为了正常的体验网站,请在浏览器设置里面开启Javascript功能!

【doc】腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗

2017-12-05 12页 doc 34KB 23阅读

用户头像

is_554469

暂无简介

举报
【doc】腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗【doc】腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗 腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗 际内科学杂志2009年3月鱼鲞筮三 腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗 胡淑国综述;宋光耀审校 摘要:腺苷酸活化蛋白激酶(AMP—activatedproteinkinase,AMPK)是一类重要的蛋 白激酶,通过改变细 胞代谢和调节基因转录恢复细胞ATP水平.AMPK参与了肌肉收缩介导的葡萄糖 转运和脂肪酸氧化, 抑制肝脏葡萄糖,胆固醇和甘油三酯产生,并具有调节食物摄取和体重的作 用.AMPK信号通路是目前 具有吸引力的治疗肥胖,胰岛素抵抗...
【doc】腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗
【doc】腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗 腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗 际内科学杂志2009年3月鱼鲞筮三 腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗 胡淑国综述;宋光耀审校 摘要:腺苷酸活化蛋白激酶(AMP—activatedproteinkinase,AMPK)是一类重要的蛋 白激酶,通过改变细 胞代谢和调节基因转录恢复细胞ATP水平.AMPK参与了肌肉收缩介导的葡萄糖 转运和脂肪酸氧化, 抑制肝脏葡萄糖,胆固醇和甘油三酯产生,并具有调节食物摄取和体重的作 用.AMPK信号通路是目前 具有吸引力的治疗肥胖,胰岛素抵抗,2型糖尿病和其它代谢病的药理靶点. 关键词:腺苷酸活化蛋白激酶;葡萄糖转运;脂肪酸氧化;胰岛素抵抗 中图分类号:R589文献标识码:A文章编号:1004-2369(2009)03-0137-04 AMP.activatedproteinkinaseandinsulinresistanceHUShu—guo.SONGGuang— yao.1Departmentof Endocrinology,TheSecondHospitalofShijiazhuangCity;2InstituteofGeriatricMedicine,GeneralHospital ofHebeiProvince,Shijiazhuang050051,China. Abstract:AMP— activatedproteinkinase(AMPK)isavitalproteinkinasethathasthefunctionofrestoring cellularATPlevelsbymodifyingdiversemetabolicpathwaysandregulatinggenetranscription.Intheskeletal musele,AMPKisinvolvedincontraction— stimulatedglucosetransportandfattyacidoxidation.Intheliver, AMPKinhibitstheproductionofglucose,cholesterolandtriglycerides.AMPKalsoplaysamajorroleinthe regulationoffoodintakeandbodyweight.AMPKsignalingpathwaymaybeanattractivetarg etfortherapeutic interventioninmetabolicdisorderssuchasobesity,insulinresistanceandtype2diabetes. Keywords:AMP— activatedproteinkinase;Glucosetransportation;Fattyacidoxidation;Insuhnresistance (IntJInternMed,2009,36:137—140) 胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病及其它代谢性 疾病如肥胖,高血压,冠心病和卒中等发病的共同病 理基础.IR是指肝脏,肌肉和脂肪等组织对胰岛素 生物效应的反应性下降,以葡萄糖和脂肪酸代谢异 常为特征.