【doc】类固醇药物避孕的现状

【doc】类固醇药物避孕的现状 类固醇药物避孕的现状 类固醇药物避孕的现状 广州市第二医院刘艳群综述陈元本审校 摘要娄回醇药物避孕应甩已久并取得鞋多进展.本文介龆了娄周醇短效避孕系蜕 (包拈垭 建口服片墨经阴道给予的口服片)和长最避孕摹统(包括长故口脸片,长最注射针 剂,止挫植 药,晴道释放羊统厦带药IUD).井最由:长效系统,特别是生拍降秤系统的研究特有 蔷广阔的 前嚣.其次,IUI)在我国应用甚广,甘带药IUD的更深八研完必特具有重太的理论意 义和实用价 值. 类固醇药物避孕的临床应用已有二十余 年,它在人类生殖控制方面作出了贡献.近 几年来,国内外学者或者对现有避孕药加以 改进,或者以基础理论为依据从事新药的开 发,从而使这一领域的工作有了许多新的突 破.本文对这方面的进展作一概述. 一 ,类固醇短效系统 (一)口服短效避孕药: 这类药的应用已有27年.随后,为减少 副作用,合成了减量复台片.近年来,一种 新的低量复台片(含地索高诺酮org2969: 0.15mg和炔雌醇(EE)0.0$mg]投入使 用,周期控制好.不降低高密度脂蛋白胆固 醇(HDL-C),深受欢迎.国外最低量 复台片含炔诺酮(NET)0.,lmg和EE 0.035mg.对脂类代谢和血凝系统均无影 响,故较适用于35~45岁的妇女. 为模仿人类卵巢甾体激素的分泌相.减 少副作用,最近又开发出口服多相片在月经 周期中分阶段服用不同比例的雌孕片.如双 .这样的程序似乎改善了子宫 相片,三相片 出血情况,与固定剂量的复方口服避孕药 (Oc)相比,也减少了孕激素的月负荷 量 除此之外,临床上也使用过单孕素片, (如含左旋18甲基抉诺酮(LNG)或NET3. 但其应用远不及以上二种普及.推测原因可 能是因出血控制欠佳.另一方面,因其不含 雌激素.故也适合于对雌激素耐受性差或不 用服复方OC的妇女. OC的广泛应用,导致了对OC的新的, 全面评价,有人指出:OC除能避孕外,尚 能防止盆腔炎,异位妊娠,子宫内膜癌,卵 巢癌及良性乳腺疾患}减少风湿性关节炎及 常见的月经紊乱.相反,OC也存在一些不 良作用.6O年代,普遍认为OC与高血压, 心肌梗塞,静脉血栓栓塞及脑血管意外有 关,且主要与雌激素的剂量有关.随后,7O 年代末,8O年代初,人们发现孕激素的剂量 也构成了危险因素】.其中,除地索炔诺酮 使HDL—C增加外,其他孕激素均使HDL-C 减少,机体失去了保护性的HDL-C,易发 生动脉粥样硬化】.雌激素也干扰机体的凝 血系统,被认为与静脉血栓栓塞病有关,而 与心梗,脑血管意外无关I. OC与肿瘤:是急待解决却又难于解决 的问题.由于肿瘤的潜伏期较长,因此,长 期观察是必要的. 另外,OC常可引起恶心,头痛等症状, 也可致体重增加. (二)经阴道给予的OC片: 鉴于OC经肠遭吸收会有诸多的不良反 应,1982年,Coutinho等首次报道将OC片 直接由阴道给予(50~tgEE+O.5mgLNG), 21T 效果良好.以后剂量逐渐减低,但能保持良 好的避孕效果,如Souka的OC片】,每片台 LNCo.15rag和EE0.03mE. OC经阴道给予,优越性颇多.与口服 比,它避免了首过效应}血浓度比用OC者 低,故对全身内分泌的干扰小,与阴道环相 比,不会产生任何局部的刺激症状及不悦的 臭味.因此,可接受性会高些.但是,各种 OC在阴道的吸收情况以及它们对于阴道局 部生化环境的影响,有待今后进一步研究. 二,类固醇长效系统 (一)长效口服避孕药;我国合成的一 种新的孕激素:甲孕环酯.将其制成复方片 (甲孕环酯50rag和EEo.25rag)于月经周 期第1O天服2片,第l6天服1片.临床试 用,避孕有效率达99.13【".