肝功能异常者如何合理用药

肝功能异常者如何合理用药 肝脏异常者如何合理用药 缪晓辉 肝脏具有强大的代谢、解毒和免疫功能。在代谢功能方面～无论是合成或分解各种营养物质为机体提供正常工作之需～还是处理体内的各种代谢产物和体外摄入的各种化学物质尤其是各种药物～肝脏所起的作用都是其他组织器官无法替代的。然而～肝脏又是特别容易受到损害的器官～肝脏一旦受到严重损害～其储备功能将会明显下降～在这种情况下如果因为其他系统或器官疾病～或者肝脏本身的疾病需要药物治疗时～就需要十分谨慎。 一、肝脏处理药物的过程 药物是体外摄入的一类化学物质～在体内需经过吸收、分布、代谢和排泄4个过程。无论何种给药途径～大多数药物会通过血流进入肝脏～并在肝脏得到处理。参与处理过程的主要有两相酶～即主要由细胞色素P450,CYP450～或CYP,家族组成的1相酶和在药物分子上添加某些化学基团而改变药物特性的2相酶。药物在肝脏CYP的催化作用下或被氧化～或水解～或被还原～形成新的代谢产物。绝大多数药物经过代谢后变为无毒或低毒～并由脂溶性变为水溶性～以利于从肾脏排泄。药物经过1相反应后～还要通过结合反应～分别与葡萄糖醛酸、硫基、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等基团结合～理化性质进一步改变～尤其是增加了水溶性～有利于排泄～这是2相酶所起的作用。 二、肝损害病因和程度及其对药物代谢的影响 肝损害因素可简单地分为可避免和不可避免两类。比如自身免疫性肝炎、垂直传播的慢性乙型肝炎、先天性肝病等就属于不可避免的,酒精性肝炎、某些药物性肝炎、某些脂肪性肝炎等属于可以避免的～但可避免和不可避免有时是相对的～或者是有交叉的。不同因素对肝脏损害的形式、程度和预后不尽相同。一般来说～可避免的肝损害在祛除病因后肝脏损害会减轻或终止～不可避免的肝损害也可以通过有效的治疗而控制病情。遗憾的是～不少肝病目前还缺乏特效治疗药物～即使是近年来在治疗药物的 1 研制开发方面发展很快的慢性乙型肝炎治疗领域～前景仍然不是十分令人乐观。如果肝损害未得到有效控制～病情进一步加重～就会发展为严重肝病或者不可逆的终末期肝病～包括肝衰竭、肝硬化、肝癌。 任何原因引起的肝病～一旦严重影响了肝脏的储备能力～势必导致肝脏的药物代谢功能降低。其机制仍然主要是参与药物代谢的两相酶的催化代谢功能发生改变～包括酶的结构和活性的改变。1相酶异常直接与肝脏处理药物的过程异常相关。药物是酶的底物～酶结构和含量异常必然导致与底物结合的亲和力下降和催化活性下降～结果药物的半寿期延长～血药浓度增加。CYP对药物的作用并不完全是“解毒”～某些酶亚型可以使原药毒性增加～而酶活性是受到很多因素调节和影响的～包括肝脏病变本身可能会有选择性地使某一酶亚型活性降低。另外～由于不同亚型酶之间的相互作用～可能会使某一种药物的毒性增加或下降～换言之～若“解毒”酶活性下降～“增毒”酶活性就会相应提高。 值得一提的是～在某些慢性肝病患者～也包括老年人～体内的2型代谢酶的活性并不如我们设想的低下～甚至是完全正常的～这点提示我们当前应用非常广泛的多种旨在替代2型酶活性的药物可能没有太大的“保肝”作用。 三、药物性肝损害的可能机制 “是药三分毒”～这是我国传统医学对药物毒副反应的朴素认识。