腺苷酸活化蛋白激酸(AMPK)是一类重 要的蛋白激酶,在葡萄糖,脂肪酸代谢方面起到了关 键作用,并对食物摄取和体重具有调节作用.因此, AMPK与IR密切相关.本文就这方面的研究进展 作一综述. 1AMPK结构及其活性的调节 AMPK是维持能量平衡的丝氨酸.苏氨酸激酶, 是包括Ot,p和亚单位的三聚体复合物.每个亚 单位由多个基因编码(o【1,0【2,p1,p2,1,,3), 因此可产生多种可能的三聚体组合….亚单位是 包含激酶域和许多磷酸化位点的催化亚单位, THr172磷酸化是维持活性所必需的.p亚单位通 过连接Ot和亚单位,主要作为复合物的结构核 心.亚单位有两对胱硫醚一B-合酶(CBS)区域,这 ? 137? 些区域对核苷酸与AMPK结合,变构调节AMPK活 性是非常重要的.目前已经得到AMPK三聚体 复合物的第一个晶体结构.这个结构进一步确 定了各亚单位之间的结合位点,亚单位的激酶域 和^y亚单位上结合AMP的"磷酸通道". AMPK能感知细胞能量状态的改变,并通过影 响细胞物质代谢的多个环节维持能量供求平衡.哺 乳动物AMPK由5,_AMP变构激活,即AMPK与 AMP结合使其激酶域释放,再被上游激酶(AMP— KKs)磷酸化进一步活化;AMP也可结合于AMPKK 使其活化,因此AMP是AMPK的关键调节者.因为 ATP,AMP相互调节,故能增加ATP消耗,抑制ATP 产生的任何应激均可激活AMPK.病理性应激包括 心脏事件,代谢抑制如亚砷酸盐,缺血,缺氧和低血 糖,最近发现更多的生理性刺激可激活AMPK,包括 锻炼,骨骼肌收缩和肽类激素如瘦素,脂联素.还发 现用于治疗糖尿病的药物二甲双胍,罗格列酮可激 活AMPK.AMPKK和AMPK可被5一氨基咪唑4.甲 收稿日期:2008-07-28;修回日期:2008-08-25 基金项目:河北省自然科学基金(C2006000891) 作者单位:1石家庄市第二医院内分泌科,河北石家庄050051;2河北省人民医院, 河北省老年医学重点实验室,河北石家庄050051 ? l38? 酰胺核糖核苷酸(AICAR)激活,AICAR进入肌肉后 被磷酸化成5氨基咪唑4.甲酰胺核糖核苷(ZMP), ZMP的结构类似于AMP,具有AMP样作用.总之, AMPKKs使AMPKcx亚单位Thr172磷酸化是提高酶 活性的主要机制.目前已经明确的AMPKKs有肿 瘤抑制因子LKB1激酶和钙调节蛋白依赖性蛋白激 酶(CaMKKs). 2AMPK对葡萄糖代谢的调节 2.1AMPK与肌肉葡萄糖转运 骨骼肌是利用葡萄糖的主要外周组织,而葡萄 糖进入骨骼肌是葡萄糖被利用的限速步骤之一.2 型糖尿病患者通过锻炼降低血糖的机制是由于葡萄 糖转运到收缩的肌纤维中而被利用,但肌肉收缩引 起葡萄糖转运的机制还未完全阐明.有研究发现锻 炼导致葡萄糖清除率增加的同时,胰岛素受体底物 (Insulinreceptorsubstrate,IRS)一l酪氨酸磷酸化水 平和磷脂酰肌醇3一激酶(Phosphatidylinosit0l3-ki- nase,PI3.K)活性并未升高,而且胰岛素信号通路 的阻断不影响锻炼刺激的葡萄糖转运.这些观 察结果表明锻炼可能通过胰岛素非依赖机制增加葡 萄糖转运. 近年,AMPK在肌肉葡萄糖转运中的作用越来 越受到重视.在离体大鼠骨骼肌,肌肉收缩引起的 AMPK活性升高与葡萄糖转运之间有较强的相关 性,可能由于肌肉收缩利用磷酸肌酸(PCr)和 ATP中贮存的高能磷酸键导致AMP/ATP和Cr/PCr 比率升高而激活AMPK,增加了葡萄糖转运.另外, 用AMPK激活剂AICAR激活AMPK导致肌肉葡萄 糖转运明显增加,这个过程不能被PI3.K抑制剂 Wortmannin阻断,说明AMPK通过非胰岛素依 赖机制发挥作用.然而,AICAR不是AMPK特异性 激活物,对转基因和基因敲除小鼠的研究更有助于 阐明AMPK在肌肉葡萄糖转运调节中的作用.2 亚单位是骨骼肌的主要形式,Jorgensen等发现 AMPK0c2基因敲除的小鼠导致AICAR刺激的肌肉 葡萄糖转运完全阻断.Mu等制作了抑制 AMPKot突变体过度表达的转基因小鼠模型,在这些 AMPKod和0【2活性被抑制的小鼠离体骨骼肌中, AICAR和缺氧刺激葡萄糖转运能力完全丧失,而肌 肉收缩刺激的葡萄糖转运也部分减弱.