C-反应蛋白和动脉血栓的形成

C-反应蛋白和动脉血栓的形成 ? 286?中华统代内科学杂志JournalofChin!!0d!ne.箜鲞—笠_苎_塑 体阻滞剂相区别.此外,卡维地洛是目前唯一对葡萄糖和 脂质代谢产生有益作用的13受体阻滞剂,同时,抗氧化作 用和拮抗内皮秉的作用亦可能在心力衰竭的长期治疗中获 益".COMET试验显示,卡维地洛改善心功能优于美托洛 尔,但关于治疗心力衰竭应首选p受体阻滞剂中何种药物 尚难定论.目前卡维地洛是美国FDA唯一批准用于治疗 心力衰竭的B受体阻滞剂,可能由于经济的原因,国内应 用卡维地洛者尚属小部分,美托洛尔应用十分广泛. 3.3适应证所有病情稳定的NYHA心功能分级?一? 级,LVEF<35%一40%的心力衰竭患者,除非有禁忌证或 不能耐受. 3.4禁忌证支气管痉挛性疾病,二至三度房室传导阻 滞,心动过缓. 3.5用药(1)从小剂量开始,根据血压,心率,症状 调整剂量,且递增剂量要缓慢,2—4周剂量加倍,直达目标 剂量或最大耐受量.如美托洛尔起始剂量为12.5mg/d,目 标剂量为lOOmg/d;比索洛尔起始剂量为1.25mg/d,目标 剂量为10mg/d;阿替洛尔起始剂量为12.5mg/d,目标剂量 为100mg/d;卡维地洛起始剂量为6.25mg/d,目标剂量为 50mg/d,每日1次或2次给药.如低剂量出现不良反应,可 延迟加量直至症状消失,一般不需停药.(2)在应用ACEI 和利尿剂或洋地黄的基础上加用,无液体潴留保持干体重 时应用,不单独应用.(3)B受体阻滞剂的个体差异较大, 治疗应个体化,达到最大耐受量,静息时心率不宜少于55 次/min,运动时心率增加不大于2O次/min.(4)用药期 间每日测体重,因刚开始使用时引起水钠潴留常常只有体 重增加,而没有症状,一般在3—5天内出现,如未及时处 理,1—2周内心功能会恶化,这多为B受体阻滞剂对肾血 流量的影响所致,加大利尿剂可好转.(5)该药使用2—3 个月以上才见效,故要坚持长期用药,如要停药应缓慢,以 防反跳出现撤药综合征. B受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭已被人们所接受,且 取得了较好的预后效果.但有文献资料?叭显示,在我国 2000年心功能?,?级患者中B受体阻滞剂的使用仅为 26.3%,尚需推广应用. 【参考文献】 1PuckerM.Therapeaticoptioninmanagementofchronicheart failare.Circulation,1989,79(2):198—204. 2MERIT—HFStufyGroup.EffectofMetoprololCR/XLinchronic heartfailure:metoprololCR/XLrandomizedinterventiontrialin congestiveheartfailure.Lancet,1999,353:2001—2007. 3CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Thecardiacinsufficiencybi? soprololstudyII(CIBISII):arandomizedtrim.Lancet,1999,353 (1):9—13. 4Thecarvedilolprospectiverandomizedcumulativesurvivalstudy group.Effectofearvedilolonsurvivalinservechronicheartfailure. NEnglJMed,2001.344(22):1651—1658. 5王增志,武阳丰.秦学文.B受体阻滞剂在心血管疾病治疗中进 展.心血管病进展杂志,2000,21(6):322. 6朱文玲.卡维地洛治疗慢性心力衰竭的临床研究.中华心血管 病杂志,2003,31(1):7. 