位仪上，保持耳间线高于门齿杆,, 头部正中切口，剥离骨膜。用牙科钻在颅骨表面苍白球区域钻孔，清除脑膜，用生理 表面定位的标志。参照,,,,蚖,,,笫竽酝计住,,，定位苍白球坐标:前囟后 ,,。 ,,，旁开,,,,, ,,的铜丝绑牢，固定在微电极拉制仪上，采 用两步拉制法调节参数，温度,。,,,,,,伲,,迫,懿,,?缂,图,,(,。 ,。电极阻抗,,, 滂胺天蓝，其余两管与四道压力注射仪相连接，并分别注入,,,,，,,,,， 或,,,,和,,,,的混合物。 ,,,,赴,诺缙轿群螅,?锿ü,,逖沽,,, ,，,畂,,,,,注射到神经 照，加药后反应高峰, ,,组织学检查 ,， ,、,ザ嗑奂兹,,,。大脑取出后冷冻, 将大脑切成,岬厚的脑片，在显微镜下观察注射点和针道的位置,,(,,，图,,(,。 只有注射点位置正确的大鼠，其数据才被用于统计学分析。 ,,行为学方法 ,男坌訵,,,笫螅,,,水合氯醛,, 体激动剂,,,,, , 动的状态下，将无菌生理盐水、,,,,, 和,,,,的混合物, 巴胺,受体阻断剂氟哌啶醇, , ,,,帕金森病模型大鼠制备 溶液缓慢注入内侧前脑束，坐标为:前囟后,,,,，旁开,,,，颅骨表面下,, ,,,,,, 下注射,,,,,阿朴吗啡观察大鼠对侧旋转圈数,,,,Hκ,恍?, ,痬,，总数 ,,免疫组织化学技术 鼠断头取脑后置入,ザ嗑奂兹,,,,,。 ,, ,,,,浸蜡， ,,,,,妆酵牙,, 甲苯，,,ァ,,ァ,,ゾ凭ǜ, 石蜡切片经脱蜡水化后，,,逑矗,,,,,乖,薷, ,,,,,逑矗,,,,,滴加聚合物增强剂， 室温下孵育, ,?清水冲洗后 ,,,,,显色,,,,苏木素染色, ,,(,パ嗡岱只, 青岛大学硕士学位论文 ,,实验项目 其对多巴胺,受体激动剂,,,,的阻断效应。 毁对侧苍白球神经元放电的影响。 响。 ,,统计学分析 第三章实验结果 第三章实验结果 ,,,,,,对正常大鼠苍白球神经元放电的影响 ,,,,可以明显升高或 降低苍白球神经元的放电频率。在记录到的,个正常大鼠苍白球神经元中，有,个 升高和降低的两类苍白球神经元分别与生理盐水组记录到的,个苍白球神经元相比有 ,, ,,,,阻断,,,,对苍白球神经元的电生理效应 为了进一步证实,,,,发挥其效应的受体类型，我们使用多巴胺,受体阻断 后放电频率为,,,:,,,，平均降低,(,,簂,,,,,(,，图,,(,。其中有,个神经 ,,,,的混合物， 可以完全阻断多巴胺,受体激动剂,,,,所产生的电生理效应，加药前放电频率 ,,,,,,对,,,帕金森病模型大鼠苍白球神经元放电的影响 , 的影响 ,,,:,,,升高到,(,,,,，平均升高,(,畄:,(,,,,,,，图,,(,。还有,个 电频率没有发生明显变化,,(,，图,,(,。 在,,,帕金森病模型大鼠损毁对侧，我们共记录到,个苍白球神经元，其中 有,錾窬,T谖?考友棺?, ,多巴胺,受体激动剂,,,,后自发放电频率 由,(,,,(,,,叩,,,(,,,,，平均升高,(,土:,,,,,(,，图,,(,。另有, ,,,(,,,骄,档,,,,(,,,,,,，图,,(,。升高和降低的两类苍白球神经 上述实验结果提示多巴胺,受体激动剂,,,,对苍白球神经元有兴奋和抑制 鼠损毁侧和损毁对侧苍白球神经元放电所致的兴奋及抑制效应。 ,,单侧苍白球微量注射,,,,对大鼠行为的影响 为探讨苍白球多巴胺,受体激动剂,,,,对清醒大鼠运动行为产生的效应， ,,,,，观察对大鼠自发性运动行为的影响。 ,琻《,啾龋,畋鹞尥臣蒲б庖,,,,,。 , 第三章实验结果 为进一步探讨苍白球多巴胺,受体激动剂,,,,对大鼠姿势行为的影响，首 先腹腔注射氟哌啶醇, ,,,,对僵直模型大鼠的影响。腹腔注射氟哌啶醇可以使大鼠全身肌 肉立即产生僵直状态，运动显著减少。首先单侧苍白球微量注射无菌生理盐水作为对 ,,(,,琍,(,。