这些结果充 分说明了AMPK信号通路在骨骼肌葡萄糖转运中 的重要作用,同时发现AMPK是肌肉收缩刺激葡萄 糖转运的机制之一,可能还存在其它机制. 上述研究集中于AMPK对肌肉收缩刺激葡萄 国际内科学杂志20093月鱼鲞筮 糖转运的调节作用,目前也有研究表明该酶的激活 对胰岛素敏感性有改善作用.体育锻炼或活体大鼠 应用AICAR激活AMPK均可导致取自此大鼠的离 体肌肉胰岛素刺激的葡萄糖转运体4转位和葡萄糖 转运增加?.还有研究发现,给IR大鼠单独注射 AICAR1d后用胰岛素钳技术测定的胰岛素敏感性 是升高的【". 2.2AMPK对肝脏葡萄糖代谢的调节 2型糖尿病以空腹高血糖和餐后血糖浓度升高 为特征.空腹高血糖主要由于肝糖产生增多,其部 分原因是肝脏IR.目前有充足的证据表明AMPK 激活是降低空腹高血糖的有效机制,两种AMPK激 活物AICAR和二甲双胍在离体肝脏可抑制糖异生. 还有研究发现二甲双胍对小鼠肝细胞葡萄糖产生的 抑制效果可被选择性AMPK抑制剂一复合物c逆转, 表明AMPK对肝糖产生有直接的抑制作用?.近 年发现AMPK调节肝脏葡萄糖代谢的一个新的机 制是使调节cAMP效应元件结合蛋白活性传感器2 (TransducerofregulatedcAMPresponseelementbind- ingproteinactivity2,TORC2)磷酸化.TORC2是 cAMP效应元件结合蛋白的激活剂.TORC2进入细 胞核导致细胞葡萄糖输出增加,是葡萄糖异生的主 要正调节因子t3].AICAR治疗导致TORC2磷酸 化,从而抑制其进入细胞核,表明AMPK可能通过 使TORC2磷酸化而减少肝脏葡萄糖异生?. 3AMPK对脂肪酸代谢的调节 临床和动物研究中有充分的证据表明,在胰岛 素靶组织肌肉和肝脏脂质堆积导致IR,研究发现肌 肉中甘油三酯含量与胰岛素敏感性呈负相关.组织 脂质含量取决于脂肪酸摄取和氧化之间的动态平 衡.位于线粒体外膜上的肉碱脂酰转移酶(Cami. tinepalmitoyltransferase,CPT)一1催化长链脂酰CoA 与肉碱合成脂酰肉碱,是长链脂肪酸进入线粒体进 行B氧化的限速步骤,而丙二酰CoA是CFI'.1的抑 制剂.AMPK通过使其下游的乙酰辅酶A羧化酶 (Acetyl—CoAearboxylase,ACC)和丙二酰辅酶A脱 羧酶(Malonyl-CoAdeearboxylase,MCD)磷酸化而降 低丙二酰CoA水平,减弱对CPT一1的抑制作用,促 使CPT.1介导的脂肪酸转运入线粒体进行氧化.因 为丙二酰CoA和过多的脂质代谢物包括脂酰CoA, 神经酰胺和甘油二酯可通过影响胰岛素信号转导引 起肌肉IR,AMPK介导的肌肉丙二酰CoA和脂 肪酸水平的下降可导致胰岛素敏感性提高. 在肝脏,AMPK调节参与脂代谢的几种关键蛋 国际内科学杂志2009年3旦鱼鲞筮 白.AMPK可使ACC,羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGR)磷酸化而失活,这分别是脂肪酸和胆固 醇合成的限速酶.另外,与在骨骼肌中的作用相似, 肝脏AMPK使ACC失活导致丙二酰CoA减少, CPT1活性相对增加和脂肪酸氧化增加.因此,肝 脏AMPK对脂代谢的综合效果是阻止胆固醇,甘油 三酯的合成及增加脂肪酸氧化.此外,固醇调节元 件结合蛋白(SREBP).1是一种胰岛素刺激的转录 因子,参与IR,脂代谢异常和2型糖尿病的发病机 制.AMPK可抑制SREBP一1mRNA表达,延缓这 些疾病的发生,发展. 脂肪组织是以甘油三酯形式贮存能量的主要器 官.因为能量平衡是脂肪组织含量的主要决定因素 以及AMPK作为能量开关的功能,推测AMPK在调 节脂肪组织代谢中可能起重要作用.尽管AMPK 的各亚单位均在脂肪组织表达,但关于AMPK在脂 肪组织代谢中的作用了解得较少,并且AMPK对脂 解的作用报道不一致.有研究发现AMPK通过使 ACC磷酸化抑制脂肪生成,并具有抗脂解作用?. Daval等?也发现在啮齿动物活体应用AICAR激 活AMPK抑制脂解.然而,也有在活体研究中得出 了相反的结论.这些矛盾结果的原因还不清楚, 需进一步探讨. 4AMPK对食物摄取和体重的调节 肥胖是2型糖尿病发生,发展的主要危险因素. 