7李勇,诸俊仁.B受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭一COMET研究 的意义,中华心血管病杂志,2004,32(5):467—468. 8中华医学会心血管病分会.中国部分地区1980,1990,2000年慢 性心力衰竭住院病例回顾性调查.中华心血管病杂志,2002, 30:454. 9金兰.慢性心力衰竭的药物治疗.中国实内科杂志,2004,24 (1):12—13. 10J二海市心力衰竭调查协作组.上海市1980,1990,2000年心力 衰竭住院患者流行病学及治疗状况调查.中华心血管病杂志, 2002.30:24—26. (收稿日期:2005—12—19)(编辑:朱兆耘) C一反应蛋白和动脉血栓的形成 龚玲,葛健 【摘要】C一反应蛋白(CRP)是反映炎症的敏感指标. 以通过许多途径来促进动脉血栓的发生. 【关键词】C一反应蛋白;血栓形成 【中图分类号】11392.11【文献标识码】A 生活节奏的加快,工作压力的增 由于饮食结构的改变, 大等因素,导致心血管疾病成为了现代社会的高发疾病,严 重危害了人类的健康和生命.人们比较熟知的有冠状动脉 硬化性心脏病(冠心病),近年来研究较多的有急性冠脉综 合征,它主要包括不稳定型心绞痛,急性心肌梗死和心源性 猝死.冠脉造影显示,不稳定的动脉粥样硬化斑块及在其 基础上形成上形成血栓是引起急性冠脉综合征的主要原 因….许多研究也发现,CRP在这其中起了一个很重要的 作用. 作者单位:1200025上海,上海交通大学瑞金临床医学院 2200025上海,上海交通大学附属瑞金医院眼科 近年来,许多研究发现CRP与动脉血栓的形成密切相关,它可 【文章编号】1681—6676(2006)03—0286—03 1动脉血栓形成的机制 血栓形成是血液在流动状态由于血小板的活化和凝血 因子被激活致血液发生凝固.在动脉粥样硬化时,斑块的 存在和斑块的破裂,都会导致血栓的形成.本文主要讨论 斑块破裂对于血栓形成的影响. 1.1斑块破裂斑块的主要结构是纤维帽和脂核,影响斑 块破裂的内在因素主要有J:(1)纤维帽的厚度.纤维帽 的成分是胶原纤维,平滑肌细胞及少量巨噬细胞…,它的 重要作用在于防止动脉内的血液与纤维帽下组织接触. (2)脂质核心的大小,硬度,若脂质核心体积超过斑块体 积的40%.斑块的不稳定性增大;脂质的主要成分是胆固 醇脂和游离胆固醇,它们可以降低斑块的硬度,软化的脂核 丝鲎盎蠢!!!!些坚!!dicine2006年第3卷第3期 承受压力的能力下降,不能承受的部分经…再分布转嫁于 相邻的纤维帽,其纤维帽破裂的可能性增大?].当斑块破 裂后,暴露于血循环中的内膜下的胶原,m管血友病因子等 可以引起血小板黏附激活;斑块中激活的巨噬细胞分泌的 组织因子有高度致血栓作用;局部血流的紊乱,凝血,纤溶 系统的失衡因素可以进一步促进继发性血栓的形成. 1.1.1纤维帽的破裂纤维帽破裂的主要原因是平滑 肌细胞的减少及细胞外基质的减少,其中基质金属酶 (MMPs)在其中起了一个很重要的作用.基质金属酶多由 单核巨噬细胞,成纤维细胞分泌,它共分5大类:胶原酶 (MMP1,MMP8,MMP13,MMP18),明胶酶(MMP2,MMP9), 基质溶解素(MMP3,MMPI1),膜型基质金属蛋白酶(MT— MMP,MMPI4一l7)及其他(MMP4—7,MMP12,MMPI9, MMMP20).纤维帽主要含有I,?,?型胶原纤维,MMPI, MMP13在斑块内,尤其是肩部分泌增多,大量裂解I,?, ?型胶原纤维;明胶酶对纤维帽中?型胶原降解,促进中膜 内平滑肌细胞向内膜迁移,导致不稳定斑块形成.总之, MMPs可以使纤维帽内的胶原纤维等结缔组织降解增多, 以致纤维帽变薄,易于破裂. 它们的合成受激素,生长因子,细胞因子的调控.白介 素一1,肿瘤坏死因子d,血小板衍生生长因子,皮生长因 子促进MMPS合成,而转化生长因子,肝素,干扰索对合 成起降调节作用.