另外一组，单侧苍白球微量注射,,,,和,,,,的混合物 ,,,,玫降钠,F婪址种涤氲ザ雷?銼,,,,橄啾让飨越档停瑄,,,,， ,,,,,砻鱏,,,,刹糠肿瓒蟂,,,,目菇?弊饔,图,,(,。 ,,正常大鼠和,,,帕金森病模型大鼠苍白球,受体的表达 还可观察到纤维网络上亦有阳性表达。 ,,多巴胺,受体激动剂,,,,对大鼠苍白球神经元放电的影响 先前的形态学研究已表明许多物种的苍白球都表达有多巴胺,和,受体【,,引。 在死后人脑组织的苍白球外侧段可以到高水平的多巴胺,受体,,,,。早期 道,,,,可以增加苍白球谷氨酸受体介导的兴奋性突触后电流的频率，提示多巴 胺,受体对谷氨酸能突触传递存在突触前易化效应。因为多巴胺,受体位于苍白球 谷氨酸能和,,能末梢，所以本实验由,,,,诱导的苍白球神经元的兴奋或抑 制效应可能分别是通过其对谷氨酸和,,释放的突触前易化效应产生的。众所周知， 苍白球神经元呈现的紧张性高频放电可被来自纹状体或,和苍白球的,,能传入冲 动干预或抑制。因此，本实验结果显示基础放电频率低的神经元更易被,,,,所 抑制，提示此类神经元主要或更多接受,,支配，激活此类神经元突触前多巴胺, 受体主要增加,,释放，因而使其放电频率降低。然而，拥有高频率放电的神经元 更易被,,,,所兴奋，提示苍白球谷氨酸能传入冲动参与调节其兴奋性。最后， ,,,,没有产生效应可能是因为这一群苍白球神经元没有相关受体或是当时没有 谷氨酸或,,能传入冲动。当然，多巴胺,受体除表达于突触前膜还存在于突触后 膜，局部使用,,,,也可能是通过突触后多巴胺,受体调节苍白球神经元放电频 率。但是，早期电生理学研究显示苍白球没有功能性突触后多巴胺,受体,,。 本实验结果显示，与正常大鼠相似，,,,,对,,,帕金森病模型大鼠苍白 第四章讨论 ,,苍白球内微量注射,,,,对大鼠姿势行为的影响 即直接通路和间接通路。直接通路起源于纹状体内一群,,能神经元，受多巴胺, 受体调节，对此类神经元产生兴奋效应;间接通路则起源于纹状体内另一群,,能 神经元，它们受多巴胺,受体调节，对此类神经元产生抑制效应【,】。机体内给予多巴 胺,受体阻断剂氟哌啶醇，可以阻断纹状体内的多巴胺,受体对纹状体神经元的抑 制效应，从而增加纹状体(苍白球通路的抑制性,,能神经冲动，苍白球神经元受到 抑制，继而苍白球(丘脑底核通路的投射纤维释放抑制性神经递质,,减少，解除对 丘脑底核的抑制，丘脑底核释放的兴奋性谷氨酸递质增多，增强黑质网状带和脚问核 等输出核团的兴奋性，使丘脑和大脑皮层运动区受到抑制，最终导致运动减少和僵直 症状。因而氟哌啶醇被认为是一种可靠的用于制备帕金森病僵直症状模型的药物。 以往研究结果证实，当机体受到某些因素的影响导致两侧基底神经节功能活动不 除参与调节谷氨酸释放外，以往也有研究报道苍白球突触前膜多巴胺,受体激活 论 ’匕 , ,瓵,,,,,，,,,,,(,,,,,,,,,,, , ,,,,, , ,,,,,,,,,(,,, ,,,,,,,, , ,,,(,,, ,，,,,,( ,,,,, ,,,,( ,，,,, , ,,,,,甁 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,,,(,, ,, ,,,,, ,,, , ,,,, :: : : : ::::: :::(:: ::::::: :::: ::: :(:,: : :: : 青岛大学硕士学位论文 ,,,, ,,, ,,,,对正常大鼠苍白球神经元放电频率的影响 ,,,, , , ,,, ,, ,, ,,,( ? 旦，， ， ，，，(，， ，，， ，， ，， ，，，， ，， ，，，， ，，， 青岛大学硕十学位论文 删?州川 图::(:喟桶稤。