2型糖尿病患者降低体重可改善糖耐量和提高肌 肉,肝脏胰岛素敏感性,减轻体重的治疗可降低2型 糖尿病的发生.食欲,体重调节和IR之间的相互影 响涉及很多因素,包括激素和营养信号,摄入的燃料 类型及行为方式等.最近研究表明AMPK可对下 丘脑激素和影响食欲的信号产生反应,这些信号引 起的食物摄取和体重变化可能是AMPK介导 的引.降低食欲的物质,包括瘦素,黑皮质素受 体激动剂和脂肪酸合酶抑制剂,可降低下丘 脑AMPK活性.相反,如Ghrelinl2和Agouti相关 蛋白这些增进食欲的刺激物可提高AMPK活性. 而且,下丘脑AMPK活性的控制可调节食物摄取和 体重.用AICAR激活下丘脑AMPK_2?或变构激活 的AMPK过度表达_2能增加啮齿动物食物摄取和 体重.相反,无活性AMPK突变体过度表达.或应 用AMPK抑制剂阻断下丘脑AMPK通路可抑制 食物摄取和降低体重.这些研究结果表明AMPK 在啮齿动物调节食物摄取和体重的作用.如果这些 发现适用于人类,AMPK可能成为治疗肥胖的药理 ? 139? 靶点,选择性的下丘脑AMPK抑制剂可能抑制食欲 和减轻体重. 5在IR动物活体AMPK激活的效果 尽管下丘脑AMPK的激活可能增加食物摄取 和体重,但这并未影响AMPK对动物个体胰岛素敏 感性的改善作用.在肥胖Zucker大鼠活体,用AIC— AR激活AMPK降低肝糖产生和提高肌肉葡萄糖转 运?.存在IR的ob/ob小鼠(由于不能产生瘦素 导致极度肥胖的模型),长期用A1CAR治疗能有效 降低血糖浓度,改善糖耐量并能增加骨骼肌葡萄糖 转运体4和己糖激酶?的蛋白表达.而且,糖尿 病前期的ZDF大鼠长期锻炼或给予AICAR治疗(8 周)导致AMPK活性增加可使胰岛素敏感性提高, 并保护胰岛B细胞功能_2.近年研究认为噻唑烷 二酮类药物的胰岛素增敏作用机制之一是AMPK 的激活.有研究发现罗格列酮治疗可明显增加高脂 喂养大鼠AICAR刺激的整体葡萄糖利用,高胰岛 素.正葡萄糖钳夹实验中葡萄糖输注率增加40%以 上.这些结果提示,AMPK可能成为治疗IR和 预防13细胞功能下降有希望的药理靶点,也表明了 AMPK作为胰岛素信号缺陷的2型糖尿病旁路治疗 的益处. 6结语 AMPK是一种在调节代谢和细胞生物过程中起 关键作用的,具有能量感知作用的酶,有较多证据表 明AMPK信号通路对葡萄糖,脂肪酸代谢和食欲及 体重的调节具有重要作用.AMPK活性的调节可改 善IR,还可作为胰岛素信号缺陷的旁路,对2型糖 尿病,肥胖,脂代谢异常等疾病的治疗是有益的.尤 其是发现两类广泛应用的抗糖尿病药物二甲双胍和 TZDs能激活AMPK通路,人们对AMPK作为2型糖 尿病治疗靶点产生了极大的兴趣.目前最重要的任 务是探索调节AMPK功能的新的上游激酶,有 效和组织特异性的AMPK激活剂和抑制剂,并证实 长期调控AMPK通路的安全性和有效性,为IR及 其相关疾病开辟新的治疗途径. 参考文献: 1WinderWW.ThomsonDM.Cellularenergysensingand signalingbyAMP—activatedproteinkinase.CellBiochem Biophys,2007,47(3):332—347. 2AdamsJ,ChenZP.VanDenderenBJ.eta1.Intrastericcon— trolofAMPKviathegamma1snbunitAMPallostericregula— torysite.ProteinSci,2004,13(1):155—165. 3AmodeoGA,RudolphMJ,TongLCrystalstructureofthe ? 140? heterotrimercoreofSaccharomycescerevisiaeAMPKhomo- logueSNF1.Nature,2007,449(7161):492-495. 4TownleyR,ShapiroL.Crystalstructuresoftheadenylate sensorfromfissionyeastAMP—activatedproteinkinase.Sci— ence,2007,315(5819):1726—1729. 5TowlerMC,HardieDG.AMP—activatedproteinkinasein metaboliccontrolandinsulinsignaling.CircRes,2007,100 (3):328—341. 