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[doc] 综合评分法优化银杏叶分散片处方

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[doc] 综合评分法优化银杏叶分散片处方[doc] 综合评分法优化银杏叶分散片处方 综合评分法优化银杏叶分散片处方 第l2卷第2期 2006年2月 中国实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae Vo1.12,No.2 Feb.2006 综合评分法优化银杏叶分散片处方 胡容峰,朱家壁,彭代银,汤继辉 (1.中国药科大学药剂研究所,江苏南京210009;2,安徽中医学院药剂教研室,安徽合肥230038) [摘要]目的:优化银杏叶分散片处方,制备中药口服固体速释制剂....
[doc] 综合评分法优化银杏叶分散片处方
[doc] 综合法优化银杏叶分散片处方 综合评分法优化银杏叶分散片处方 第l2卷第2期 2006年2月 中国实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae Vo1.12,No.2 Feb.2006 综合评分法优化银杏叶分散片处方 胡容峰,朱家壁,彭代银,汤继辉 (1.中国药科大学药剂研究所,江苏南京210009;2,安徽中医学院药剂教研室,安徽合肥230038) [摘要]目的:优化银杏叶分散片处方,制备中药口服固体速释制剂.方法:以颗粒的流动性,片剂的崩解时间,片剂的硬 度和片剂中有效成分的溶出速度为指标,采用正交设计综合评分法优化干法制粒制备银杏叶分散片的处方和制备工艺.结 果:优化所得处方为微晶纤维素40%,羧甲基淀粉钠10%,糊精约15%.以此处方制备的银杏叶分散片在崩解时间不超过 3min,硬度为4.9KG,有效成分的溶出速度参数为3.4min.结论:优化所得处方合理稳定,银杏叶分散片具有明显的速释特 征. [关键词】银杏叶分散片;正交设计;制备工艺 [中图分类号】R283.6[文献标识码】B[文章编号】 1005.9903(2006)02.0007.04 OptimizationofFormulationofGinkgobilobaImmediateReleaseTablet HURong-feng,ZHUJia-bi’,PENGDai-yin,TANGJi-hui (1.InstituteofPharmaceutics,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China; 2.DepartmentofPharmaceutics,AnhuiCollegeofTraditionalChineseMedicine,Hefei230038,China) 【AbstractJObjective:TooptimizetheformulationoftheGinkgobilobaimmediatereleasetablet.Method:The immediatereleasetabletwaspreparedbyusingdrygranules.Theformulationandpreparationtechnologywasoptimizedby usingorthogonaldesignwhichtooktheflowpropertyofgranules,thehardness,thedisintegratingtimeandthedissolution rateofthetabletasindices.Result:Theoptimizedformulationcontained40%mieroerystallinecellulose,10%sodium carboxymethylstarchand15%dextrin,Thehardness,thedisintegratingtimeand0ofthetabletwere4.9KG,3minand 3.4minrespectively.Conclusion:Itissuccessfultoprepareimmediatereleasetablet.Theoptimizedformulationis rationalandstable,thetabletcouldbereleasedquickly. 