【doc】结肠腺瘤癌变研究进展

【doc】结肠腺瘤癌变研究进展 结肠腺瘤癌变研究进展 第5卷第11期 2009年11月 亚太传统医药 Asia—PacificrraditionalMedicine Vo1.5No.1l Nov.20Ol9 结肠腺瘤癌变研究进展 李慧,陈吉,崔宏 (1.内蒙古医学院,内蒙古呼和浩特010050;2.内蒙古包钢医院,内蒙古包头014010) 摘要:结肠腺瘤是结肠常见疾病,属结肠腺癌的癌前病变,随着科学技术的发展,A-41']对它的认识逐渐深入, 在外观形态,组织学分类,分子机制等方面的研究都有新的进展.对结肠腺瘤癌变的研究进展进行综述. 关键词:结肠腺瘤;癌前病变;组织学;分子生物学 中图分类号:R735.3+5文献标识码:A文章编号:1673—2197(2009)11-0163—03 结肠腺癌在工业化国家是一类常见疾病"],近年来随 着我国经济的发展和人们生活方式的改变,其在我国癌症 发病率中也逐渐占据主要地位.1974年Morson提出了结 肠癌发生的"腺瘤癌"顺序.现在这一观点正在逐步被接 受.流行病学,病理学以及临床研究等也均结肠腺瘤 为结肠腺癌主要癌前病变.现有研究认为结肠癌80%以 上由腺瘤癌变而来,肠镜下腺瘤摘除可降低76%,90%的 结肠癌发病率.因此,腺瘤癌变在结肠癌的发生中占据 重要位置.本篇就腺瘤癌变的相关因素,分子生物学机制, 诊断,治疗等作简要概述. 1腺瘤的分类及腺瘤癌变的诊断标准 1.1结肠腺瘤的形态学分类 近年来.Hamilton和Aahonen将结肠腺瘤外观形态分 成3类:隆起型,扁平型,凹陷型.隆起型又分为有蒂和无 蒂两种扁平型或非突起性腺瘤被黏膜覆盖呈红色,常 可经大体观察识别或经染色技术使其更加醒目.其中一些 病变尽管呈非息肉样,但腺体的瘤样增生仍属于"腺瘤"一 类.凹陷型腺瘤进展成癌的可能性很大,但其体积相对较 小(平均直径1.1cm). 1.2结肠腺瘤的组织学分类 在WHO的《消化系统肿瘤病理学和遗传学》2000版 消化系统肿瘤组织学分类中,将腺瘤分为:管状,绒毛状, 管状绒毛状,锯齿状腺瘤]. 1.2.1管状腺瘤 是结肠中最常见的一种良性肿瘤,占全部结肠腺瘤的 75%,80%.可分布在大肠的各个肠段,以直肠和乙状结肠 多见(占70%),常为隆起型,呈球形并有蒂,面光滑, 色泽较红.大小0.2era,2.5em;亦可为非隆起型(扁平型或 凹陷型).显微镜观察:腺瘤由异型增生管样腺体组成.管 状结构超过肿瘤的80%,其癌变率通常为10%,15%E. 1.2.2绒毛状腺瘤 是结肠中较少见的腺瘤,典型的绒毛状腺瘤无蒂,表 面呈绒毛和乳头状突起,常伴有黏液覆盖.显微镜下可见 叶状突起,表面被覆异型增生的腺上皮.绒毛结构常超过 腺腔结构的80%,据报道绒毛状腺瘤其癌变率可高达 40%[. 20%, 1.2.3管状绒毛状腺瘤 一 般体积较大,约50%大于1.5cm.内镜下肿瘤由管 状和绒毛状结构混合而成,两者比例在4:1和1:4之间.常 出现程度不同的异型增生,生物学特性与绒毛状腺瘤相 同,癌变率在30%,40%F. 1.2.4锯齿状腺瘤 好发于左半结肠和直肠,表面光滑,可呈扁平,微乳头 或管状一绒毛状等特点.其组织学特征为腺体生长拥挤, 扭曲多变,明显锯齿状,向腺腔内生长,隐窝基底部扩张, 横向延伸.NathanTHarvey等根据锯齿状腺瘤在形态 学和分子生物学方面的表现,指出其是结肠腺癌最具特征 性的早期病变. 1.2.5腺瘤癌变的诊断标准 腺瘤可转化为癌,病理检查在结肠癌病灶中发现合并 腺瘤成分,即属腺瘤癌变.腺瘤癌变病理诊断标准为:在 腺瘤不典型增生基础上,部分区域出现细胞核增大,变成圆 形或卵圆形;同时,核染色质变粗并出现明显核仁,或出现 病理性核分裂相;核的极性紊乱,上皮细胞缺乏黏液分泌, 腺管不规则,排列紧密,出现共壁,筛状结构,或腺管上皮细 胞增生,连接成网状(细胞搭桥).