受体阻断剂::::降低大鼠苍白球神经元自发性放电频率 : :::(:: ::::::::::: :: :(:,: ::: : :::: ,,,,,,,,,, ,厂 ,,, ,,,(,, ,, ,,,,, , ,,, ,,,, ,,, 青岛大学硕十学位论文 ,,,, , ,, ,,,,, ,,,(,, ,,,, ,, ,(,,, ,, ,,, , : : : :: : : :::(:: :: :(:,: :: ::: : 青岛大学硕士学位论文 :::: 图::(:喟桶稤。受体激动剂::::未改变帕金森病模型大鼠损毁侧苍白球神经元放电频率 : : ::: ::: :::(:: : :: ::: ::: :::: , , 里 ,, , ,,,,, ,,,(,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,, , ,厂 , , , ,,,, ,,,(,, ,,,,, ,, , ,, ,(,,, ,, ,, , ,,, ,,,, , 二,匕, , ,,,(,, , ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,, ,,, , 青岛大学硕士学位论文 一器一,晒,, , ,, , , , , , ,,, , , ,,,,对正常和,,,帕金森病模型大鼠苍白球神经元放电所致效应比较 ,,,,, ,,,(,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,, ,, ,, ,, 一一十一一 ,,,,, , ,,,(,, ,,,, , , , ,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,, ,,,,,,(,, ,,, , ,,,, , ? ? 尸辔 鹾 (,,??， , , ,,,(,甀,,,,, ,,, ,,,, , ,,,,,,, , ,,,,,, , ,,,,,, ,,,,,, 述 多巴胺,,,,,珼,是神经系统中一类重要的儿茶酚胺类神经递质，其含量 至少占整个中枢神经系统儿茶酚胺含量的,,。多巴胺有多种受体亚型且广泛分布于 基底神经节的诸多核团。多巴胺及其受体系统与多种神经递质系统有着密切的关联， 而且已有研究证实脑内多巴胺系统参与基底神经节源性疾病如帕金森病的发病机制。 本文主要总结多巴胺受体在基底神经节的分布和功能以及其与帕金森病的关系。 ,,基底神经节的结构与功能 基底神经节主要由纹状体、苍白球、丘脑底核及黑质四个核团组成。在啮齿类动 , ,,, ,,,,, ,,, 基底神经节环路模型认为，随意运动由相互拮抗的直接通路和间接通路调节。通 过这两条通路，纹状体与基底神经节输出核团,谥释,创,,园浊蚰诓喽,相互联系。 直接通路起源于纹状体一群投射神经元，将抑制性,,能纤维直接投射至黑质网状 带,苍白球内侧段。间接通路起源于另外一群纹状体投射神经元，发出,,能纤维投 射至苍白球外侧段，然后经丘脑底核中继，发出兴奋性谷氨酸能纤维到达黑质网状带, 苍白球内侧段，继而通过,,能纤维投射到丘脑的运动核团。该核团通过谷氨酸能 纤维对大脑皮层的运动区域产生兴奋效应。此外，黑质网状带还可发出纤维投射至上 ,,基底神经节的电生理学特，陛 , 青岛大学硕士学位论文 性放科?。苍白球神经元的放电频率在运动起始后或增高或降低。丘脑底核神经元基 经元表现为较低的放电频率, ,。运动发起后，其 放电频率或增高或降低,引。这与基底神经节输出核团在运动的起始过程中不发挥重要 ,,基底神经节的神经递质及其受体表达 ,和,受体亚型对纹状体神经肽的表达起相反的作用，其中激活,受体可维持纹状 纹状体神经元上表达多种不同的神经递质受体，使基底神经节输入核团表现出神 , ,,基底神经节的功能 根据以上观察，结合人类基底神经节受损后出现的症状、药物治疗作用以及其作用机 制进行分析后认为，基底神经节可能参与机体运动行为的设计和程序编制，将抽象的 设计转换为随意运动。