1Keywords]Ginkgobilobaimmediatereleasetablet;orthogonaldesignproc ess;preparetiontechnology 固体制剂在药物制剂中所占的比例超过80%, 而中药口服固体制剂普遍存在崩解溶出差,起效慢, 生物利用度低,服用剂量大等缺点,因此,研制开发 起效快,生物利用度高,服用方便的中药口服固体速 释制剂将成为中药制剂的主要发展方向之一.目 前,制备口服固体速释制剂的方法有改良压片法,冷 冻干燥法,喷雾干燥法,固体分散技术,微粒载体技 术等r】J.银杏叶分散片是我们研制的新中药制 [收稿日期]2005一O1.20 [通讯作者]胡容峰,Tel:(0551)5169060;Fax:5169061.E.mall rongfenghu2003@hotmail.conl 剂,主要用于心肌缺血引起的心绞痛,心肌梗塞等 症J.根据适应症的要求与处方中药物的特点, 决定采用干法制粒后压片的方法制各其口服固体速 溶片.本文采用正交设计综合评分法优化了片剂的 处方与制备工艺. 1仪器与材料 WK微型摇摆式颗粒机(江苏泰兴制药机械二 厂);ZP17旋转式压片机(上海天和机械厂);PYCA 型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂);ZBS6智能崩 解试验仪(天津大学无线电厂);UV260紫外分光光 度计(日本Shimadzu公司);槲皮素,山柰素,异鼠李 素(中国药品生物制品检定所),甲醇为色谱纯(山东 ?1’ 第12卷第2期 2006年2月 中困实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae Vo】.12.No.2 Feb..2OO6 禹王实业总公司),磷酸等均为分析纯. 2方法与结果 经过预试验比较,选用干法制粒制备含药颗粒, 既可避免湿法制粒的加热干燥过程,又能使药物与 辅料粉末混合均匀,保证药物含量的均匀度. 2.1片剂的制备取药物细粉和辅料,混合均匀, 以滚压法制成薄片,于颗粒机中过18,22目筛,制 成千颗粒,加入1%硬脂酸镁,混合均匀,压片,片重 约为0.2g,即得. 2.2辅料筛选预试验选择合适的辅料是制备理 想的片剂的关键环节,根据干压法制粒的特点和药 物的性质,对辅料进行考察筛选.先后对淀粉,预凝 胶淀粉,糊精,糖粉,乳糖,微晶纤维素,羟丙纤维素, 羧甲基淀粉钠,交联聚乙烯吡咯烷酮,微粉硅胶等多 种药用辅料的不同配比进行制粒和压片,以颗粒的 流动性和可压性,片剂的崩解时间和硬度,片重差异 等为指标,对结果进行比较和分析.根据试验结果, 选择糊精,微晶纤维素(MCC),低取代羟丙基纤维素 (LHPC)和羧甲基淀粉钠(CMSNa)交联聚乙烯吡咯 烷酮(PVPP),作为片剂干法制粒的辅料. 2.3正交试验优化辅料配比为进一步确定各种 辅料的比例,采用正交设计优化微晶纤维素,低取代 羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠在片剂中的最佳用 量.在固定片重和药物含量的情况下,通过改变糊 精的用量来调节片重,使之达到规定要求.根据预 试验结果,三因素的考察水平见1,正交试验设计 见表2. 2.3.1考察指标的测定采用多指标综合评分法 对试验结果进行判断.根据试验结果,选择颗粒的 流动性,片剂的崩解时间,片剂的硬度和片剂中有效 成分的溶出速度这4个对片剂质量影响较大的指 标,对试验的各个水平进行综合评价. 2.3.1.1颗粒流动性的测定将颗粒放在固定丁 圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中,培养皿的半 径为r,颗粒从漏斗中流出,直至颗粒堆积至从平皿 上缘溢出为止.测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平 皿上缘的高度h,休止角a由下式计算:tana= h/r. 2.3.1.2片剂硬度的测定取各试验水平干压法 制得的颗粒,加入1%硬脂酸镁作为润滑剂,混合均 匀,于压片机上进行压片,置片剂硬度仪进行测定, 读出不同处方压制片剂的硬度. ? 8? 2.3.1.3片剂崩解时间的测定作为一种急救制 剂,希望银杏叶分散片能够迅速的发挥疗效,既有效 成分能够在体液中快速溶出,而片剂的崩解常常是 有效成分溶出的限速过程,因此,希望片剂的崩解时 间越短越好.测定方法:取不同处方压制的片剂6 粒,于片剂崩解仪上测定其在37cc水浴中的崩解时 间. 2.3.1.4片剂溶出度的测定黄酮为银杏叶分散 片处方中的主药,因此采用以HPLC法测定总黄酮 的溶出速率为指标,考察不同处方制备银杏叶分散 片的体外溶出度. 