6HilderTL,BaerLA,FullerPM,eta1.Insulin—independent pathwaysmediatingglucoseuptakeinhindlimb—suspended skeletalmuscle.JApplPhysiol,2005,99(6):2181-2188. 7SakamotoK,GSranssonO,HardieDG,eta1.Activityof LKBIandAMPK—relatedkinasesinskeletalmuscle:effects ofcontraction,phenformin,andAICAR.AmJPhysiolEn- doerinolMetab,2004,287(2):E310—317. 8JorgensenSB.ViolletB,AndreelliF,eta1.Knockoutof thealpha2butnotalphal5一AMP—activatedproteinkinase isoformabolishes5.aminoimidazole-4.carboxamide一1.beta-4一 ribofuranosidebutnotcontraction—inducedglucoseuptakein skeletalmuscle.JBiolChem,2004,279(2):1070—1079. 9MuJ,BrozinickJTJr,ValladaresO.eta1.AroleforAMP— activatedproteinkinaseincontraction--andhypoxia--regulated glucosetransportinskeletalmuscle.MolCell,2001,7(5): 1085—1094. 10JessenN,PoldR,BuMES,eta1.EffectsofAICARand exerciseoninsulin—stimulatedglucoseuptake,signaling, andGLUT-4contentinratmuscles.JApplPhysiol,2003, 94(4):l373—1379. 11IglesiasMA,YeJM,FrangioudakisG,eta1.AICARad— ministrationcausesanapparentenhaneementofmuscleand liverinsulinactionininsulin—resistanthigh.fat.fedrats.Dia. betes,2002,51(10):2886—2894. 12KimYD,ParkKG.LeeYS.eta1.Metformininhibitshe— paticgluconeogenesisthroughAMP--activatedproteinkinase-. dependentregulationoftheorphannuclearreceptorSHP. Diabetes,2008,57(2):306-314. 13KooSH,FlechnerL,QiL,eta1.TheCREBcoaetivator TORC2isakeyregulatoroffastingglucosemetabolism.Na— ture,2005,437(7062):1109.1111. 14HegartyBD,FurlerSM,YeJ,eta1.Theroleofintramuscu. 1arlipidininsulinresistance. ActaPhysiolScand,2003, 178(4):373.383. 15StraczkowskiM.KowalskaI.Theroleofskeletalmuscle sphingolipidsinthedevelopmentofinsulinresistance.Rev DiabetStud,2008,5(1):13—24. 国际内科学杂志2009年3月第36卷第3期 16SamariHR,M611erMT,HoldenL,eta1.Stimulationof hepatocyticAMP—activatedproteinkinasebyokadaicacid andotherautophagy-suppressivetoxins.BiochemJ,2005, 386(Pt2):237—244. 17KohjimaM,HiguchiN,KatoM,eta1.SREBP—lc,regnla- tedbytheinsulinandAMPKsignalingpathways,playsa roleinnonaleoholicfattyliverdisease.1ntJMolMed.2o08. 