除部分妇女 有月经周期缩短外,无其他不良反应. (二)长效注射剂 1.单孕激素注射剂:长效甲孕酮(DM— PA):为天然酮的衍生物,有3个月和6个 月注射一次的二种制剂(前者150rag,后者 250rag).据wHO报道.】:3月制剂12个 月的妊娠率<0.5%,多数有较好的续用 率.McDaniel等对6月注射一次的DMPA 制剂进行临床试用,失败率仅为1.4.对乳 母和其婴儿进行随访,无任何不良反应I!, 且因本制剂不含雌激素,有人认为它可作为 有深部静脉血栓史妇女理想避孕药.停药的 原因是月经失调(多为闭经).生育力的恢 复评价尚不统一.在代谢方面,长期应用 DMPA会引起胆固醇显着升高…】.至于 是否致癌,争论颇大.Rozier等还报道, DMPA能逆转肿瘤前期子宫内膜破坏,并认 为它是治疗恶性肿瘤较好药物. 庚炔诺酮(NET-EN):也是一种孕 激素衍生物.多为3个月注射一次针剂.据 wHO报道,】:2个月注射一次,受孕率为 0.4,先每2个月注射一次持续半年,以 2T2 后政为3十月注射一次,孕率则为2%.与 EN生育力的 DMPA注射荆相比较,NET— 恢复较前者快】.主要的副作用也是月经 失调,长期使用会使HDL—c下降,是否会 导致动脉硬化和心梗,尚不得知.致畸, 致癌尚未见报道. 其它单孕激素针剂:为延长注射剂效应 时间,WHO建议LNG注射剂.其i0~20ing 的疗效可持续3,4个月.另外,多聚(d,l— lactlcle—c0一glycoling)NET,可持继3, 6个月. 2.孕,雌激素混台针剂;HRPlo2 (NET—EN5Omg和E2Val5rag)和Gyclo- provera(DMPA25mg和E:CYPSmg)注射 剂是WHO的研究重点.两药对子宫出血的 改善均比单孕长效针为好.其中,Gyclo— pfovera注射剂,有效率可达99.91.前不 久,Recir报道[】了两种新的每月一次的注 射剂(分别是DHPA150mg+EzEN10mg和 DHPA75mg+E2EN5mg),它们可抑制卵 巢功能至少3O天,副作用是出血期延长和卵 巢功能恢复延缓(需9O天).最近,一种新 的一月一次的针剂(NET10mg+MEmes- tranollmg/m1)临床试用1,避孕效果满 意,持续一个月,且副作用少,仅点滴出血. 雌,孕激素的副作用常为不规则出血.安全 性问题(心血管症和致癌问题)同OC. (三)皮下埋植剂: 1.Norplant:是目前大规模使用的唯 一 埋植剂,避孕效果好,临床有效期可长达 5年.对哺乳母亲及婴儿无不良影响. 2.ST-1435:为无雄激素作用的新的孕 . 激素.每天释放4O临床试用半,1年受孕率<1,被认为是很有希望的埋植避 孕剂[【日】.缺点是释放太快". 3.孕酮埋植剂:有效期约5个月,适用 于产后妇女,避孕效果好:】. 4.生物降解埋植剂:Capronor(LNG+ 聚e_氨基已酸),每天释放LNG20~40mg, 有效期1年,无严重副作用且LNG全部 释出后,这种埋植剂的载体可以在体内降 解,勿需再次取出,而当释药期间需要中断 避孕时,又可取出.便可达可逆的目的.缺 点是所需剂量较大,需进行严格毒性试验. Gapta等.将NE和胆周醇以0.8s/ o.15的比例融合制成皮下埋植粒.临床试 用显示血中浓度稳定,周期束受影响因此 可接受性高. 总之,埋植剂能达长效之目的,但同其 他单孕激素一样,不规则出血不可避免. (四)阴道释放系统; 1.连续低剂量释放系统: (1)LNG环以零级速度释放LNG, 20~g/24h,血中稳定水平至少持续3个月. (2)孕酮环:由于孕酮埋植剂成功地 用于产后妇女",推测:释放5~10mg/ 24h孕酮的孕酮环用于产后也是可行的,这 项工作正在进行之中. 2.