色谱条件色潜柱:SperisorbC18(4.6mm× 250mm);流动相:甲醇一0.4%磷酸溶液(60:40);流 速:08rnL/min;柱温:25?;检测波长:360nrn. 曲线分别精密称取槲皮素,山奈素,异鼠 李素对照品各10mg于lOmL量瓶中,用甲醇溶解并 稀释至刻度,再分别稀释成浓度为10,20,30,40, 50b,.g/mL的溶液,进样101~L.以峰面积(A)与浓度 (c)做回归曲线,线性范围为10,50btg/mL.回归方 程为:槲皮素:Y=I35718X一406491,r=0.9993;山 柰索:Y=91197X十447751,r=0.9998;异鼠李素:Y ;166038X一717919,r=0.9997. 回收率精密称取银杏叶分散片两份,其中一 份按含量测定方法测定其中黄酮醇苷元的含量,另 一 份定量加入槲皮素,山柰素,异鼠李素对照品,混 匀,按含量测定方法测定各自含量,计算回收率.结 果平均同收率分别为100.40%,97.55%,101.06%, RSD分别为1.O1%,2.25%,2.09%(=5). 体外溶出度的测定照中国药典2000年版附 录溶出度测定法的转篮法测定银杏叶分散片的溶出 度(n=6).溶出介质为pH=1.2的人工胃液,体积 为900mL,温度为37+0.5?,转速为100r/min,并与 市售片对照,药片放入时开始计时,分别于30sec,1, 1.30,2,3,5,10,15min定位吸取溶液3mL,用0.45t~m 微孑L滤膜过滤,同时立即向溶出介质中补加同温介 质3mL,续滤液用无水乙醇稀释后,按含量测定方法 测定各自含量,代入同归方程计算溶出度.由所得 实验数据按威布尔概率法提取溶出参数T劬,结果见 表2. 2.4综合指标的计算在多指标的优化试验中,有 些指标欲求其最大值,而有些指标则越小越好.许 多情况下,这些指标之间可能互相矛盾,即在使一个 第l2卷第2期 2006年2月 中国实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae Vo1.12,No.2 Feb.,2006 指标得到优化的同时,可能会对另一个指标产生相 反的作用,所以,在优化过程中需对各个指标进行综 合考虑和权衡.因此,我们设计了一个综合指标 (overalldesirability,OD),将各个指标统一综合考察, 以综合指标进行直观分析和方差分析.在计算综合 指标之前,需先将各指标进行规格化.对于欲达 到最大化的指标,如硬度,其规格化方程为:;( — Ymin)/(Ymax—Ymin)其中,Ymax和Ymin分别为 各指标可被接受的最大值和最小值,最大值的选择 依据是:当指标值超过最大值时,产品的质量并不能 得到显着的改善,因此,当某各试验的指标值等于或 超过Ymax时,将设为1.相反,当某个指标值等 于或低于Ymin时,为0.对于要进行最小化的指 标,如崩解时间,,休止角等,其规格化方程为:di = (Ymax—Y/)/(Ymax—Ymin)此时,当实测指标值 超过设定的最大值时,di=0.当实测值等于或低于 Ymin时,为1.根据试验目的和试验结果,选定 了考察指标的最大和最小值,见表3.在根据规格 化方程计算出各指标的规格化值后,由下式计算综合 指标OD=(d1d2d3…)1/k,结果见表2. 表1因素水平表 表2{34)正交实验设计及结果分析表 表3各考察指标设定的最大值和最小值 表4方差分析表 Fo, o5(2,2)=19.00;Fo. ol(2.2)99.00. 表5验证实验结果 由表3直观分析和表4方差分析结果可知,各 考察因素对所压片剂质量的影响大小顺序为A>B >C,A,B均有显着性影响.正交设计所得最佳实验 为A3B2C2,即微晶纤维素40%,羧甲基淀粉钠 10%,糊精约15%. 2.5验证试验为进一步验证上述辅料配比和制 ? 9? 第l2卷第2期 2006年2月 中国实验方剂学杂志 ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae Vo1.12,No.2 Feb.,2006 备工艺的可行性和稳定性,以此辅料配比制备了三 批样品,进行验证试验,结果见表5.由表5结果可 见,优化处方所得试验结果综合评价优于正交设计 中各次试验,结果令人满意,说明优化成功. 