造成基质金属酶增多的原因有很多,常 见的有:(1)肥大细胞:肥大细胞在T淋巴细胞,巨噬细胞 刺激下脱颗粒,释放中性蛋白酶.可激活金属蛋白酶的释 放.(2)血小板:活化的血小板能够表达CD154,其受体 CD40主要在单核巨噬细胞和内皮细胞表达,两者相互作用 可诱导基质金属酶的表达.另外巨噬细胞也会降低纤 维帽强度,它一方面在炎症因子的刺激下分泌MMPs,另一 方面可以通过合成白细胞介紊一1与肿瘤坏死因子,或与T 淋巴细胞协同,诱导邻近的平滑肌细胞凋亡,降低纤维帽的 稳定性.有试验表明在斑块内巨噬细胞合成白介素一8 的能力较正常动脉壁强,而后者能够抑制局部金属蛋白 酶一1阻滞剂的表达"J.还有研究还发现在巨噬细胞浸 润的内膜中IGF一1(胰岛素样生长因子1),IGF一1受体表 达都减少,而IGF一1可抑制平滑肌细胞凋亡. 1.1.2脂质的增多泡沫细胞是斑块的重要组成部分,它 由单核巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬脂质形成,前者由LDL 与单核巨噬细胞结合形成,后者与平滑肌细胞(SMZ)结合 形成,它有两种主要生物活性:(1)表达各种炎性因子, 进一步激活局部各种炎性细胞,增加炎性反应程度,促进动 脉粥样硬化的发展;(2)表达MMPs,使纤维帽破裂;当它死 亡后,LDL释放,其携带的胆固醇及胆固醇脂变为质脂核心 的主要成分. 1.2血小板的作用血小板是唯一的既作用于动脉粥样 硬化的炎症反应,又作用于血栓形成的细胞.当血管受 损时,血小板即被激活,一方面它释放出血小板颗粒,不断 在局部粘集,形成血小板小堆,致附壁血栓形成,另一方面 活化后的血小板可以释放多种炎症因子,加重血管内膜损 伤,还可以诱导MMPs的产生…,增加斑块的不稳定性.活 化后的血小板表面的黏附分子(P一选择素)与白细胞表面 的黏附分子(P一选择索糖蛋白配体)相互结合,通过胞内 信号传导,上调白细胞组织因子的表达,促进凝血.血 ? 287? 小板与泡沫细胞的形成也有十分密切的关系.血小板能支 持SMZ形成泡沫细胞.内皮受损时,PLT通过释放颗粒内 容物,产生PDGF,后者能使SMZ结合和摄取LDL,形成泡 沫细胞,而且血小板的前列腺紊代谢产物丙二醛可修饰低 密度脂蛋白成为MDA—LDL,被巨噬细胞摄取形成泡沫细 血小板对外周血单核细胞衍生的巨噬 胞.体外试验显示, 细胞提供胆固醇样活性,提高胆固醇脂的形成J. 2CRP在血栓形成中的作用 CRP是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白,由于 能和肺炎球菌荚膜的c一多糖物质发生沉淀反应得名,分 子量为105000kD.白介素一1,白介素一6,肿瘤坏死因子能 刺激肝脏和上皮细胞合成和分泌CliP,正常人血清中定性 阴性,在炎症,组织损伤时可以增高,在24—48h左右达高 峰,它参与局部或全身炎症反应,它可以从不同环节来促进 血栓的形成. 2.1损伤血管内皮细胞(VEC)(1)内皮源性一氧化氮 (eNOs)由内皮细胞产生,它合成的一氧化氮能促进动脉血 管的扩张及抑制平滑肌细胞的产生,LDL的氧化,血小板的 黏附聚集,单核细胞向内皮的黏附等.CRP能降低体外培 养的人主动脉内皮细胞eNOsmRNA水平,它还能降低 eNOsmRNA的稳定性和eNOs蛋白的表达,使内皮功能失 调;(2)CRP可以与其配体结合,由经典激活途径激活 补体系统.补体激活后",c5一c9形成末端补体复合物, 其结合在细胞膜上的称膜攻击复合物MAC,可以破坏和溶 解靶细胞,存在血清中的称sC5b一9,CRP与补体终末反应 蛋白C5b一9在冠状动脉粥样斑块中的沉积CRP介导动脉 壁中补体激活的证据,因为病变中CRP分布比C5b一9广 泛,无CRP处看不到C5b一9_I.sC5b一9的升高可导致 VEC受损,进而引起PLT的激活. 