现代医学对药物的毒副作用认识水平的提高主要是从机制上阐述药物毒性及其可能的后果～从而最大地发挥药物的治疗作用并尽可能地规避药物的副作用。 1(药物的直接肝毒性。对肝脏有直接损害的药物已经逐步被淘汰～比如～早年用于治疗血吸虫病的锑剂是肝毒性药物～目前已经不再使用。但是～少数药物尽管有肝肝毒性～但仍然在严格掌握适应证、控制使用剂量、严密观察不良发应的前提下运用于临床～比如治疗恶性肿瘤的斑蟊、三氧化二砷,砒霜,等。还有一些抗肿瘤药物和抑制器官排斥反应的药物有肯定的肝毒性～也不得不被使用。 2 2(药物的间接肝毒性。包括两个方面:第一～某类药物可能会提高或降低肝脏某一CYP亚型的活性～从而导致另一药物的代谢异常～使该药在体内的蓄积～毒性增加,第二～变态反应。已经证实～某些药物是半抗原～进入体内后与白蛋白等结合后成为抗原～结果诱导免疫性肝损害～这已经通过动物试验和药物性肝损害患者体内出现特异性药物抗体、嗜酸性细胞增加、肝组织嗜酸性细胞浸润～以及并非每一个摄药者均出现肝损害等现象得到证实。抗结核药物的肝毒性就可能与变态反应有关。 3(不可预测的肝脏毒性。第一～生物或非生物药物本质上是化学物质～尤其是非生物化学药物～虽然已经明确了不少药物之间具有配伍禁忌～但是就目前使用的药物的种类而言～我们对药物之间的相互作用知之甚少～尤其是多种药物混合使用时～几乎无法预测在它们在体内发生化学反应后将产生何种产物～更无法预知哪种产物将导致肝损害。第二～药物赋型剂以及药物不纯带来的毒性。制药商选择的药物赋型剂一般都是无毒的～但是无论是赋型剂～还是原药加工后的最终产物～并不能保证非药物成分完全无毒。第三～3期药物临床验证未发现的药物毒性。历史上的反应停事件给我们以深刻的教训～那就是3期临床还不足以肯定某一种药物的绝对安全性～因为3期药物临床试验相对而言样本量还比较小。近年来强调4期临床的重要性～其意义就在于此。 四、各种肝病患者用药应注意的几个问 1(肝衰竭患者的用药。急慢性肝衰竭在肝移植术开展之前的病死率并没有通过内科综合治疗明显降低。相反～由于医务人员急迫地“退黄～保肝～促进肝细胞再生”、指征不强地使用各种预防并发症的药物、出现并发症后没有针对肝衰竭患者的特殊性很好地把握用药类型、剂量和疗程等～有过度用药的倾向～其结果可能适得其反。我们曾经遇到过肝衰竭患者放弃治疗后自然恢复的个别病例。有人发现我国肝癌患者平均存活时间远远低于美国～原因与过度治疗有关。我们在临床上也发现少数肝癌患者经过反复介入治疗后～最终不是死于肝癌～而是死于肝衰竭。我们曾发现某医院给肝衰竭患者用了多达13种不同药物～病情不断加重～而在我们 3 简化用药后患者病情很快好转。类似事例提示我们一定要避免过度用药。 2(肝硬化患者的用药。不考虑肝硬化的病因～至少可以把肝硬化以两种方法进行分类:一为静止期和活动性肝硬化,二为代偿性和失代偿性肝硬化。活动性肝硬化说明肝损害的病因持续存在～当然并不一定处于失代偿状态～但肝病在不断加重,失代偿肝硬化提示肝脏的储备能力严重降低～而且还也还可能处于活动性状态～会很快发展为终末期肝病。对这两种情况临床医生在用药和选药时需要特别慎重。如同肝衰竭～在用药原则上不仅要严格把握适应证～避免使用肝损害药物～更要减少用药种类。另外～还应尽可能祛除病因。目前主张对存在病毒复制的慢性乙型肝炎肝硬化进行抗病毒治疗～如此甚至在失代偿肝硬化患者可望使Child评分的“升级”～免除肝移植或延缓肝移植手术时间。 