3讨论 大多数常用中药制剂,如抗感冒药,呼吸系统用 药,心血管系统用药,消炎止痛药等,都希望能快速, 高效的发挥作用,液体制剂如注射剂,口服液等虽作 用较快,但存在生产成本相对较高,稳定性较差,贮 运不便以及安全性等问而制备固体速释制剂的关 键在于辅料的选择,本文以制备银杏叶分散片为例, 对中药口服固体速释制剂的处方和制备工艺进行了 探讨,制备的分散片崩解时限小于3min,有效成分溶 出的T低于4min,均远低于普通片剂的要求,结果 较为理想. 为对试验结果进行综合评价,在处理试验数据 时,引入了综合指标的概念,从而可以方便地将具有 不同考察范围的指标转变成一个数值,使我们可能 预测出能够制备综合最优的制剂时各个因素的取 值. 将有效成分溶出的T与片剂的崩解时间进行 相关性检验,发现二者并无显着的相关性,说明崩解 时限检查还不能完全控制本品的质量,应结合有效 成分溶出速率的检验,以更好的控制产品的内在质 量,同时反映药物的生物利用度. [参考文献] 刘梅,崔光华.分散片的进展及前景[J].中国药学杂 志,2001,36(9):580.583. 黄胜炎.口服固体速释制剂及其制备技术[J].中国医 药工业杂志,2000,31(2):84.86. LeiTQ,YeXL.XiangLH,eta1.Studyonthedetermining methodonginkgo—flavoneinGinkgobiloba【J].ChinJPharm (中国医药工业杂志),2002,33(2):70—72. 1JanFY,YangGF,FuCS.Studiesonactivecomposition, pharmacologyandclinicalapplicationofGinkgobiloba[J]. ShandongJPharm(山东医药工业),1999,18(4):14—15. QingTX,YangSI,XuLZ.ResearchdevelopmentofGink— gobiloba[J].WorldPhytomed(国外医药?植物药分册), 1997,J2(4):157.J6L3, AbulzzaKA,ContrerasLGandLuDR.Prepamtionand evaluationofsustainedreleaseAZTloadedmicrospheres: optimizgionofthereleasecharacteristericsusingresponse surfacemethodology.JPHARMSci,1996,85(2):144?149. ? 基层园地? 泄泻的中医护理 张春红 (黑龙江省牡丹江市中医院. 黑龙江牡丹江157000) 泄泻是指排便次数增多,粪便稀薄,甚至泻物如水样的 病症,以湿邪偏胜和脾胃功能障碍为本症产生的重要素, 可发生于任何年龄,一年四乖均可发病,夏秋二季多见.我 们根据证型进行辨证施护,介绍如下. 1辨证分型 1.1寒湿型感受寒邪和湿邪,外来湿邪,攮易困阻脾土, 以致升降失调,清浊不分,水谷杂下而发生泄泻,表现为泄泻 清稀,甚则如水样,腹痛肠呜,晚问食少.苔白腻,脉濡缓,兼 外感风寒则恶寒发热头痛,肢体酸痛,苔薄白,脉浮. 1.2湿热型感受暑热之邪,除了侵袭皮毛肺卫之外,亦能 [收藕日期】2005—11-11 ? l0? 直接损伤脾,肠胃,使其功能障碍.表现为泄泻,腹痛,泄下 急迫,或泻而爽,粪便褐黄,气味臭秽,肛门灼热或身热口 渴,小便短黄,苔黄腻,脉滑数或濡数. 1.3伤食型饮食过量,停滞肠胃;姿食肥甘,湿热内生;过 食生冷寒邪伤中;误食腐馊不沽食物伤及脾,胃肠,化生食 滞,寒湿,湿热之邪,均能导致运化失职,升降失调,清浊不 分,而发生泄泻,表现为冯下稀便,臭如败卵,伴有不消化的 食物,脘腹胀满,腹痛肠呜,倡后痛减,不思饮食,苔垢浊或厚 腻,脉滑. 1.4脾虚型长期饮食不节,饥饱失调,或劳倦内伤,或久 病体虚,或素体脾胃虚弱,使胃肠功能减退,不能受纳水谷, 也不能运化精微,反聚水成湿,积谷为滞,致脾胃升降失司, 清浊分,混杂而下,遂成泄泻,表现为稍进油腻食物或饮食 稍多,大便次数即明显增多而发生泄泻,伴有不消化的食物, 大便时泻时溏,迁延反复,饮食减少,食后脘闷不舒.面色萎 黄,神疲倦怠,舌淡苔白,脉细弱. 1.5肾虚型命门之火,助脾胃之运化以腐熟水谷,若年老 体弱,肾气不足或久病之后,肾阳受损或房室无度,命门火 衰,致脾失温煦,运化失职,水谷不化,升降失调,清浊不分, 而成{II}泻,表现为黎明之前脐腹作痛,肠鸣即泻,泻下完谷, (下转第6l页) J]]]]]l二
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