基底神经节可能与随意运动的产生及稳定，本体感受传入冲动 信息的处理，肌紧张的调节等有关。另外，基底神经节中某些核团还参与其他功能活 动的调节，如自主神经活动，行为和学习记忆，感觉传入等。 ,,帕金森病概述 迟缓、静止性震颤和肌僵直。亨廷顿舞蹈病表现为运动功能亢进，主要是由纹状体输 ,,基底神经节电生理特性的改变与帕金森病 对于单侧黑质被,,,部分损毁的大鼠，它的黑质致密带多巴胺能神经元的平 均放电频率及其分布、簇状放电神经元的数目及其所占比例均没有发生较大变化，对 其进行静脉注射阿扑吗啡后的行为反应也未发生明显改变，但是神经元的放电模式会 变得不规则，这种不规则的放电模式在经过长时间应用左旋多巴处理之后可以得到逆 ( , 脑底核的放电频率，但其放电模式变得更不规则且伴有簇状放电的增加;在完全损毁 或次全损毁黑质致密带后，发现丘脑底核的放电频率明显增加。以上结果结合之前苍 白球的变化可以进一步揭示，在重度损毁黑质的情况下，苍白球并未介导丘脑底核的 活动变化，且苍白球活动未发生改变可能是由丘脑底核活动亢进造成的。研究发现， 损毁丘脑底核可以明显降低丘脑底核及苍白球内侧段的神经元活动并缓解帕金森病主 要症状，但并未改变苍白球内侧段的簇状活动,,,】。在猴子和大鼠的苍白球内侧段给 予注射兴奋性氨基酸拮抗剂后，其帕金森病症状也可以得到缓解【”,,。以此为基础我 , 电模式变化的重要因素,引。 ,,基底神经节化学特性的改变与帕金森病 森病模型中，损毁侧苍白球,,水平略有增加而损毁对侧苍白球,,水平明显增 球外侧段没有发生改变，提示苍白球外侧段的活性没有降低，基于一些解剖学实验研 究，我们推测这可能是由于在苍白球外侧段纹状体和丘脑底核的传入纤维发生了相互 拮抗效应【,，,’,,,泄厍鹉缘缀讼赴,,匮趸,窱原位杂交的研究已经证实帕金森病 状态下丘脑底核的活性增强，这可能是由于苍白球外侧段的去抑制，以及与丘脑束旁 , 青岛大学硕士学位论文 巴胺。多巴胺在所有脑内儿茶酚胺类神经递质中占总含量的，,左右。有报道认为多 先报道在纹状体内存在高水平的多巴胺，而且多巴胺的分布与去甲肾上腺素的分布存 在差异。这样的发现使人们推断，多巴胺有可能作为一种脑内独立神经递质而存在。 ，年代，帕金森病被证实是由黑质致密带多巴胺能神经元变性缺失所致，使用多巴胺 的研究。，年代，由于放射受体结合分析方法的应用，体内多巴胺受体的存在才得以 被证实，而且还发现某些化合物能与之结合产生相应的生理效应。进入，年代，关于 多巴胺的大量研究进一步深入开展，进而揭示出多巴胺受体的亚型以及多巴胺受体与 多种生理功能与疾病的关系。，年代末到，年代初，研究人员应用分子生物学的相 关技术克隆出多巴胺受体的不同类型，并阐明了其结构组成。 体家族【，，，，怯善吒隹缒で，，，瓽，组成。五羟色胺受体，肾上腺素受体和神 经肽受体也同属于该受体家族。到现在为止，共分离得到五类多巴胺受体，首先根据 多巴胺受体生物化学及药理学特性不同可将其分为多巴胺，类受体和多巴胺，类受 体。其中，多巴胺，类受体又分为，受体和，受体，诖笫笾幸脖怀莆狣，受体和 ，，芴，。多巴胺，类受体则分为，受体、，受体和，受体。这两大类多巴胺受体 苍白球和黑质，其中部分神经元可直接投射到黑质致密带和苍白球内侧段一黑质网状 带，，，，，，獠糠稚窬，V饕J荢，堋，，，芗癉，能神经元，其上还有 兴奋性的，亚型受体及少量，、，亚型受体表达【，】，另外还有较少的，亚型受体在 ， 抑素等神经递质传递其间。原位杂交技术和,,,技术已分别研究证实，在大胆碱 没有检测到多巴胺,受体的,,的表达，这进一步表明苍白球神经元突触前膜末 利用离子电渗法研究显示，苍白球内给予多巴胺或多巴胺受体激动剂能够引起苍 白球神经元放电频率的增加，这可能是由,,的抑制作用被减弱而引起的,,,】。