凡出现上述情况者,均说 收稿日期:2009—09—08 作者简介:李慧(1982一),女,内蒙古医学院2007及硕士研究生,研究方向为消化内 科. 一 163, 第5卷第11期 2009年l1月 亚太传统医药 Asia—PacificTraditionalMedicine VoI_5No.11 NOV.2009 明腺瘤已癌变.另外,有时腺瘤的细胞学及组织学还处于不 典型增生阶段,但瘤组织已突破黏膜肌层向黏膜下层浸润, 并引起周围纤维组织反应,出现这种情况则癌变无疑. 2腺瘤癌变的相关因素分析 目前文献均认为腺瘤癌变率的高低与腺瘤的病理类 型,大小,有无蒂,不典型增生程度等因素有关.同时也与 患者的年龄,长期饮食习惯及是否饮酒吸烟等有关,下面 按腺瘤癌变的主要相关因素进行分析. 2.1年龄因素 结肠腺瘤的发病率与年龄有密切关系,40岁以下人 群的发病率占结肠腺瘤发病率的20%,30%,而40岁以 上人群的发病率则上升为40%,50%;60岁以下年龄组 结肠腺瘤主要分布于左半结肠.YutakaYamaji等人_9]通 过对827l例结肠腺瘤患者的调查研究发现,腺瘤癌变 的比率在青年组,中年组和老年组分别为0.35%,0-31% 和1.07%.且前两组左半结肠的癌变率高于右半结肠,但 在老年组却没有此特点.在老年患者中,早期,小型,恶性 病变发生率均增加. 2.2吸烟,饮酒及饮食因素 2003年EdineWElO]对436例结肠腺瘤型息肉患者进 行乙醇摄入,乙醇代谢及其相关酶类代谢的研究,发现乙 醇过量摄入增加了结肠腺瘤或息肉的发生危险,在此过程 中主要是乙醇脱氢酶3(ADH3)发挥了多态性的调节作 用.同年Ma~haJ10对3094例腺瘤和息肉病人进行了调 查研究.发现吸烟也同样会增加结肠腺瘤的发生危险,其 中增殖性息肉与吸烟关系最为密切. 吸烟与饮酒仅是人群中部分人的生活方式.但是,饮 食是我们生存的关键,每天吃什么怎么吃,对于结肠腺瘤 或息肉的发生也有很重要的影响.大量研究证实长期低 脂,高纤维饮食有助于降低结肠腺瘤的发生,并且近年来 随着对维生素的研究更为深入,发现增加高钙或Vitamin— D的摄人也会降低此病的发生. 2.3结肠腺瘤的大小,数目及病理类型 Noshirwani等人D2]发现,腺瘤的数目与进展期腺瘤的 风险升高有关联.在5年随访中发现,进展期腺瘤发生病 例中,腺瘤?1.Ocm的百分比(2.6%)高于腺瘤<1.Ocm患者 的百分比(0.4%),高度异型性的腺瘤患者发生进展期腺瘤 的比例为10.9%,而<1.Ocm的管状腺瘤患者发生进展期 腺瘤的比例仅为0.6%.绒毛状和绒毛状管状腺瘤患者形 成进展期腺瘤的相对风险为8.34,中度和重度异型性患者 形成进展期腺瘤的相对风险分别为5.9和14.0因此,目 前公认的腺瘤癌变指征包括腺瘤数目,大小,绒毛组织和 高度异性. 3结肠腺瘤癌变的分子生物学过程 细胞癌变的过程涉及到肿瘤细胞的变异,侵袭及增 殖.在肿瘤形成的各个阶段都有不同的因子参与,我们将 结肠腺瘤息肉演变为癌的过程中所涉及到重要因子作一 简单介绍. 3.1血管内皮生长因子 肿瘤血管形成属于癌症进展机制这一基本概念于 1970年被Folkman等人r13]提出并普及.肿瘤血管形成或 是从已有血管中增生新血管都被大量存在于肿瘤中的积 极或消极因素所影响.这些影响因素包含血管内皮生长因 子,碱性成纤维细胞,血小板衍生内皮生长因子,血管生成 ,蛋白酶等. 素,凝血酶 血管内皮生长因子(VEGF)是第一种被发现能促进肿 瘤中血管形成的因子.VEGF的生物学作用不仅能促进血 管上皮细胞有丝分裂,促发血管形成;而且抑制细胞凋亡, 促进内皮细胞存活.Gerber等人[1研究发现,人类内皮细 胞的抗凋亡蛋白BCL一2和Al可以促进血管内皮生长因 子的形成.