2.2募集单核一巨噬细胞Pasceri等经试验发现 CRP能促进内皮细胞分泌单核趋化蛋白,它是单核细胞的 主要趋化因子.而Touzewski证实单核细胞上存在特异性 CRP受体CD64,CD32,在动脉硬化期间对募集单核细胞起 分散沉积的CRP可能在动脉壁产生一趋化梯 主要作用. 度,吸引已穿越内皮的单核细胞".单核细胞迁入动脉内 膜后便分化形成巨噬细胞.CRP单独或与脂多糖,干扰素 协同作用,可促进单核细胞组织因子的表达,启动凝血 途径;CRP还可以通过CRP在巨噬细胞的受体CD32介导 巨噬细胞对天然低密度脂蛋白的摄取,形成泡沫细胞. 2.3对纤溶酶的影响CRP能提高人主动脉内皮细胞纤 溶酶原激活抑制因子(PAl一1)的表达和活动,抑制纤维蛋 白的溶解,促进动脉粥样硬化血栓的形成. 2.4免疫调节活性"CRP的蛋白分解作用产生的多肽 具有强的免疫调节活性,它们可以促进局部免疫调节障碍, 导致斑块的破裂.而且Zhang等的尸检资料显示在动 脉粥样硬化时,CRP沉积的强度直接与脂质沉积数量有关, 富含脂质的斑块核心CRP免疫反应最强,这也说明CPR可 以通过某种机制来增加斑块的不稳定性. 动脉粥样硬化后血栓的形成其实是复杂的过程,许多 因素都有可能造成它的发生.C一反应蛋白可以通过直接 或间接的途径来促进血栓形成.CRP升高不仅仅是一种伴 随现象,各种原因引起CRP增高是引起心血管病的一个高 危因素,如何从源头上抑制CRP的增高,降低心血管病的 ? 288?中华现代内科学杂志Jofhj!!!od!!!ne型生堡—箜— 发病率,提高人民的生活质量是医务工作者应该认真思索 的问题. 【参考文献】 1刘相丽,黄体钢.基质金属蛋白酶与不稳定的动脉粥样硬化斑 块.天津医药,2001,29(12):756—758. 2付海髓.冠状动脉粥样硬化斑块破裂与炎症.医学综述,2001,7 (3):142—144. 3韦立新.不稳定斑块破裂的形态学及发生机制的病理学研究进 展.国外医学?生理,病理科学与临床分册,2003.23(5):441— 444. 4刘力斗.冠心病粥样斑块破裂与急性血栓形成的危险因索及机 制.河北医科大学,2003,24(5):318—320. 5康文英.巨噬细胞与动脉粥样硬化斑块稳定性.中国动脉硬化 杂志.1999.7(4):354—356. 6张启良.新编病理生理学教程.上海:上海科学技术出版社, 2000.163—172. 7陈纪林.冠心病抗m小板治疗的进展.中国循环杂志,2004,19 (1):5—6. 8何美霞.单核细胞组织因子的表达及其调控.国外医学?生理, 病理科学与临床分册.2002,22(4):379—381. 9潘清荣,孙梅励.C一反应蛋白在动脉粥样硬化中的作用.基础 医学与临床,2004,24(4):462—465. 10刘成玉,姜忠信.不稳定性心绞痛,c一反应蛋白和补体激活产 物的变化.中华老年医学杂志,2005,24(1):38—39. 11陈学军.c一反应蛋白与动脉粥样硬化.中国动脉硬化杂志, 2002.10(4):355—357. 12PasceriV,Willersongr.ModulationofCRPmediniatedmonocyte chemoattractantprotein一1inductioninhumanendothelialcellsby anti—atheroselerosisdrugs.Circulation,2001,103:2531—534. 13曹红,赵耿毅.血清c一反应蛋白水平与脑梗塞病情的关系.中 国误诊学杂志,2005,5(1):8一lO. 14ThomasPZwaka.VinzenzHombach,JanTorzewski.C—reactive protein—mediatedlowdensity]ipoproteinuptakehymacmphagcs implicationforatherosclerosis.Circulation,2001,103:1194— 1197. 