与 苍白球内表达有高水平的多巴胺,受体相一致，在苍白球内给予多巴胺受体激动剂后， 是苍白球内多巴胺的作用位点，多巴胺通过作用于该受体进而降低,,的释放。 实，丘脑底核应用多巴胺可减少,,能的,,,凸劝彼崮艿腅,,，该结果恰好与 应，这是由对,,,囊种谱饔谜加芯,杂攀扑,龆ǖ摹,,】。 局部应用多巴胺受体激动剂可在丘脑底核产生不同的结果。部分报道认为多巴胺 ,引。大多数脑区有纤维投射至丘脑底核时也会同时接受多巴胺的调节支配，而多巴胺 能药物通过静脉注射所产生的效应也是与具体复杂的级联反应体系相关联的，且现阶 段的研究尚未探明参与其中的各结构的作用及其所涉及的各特异性受体的功能。 黑质中黑质致密带存在多巴胺能神经元，该神经元的树突可伸展至黑质致密带内 体的作用显得更为重要。解剖学研究已证实，黑质致密带存在高水平多巴胺,受体的 活后，能够促进,,的释放【,,,,。,,电流进而被增强，而,,电流可被多巴 巴胺,受体还可以调节黑质致密带的兴奋性突触传递，黑质致密带神经末梢上的多巴 ,，,,。 , 。。 ,,基底神经节多巴胺受体的功能 经证明，多巴胺对;;能中等棘状神经元的作用过程为:首先激活;;能中间 神经元的多巴胺;和;亚型受体，对棘状神经元的活动产生短暂抑制效应，然后再 激活胆碱能中间神经元的多巴胺;亚型受体，并对棘状神经元产生较长时间的兴奋效 应，或者直接激活中等棘状神经元的多巴胺;亚型受体进而对该神经元的活动产生抑 位，类似作用也可以由选择性多巴胺;亚型受体激动剂;;;;诱导产生，但选择 性多巴胺;亚型受体激动剂;;;;无法诱发类似作用;多巴胺和多巴胺;亚型受 体激动剂可以完全抑制由电刺激引起的;;能电流，且多巴胺;亚型受体激动剂对 该电流不会造成影响，这说明快放电的;;能中间神经元可以由内源性多巴胺诱发 产生双重兴奋作用，即多巴胺;亚型受体被激活后可以直接去极化，或是突触前多巴 胺;亚型受体被激活而间接减少了突触性抑制【;;。长久以来，人们普遍认为位于纹 应用电压钳技术研究发现，多巴胺;亚型受体与;;虲;;ǖ琅剂#;襈一型;;通 道与递质释放具有密切相关性，因而多巴胺;亚型受体可能是通过调节;;流进而抑 制;;氖头拧緇;。。此外，大胆碱能神经元上存在多巴胺;亚型受体的表达而不存在 多巴胺;亚型受体的表达。研究也已证实，多巴胺;亚型受体被激活后可以提高;; 敏感的;; ;亚型受体对;;氖头趴梢云鸬揭种谱饔谩;;】。 帕金森病是一种病因尚未被完全阐明的神经退行性疾病，主要病理变化是位于黑 质纹状体通路的多巴胺能神经元渐进性缺失，中枢神经系统多巴胺含量逐渐减少。当 黑质多巴胺能神经元缺失达;,以上时，在基底神经节的运动调节通路中，多巴胺对 直接通路的去抑制效应以及多巴胺对间接通路的兴奋效应会出现严重缺失，进而造成 运动功能障碍，表现在患者行为上则会出现静止性震颤、肌肉僵直等症状。虽然帕金 森病有很多种可能的致病因素，但该病最终临床症状的发生都与基底神经节相关核团 上，多巴胺受体一直是各种治疗方法的重要靶点之一。值得人们注意的是，多巴胺受 ; 青岛大学硕士学位论文 综上所述，多巴胺拥有庞大的受体家族，并广泛分布于基底神经节各核团，而现 有的研究已证实帕金森病的发生与基底神经节多巴胺系统有着密切的关联，虽然目前 关于基底神经节多巴胺受体我们还有很多作用机制尚不十分清楚，但随着对这一方向 研究的深入，我们有理由相信可以在多巴胺受体与帕金森病之间找到研究的切入点， 进而加深对帕金森病病因机制的理解并探寻新的预防治疗。 ,,, ,,,,,,,琀,,, ,,,,甀,篠,,, , , ,,,,,,,?,,, , ,,, ,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,:,,,,,, ,,,,,,,(,,,,( ,( 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