通过在蛋白和基因水平对VEGF进行研究,发 现其在人类脐静脉内皮细胞中能促发MMP的表达,同时 诱导纤溶酶原激活物的激活.以上研究表明VEGF在细胞 蛋白水解方面有重要作用,并可通过调节微血管通透性而 促进肿瘤的形成. 3.2细胞凋亡 人类生命过程的基本组成部分是细胞复制.在此过程 中发生变异会导致基因本身的不稳定,进而导致肿瘤的发 生.细胞凋亡为细胞基因变异的积累及清除提供途径,从 而导致恶性细胞的产生.尽管细胞凋亡或者细胞的程序性 死亡.在众多器官中起着重要的作用,但控制这个过程的 精确机制还没被发现,有许多论断目前仍未得到证实.然 而,在此过程中起重要调节作用的因子被认为是eapase, TNF受体家族和Bcl一2. 3.2.1Capase 由l4个半胱氨酸酶组成.其中包含有3个独立区 域l1..Capase的功能有3个方面:细胞凋亡,细胞的变 异,细胞凋亡的激活和凋亡效果途径的相互作用.目前 Adachi等人m研究发现,在细胞凋亡过程中capase的作 用是通过5一FU的治疗导致凋亡细胞的产生.同时增加了 capase一3,capase一8的活性.Uchida等人:用结肠癌细胞转 染了eapase一8,发现无论是治疗组还是非治疗组都有凋亡 的产生,提示我们对于耐受5一FU治疗的患者可以采用此 方法治疗. 3.2.2TNF受体 TNF受体家族有许多生物学特性.其中包括细胞增 殖,变异和凋亡的调节.Meterissian等人1201研究发现多克 隆抗体激活TNF受体会导致凋亡的产生.TNF受体家族 的独特性在于65氨基酸序列,被命名为死亡区域:这一区 域作为TNF受体的细胞质部分,使得衔接蛋白之间相互 作用从而促进capase的凋亡作用:由于TF受体在 第5卷第1l期 2009年11月 亚太传统医药 Asia—PacificrraditionalMedicine Vol_5No.11 Nov.2oo9 capase瀑布反应中的初始激活关系,这些分子成为癌症治 疗的潜在目标. 3.2-3Bcl一2 Bcl一2在人类癌症中被认为是抗凋亡蛋白的前期模 型.目前Bcl一2家族被分为3组:存活前期Bcl一2家族,抗 凋亡前期的Bax家族和BH一3家族[21].其中对于人类结肠 腺瘤和结肠腺癌的研究发现,Bcl一2在结肠腺瘤中高表达, 表明其在腺瘤癌变过程中具有早期意义.一些结肠癌患者 Bcl一2的高表达会有较好预后,但BAX的检测高水平倾向 于较差的预后].这些研究得出似乎矛盾的结论:高水平 的抗凋亡因子的表达表明较好的预后,而凋亡前期因子的 高表达则表明较差的预后. 3.3侵袭和转移因子 结肠癌发生和发展的重要机制就是成型细胞的入侵 和转移人细胞膜,这个过程使得结肠腺瘤转变为癌,在这 .MMP家族通常作 个过程中有一特殊蛋白MMP潜藏其中 用于降解基膜的糖蛋白和糖类.癌症发展的重要机制是缺 少了基膜完整性,增加了远距离的转移和较差的预后.因 此MMPS的过度表达可能是瘤细胞增殖和转移的众多步 骤之一. 有3种MMP与结肠癌和结肠腺瘤有关.MMP一2主 要与4型胶原有关,在胃癌,胰腺癌和结肠癌中有过度 表达.MMP一7在腺瘤型疾病或是腺瘤的早期可有表达,这 些在结肠腺瘤和正常黏膜相有明显表达.近期的数据表明 在结肠癌中有MMP一9过度表达,且通常显示出更短的存 活期和无症状期. 参考文献: VINERJL,UMARA,HAWKET.Chemopreventionofcolorectal— cancer:problems,progress,andprospects[J].GastroenterolClin— NorthAm.20o2.31:971-999. 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