15ZhangYX,CliffWJ,SchoeflGI,eta1.CornaryC—reactivepro- reindistribution:itsrelationtodevelopmentofathemsclemsis. Atherosclemsis,1999,145:375—379. (收稿日期:2005一l1—15)(编辑:李建伟) 老年tied,细胞肺癌的化疗 臧爱华,胡胜 【中圈分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】1681—6676(2006)O3—0288一O4 在世界范围内,肺癌是发病率和死亡率最高的癌症,而 非小细胞肺癌占肺癌总数的80%一85%,在这一部分病人 中,65岁以上的超过50%;70岁以上的占3O%一4O%.据 美国的一份流行病学资料证实,在发达国家诊断肺癌时的 中位年龄男性69岁,女性67岁.需要引起关注的是最近 1O年肺癌的发病率及死亡率在5O岁以下年龄组已经减 少,而7O岁以上的老年病人正在增加,随着社会人口的老 龄化,不容置疑,这一部分病人将会在我们每一个肿瘤医生 面前不断出现,我们将如何面对这样一个高龄,高发,难治 的病人群体?是选择最佳支持治疗,不做化疔;还是第三代 化疗药单药治疗或者第三代非铂类药的联合化疗?是选择 以铂类药为基础的联合化疗还是新的生物治疗?老年肺癌 的最佳治疗方式是什么?在以往的l临床试验中缺少依据, 以往的临床随机试验没有设计老年人与次老年人,年轻人 的比较.因此,对每一个肿瘤医生而言,为老年人选择合适 的治疗至关重要,因而具有挑战性.非常庆幸的是现 在许多肿瘤医生和出版发行社都很重视这一课题,尤其是 肺癌国际专家小组于2004年4月19—20日在意大利那不 勒斯召开了一次会议,专门就老年非小细胞肺癌最佳治疗 进行讨论.现结合其他文献资料分述如下. 1肿瘤医学和老年医学,药代动力学的结台 免疫机制降低,比年轻人对有害 老年人生理功能减弱, 药物更易受伤害.不同个体,其医学年龄,生理年龄及器官 的功能是不同的,要注意实际年龄与生理年龄的差异.老 年医学用药评估图表比我们常用的化疗观察表更详细,更 作者单位:430079湖北武汉,湖北省肿瘤医院 容易反映出药物之间的相互作用.通过老年医学评估提供 的信息可帮助肿瘤医生根据老年人的年龄,预后因素做出 个体化治疗的决定,帮助确认老年人生理功能下降的高危 因素或对治疗药毒性的预测,选择治疗方案. 2相关预后因素 有几项研究评价了老年非小细胞肺癌的预后因素.美 国西部肿瘤内科组观察了2531例广泛期病人,认为年龄与 预后有关,其他显着影响预后的因素是一般状况,性别和是 否接受化疗.美国东部协作组分析了839例非小细胞肺 癌,区别病人能否存活1年以上的特征是初治时PS=0,无 骨转移,女性,无皮下转移,非大细胞型,体重减少<5%,无 疼痛.无肝转移,年龄不是主要的预后因素.还有几项研 究对5000例不能手术的肺癌进行了分析.相关因素有77 条,包括年龄.年龄对晚期非小细胞肺癌的生存期无影响, 对生存期最重要的影响因素是PS,病变范围和6个月内体 重下降.尽管有这些观察资料,但在选择治疗时仍然要考 虑年龄和治疗禁忌证.1980—1990年有几项观察描述了 年龄对治疗的影响,提示老年人较少能够接受积极的治疗. Earle等收集了6308例65岁以上确诊时?期的非小细胞 肺癌,发现仅有21.5%的病人接受化疗,而且随着年龄增 加接受化疗的人数减少. 所有这些研究提示,年龄对老年非小细胞肺癌是不利 的因素,而治疗的决定应基于病人的Ps,而不是年龄.在 最近几年由于耐受性较好的第三代化疗药的应用,认为老 年病人化疗,其治疗作用虚无缥缈的观点在世界上许多地 区已接近尾声.意大利研究人员在1996—1997年单用长 春瑞滨化疗和最佳支持治疗比较,单药组的疾病进展人数