3(病毒性肝炎患者用药 急性病毒性肝炎包括甲型、戊型病毒型肝炎以及非嗜肝病毒型肝损害。此类肝炎属于自限性的～原则上不应该过于积极用药～除非少数患者长期淤胆或者合并其他肝炎病毒感染～一般以保证休息和摄入易消化吸收的营养为主。但是～临床上仍然存在治疗过于积极～用药过多的现象～有些属于过度治疗～这对患者无益。 就慢性病毒性肝炎而言～抗病毒是治疗的关键措施。据调查我国在针对慢性丙型肝炎和乙型肝炎防治的两部指南颁布和全国巡回讲解之前～仅有不足20,的临床专科医生认为抗病毒治疗是首要的。关于抗病毒治疗的问题请参阅相关文献～现仅就两个问题谈个人看法:第一～关于保肝、降酶和退黄药物。目前这类药物使用非常广泛～有与抗生素滥用相类似的情形。姑且不论在病因没有得到有效去除的情况下使用这些药物能否真正达到“保、降和退”的目的～需要特别指出的是此类药物本身就存在潜在的肝脏毒性。如前所述～绝大多数药物在肝脏代谢～“保肝药”同样要经过肝脏处理～过度使用“保肝药”不仅增加肝脏负担～而且药物本身由于生产工艺、赋型剂、药物混合之后的不可预测的化学反应等都可能损肝而不能“保肝”,第二～肝脏被病毒感染之后～与正常肝脏相比药物代谢发生 4 异常。我们的研究证实～在慢性乙型肝炎病毒感染者～CYP家族的3A4对睾酮的代谢灭活速度和水平明显低于正常人群。据此可以推测～各种肝病患者很有可能存在肝脏药酶活性的异常改变～因此～对于此类患者由于罹患其他疾病而需要用药时需要进行认真评估和密切观察。 4(其他肝病。酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病等都是临床上常见的肝病～而且各有特殊性。现就这类肝病的用药问题简述之。酒精性肝病不仅直接损害肝实质～即所谓酒精性肝炎～还可能同时合并酒精性脂肪肝～我们要对这种“双重损害”予以重视。药物性肝损害顾名思义。临床医生倍感棘手的是不能停止使用有害肝脏的药物～如抗结核药、降糖药等～对于这类患者如何把握“用、换和停”不能不说是一种艺术～需要在临床实践中不断积累。另外～对于药物性肝损害本身也应给予恰当的处理～长期淤胆的病例要掌握好使用糖皮质激素的适应证、使用剂量、使用时间和撤药的速度。合并其他肝病的药物性肝损害临床表现常常比较严重～不少慢性乙型肝炎病例因为不恰当用药而发展为肝衰竭～而且病死率更高～要引起高度重视。自身免疫性肝炎是难治性肝炎～目前还存在诊断上混乱的问题。长期使用糖皮质激素或者免疫抑制剂都需要经过缜密思考、权衡利弊～并注意随访观察。 肝脏疾病不仅发病率高～而且危害大～目前还出现了肝病病种的变化～比如脂肪性肝病、药物性肝病的发病率增加等。肝病本身治疗用药～或合并其他疾病时的用药都会反作用于肝脏～增加肝脏负担～甚至加重肝脏疾病～严重者有可能导致肝衰竭～因此对此类患者群体的合理用药问题是临床医生必须面对和引起高度重视的问题～也是今后要加强研究的课题。 作者简介:缪晓辉～男～1959年10月28日生。第二军医大学长征医院原感染科主任～现任业务副院长～博士学位～主任医生、教授、博士生导师。兼任中华医学会感染病学分会常委兼秘书、中国医师协会感染病分会副会长、上海市医学会感染病学会主任委员、上海市医学会病毒学会副主任委员等职。主要研究方向:感染病基因诊断、感染病的遗传背景和药物代谢与肝脏损害。 5