21(4):507—511. 18GaidhuMP,FediucS,CeddiaRB.5-Aminoimidazole-4一 carboxamide一1beta—D.ribofuranoside—inducedAMP—activa. tedproteinkinasephosphorylationinhibitsbasalandinsulin— stimulatedglucoseuptake,lipidsynthesis,andfattyacid oxidationinisolatedratadipocytes.JBiolChem,2006,281 (36):25956—25964. 19DavalM,Diot?DupuyF,BazinR,eta1.Anti-lipolyticac— tionofAMP—activatedproteinkinaseinrodentadipocytes.J BiolChem,2005,280(26):2525O_25257. 20YinW,MuJ,BirnbaumMJ.RoleofAMP—activatedprotein kinaseincyclicAMP--dependentlipolysisIn3T3?-L1adipo?- cytes.JBiolChem,20o3,278(44):43074-43080. 21Gil—CamposM,AgnileraCM,CafieteR,eta1.Ghrelin:a hormoneregulatingfoodintakeandenergyhomeostasis.BrJ Nutr,2006,96(2):201—226. 22MinokoshiY,AlquierT,FurukawaN,eta1.AMPkinase regulatesfoodintakebyrespondingtohormonalandnutrient signalsinthehypothalamus.Nature,2004,428(6982): 569-574. 23KimEK,MillerI,AjaS,eta1.C75,afattyacidsynthase inhibitor,reducesfoodintakeviahypothalamicAMP—activa— tedproteinkinase.JBiolChem,2004,279(19):19970— 19976. 24SongXM,FiedlerM,GaluskaD,eta1.5-Aminoimidazole一 4-carboxamideribonucleosidetreatmentimprovesucoseho- meostasisininsulin—resistantdiabetic(ob/ob)mice.Diabe— tologia,2002,45(1):56-65. 25P0ldR,JensenLS,JessenN,eta1.Long-termAICARad— ministrationandexercisepreventsdiabetesinZDFrats.Dia. betes,2005,54(4):928—934. 26YeJM,DzamkoN,HoyAJ,eta1.Rosiglitazonetreatment enhancesacuteAMP—activatedproteinkinase—mediatednlus— cleandadiposetissueglucoseuptakeinhigh.fat—fedrats. Diabetes,2006,55(10):2797-2804. (编辑:朱小玉)
/
本文档为【【doc】腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗】,请使用软件OFFICE或WPS软件打开。作品中的文字与图均可以修改和编辑, 图片更改请在作品中右键图片并更换,文字修改请直接点击文字进行修改,也可以新增和删除文档中的内容。
[版权声明] 本站所有资料为用户分享产生,若发现您的权利被侵害,请联系客服邮件isharekefu@iask.cn,我们尽快处理。 本作品所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用。 网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽..)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。

历史搜索

    清空历史搜索