间歇高剂量释放系统:复方LNG环, 释放LNG28Og/24h和EE180g/24h,临床 效果满意,排卵全部受抑.未见不良反应. 明道避孕环的副作用l】:阴道刺激症 状,阴道糜烂,由硅橡胶引起的臭味等. (五)带药IUD: 1.Cu—IUD:据范慧民等【1报道,铜V 组(带铜丝300mm.的金属V型)5年妊娠 率仅为0.35.朱寿民等报道:通过测定 Cu在官内的溶蚀速度(每个CIUD:2.26, 2.62mg/cm),估计其临床有效期可长达15 年.副作用:明道出血较多. 2.带药IUD:为减少出血及感染等问 题,70年代初开发了LNG—IUD[51.5z1.已 有研究表明[】LNG—IUD可减少出血.有高 的续用率.甚至放在宫颈也有避孕作用[zq, 因此,LNG—ID的致孕率很低. 由于局部释放,故全身影响小,无雌激 素成分,因此也没有OC的有关副作用.另 外,LNG—IUD还能使血红蛋白,铁含量增 加,还可减轻痛经.其生育力的恢复迅速而 正常.列其放置年限进行研究【1表明:临 床有效期可达5年,其剩余量还可再提供2 年的使用时间,Nilsson也有类似的报道. 结语 总之我们认为在药物避孕领域中,长效 系统,特别是生物降解系统的研究将有着广 阔的前景,其次,IUD在我国的普遍应用, 已使医务工作者积累了丰富的实践经验,对 带药IUD的作用机理,临床效果的更深入研 究将具有重大的理论意义实用价值. 参考竞献 SkoabySOetaI-ActaObstetGynecol1082 (Supp1)111:7 CalborgL-Contr丑cept;0?1083I27:430 ,ohn5HopklnsUniversityUSA-Popalation Repoets1082'10'3);180 RoyalCollegeofGenera1Ptact[tloners, Lan~~1977I1<8012):524 BerglagEWetaI—Contracept;o13.19蚰I25: 477 PorterIBetal-ObstetGynecq11985,66:1 SoukaAR-Coatraception1986I33(4):365 昊剑莽|生殖与避孕1083I3<2):35 WH0TaskForo~o11Long—ActingAgents fortheRegalationofFertilityIContracc— ptlon1982I25(1):1 )ime13.ez,etaltContra.eption1984I30 (6:523 LiewDFM,Contraception1985I31'1):51 WH0TaskFofc]2o13.Long—ActingAgents fortheRega[atlonofFertilitytContracep— tion1083I28(1):1 Gafza—Flares,IContraception1085,31(4): 351 HowardGetal,Laln~t1082t1:423 RecioR-Contraception1986,33<5):570 Diaz—SanchezVetalICentf8ceptio?1987, 35(1):57 AffandiBetal,AdvContracept1986,2: 371 LahteenmakPet81ICoatraception1085, 31c3):305 KurunmakiH,Contraception1084,29: 411 D{azSetal,Contraception1084,30:311 GuptaGNetal,FcrtilSteril1084,41:726 Nnt1a】【ID,PFMedBall1085,19(2:1 范慧民等:生殖与避孕1083?3(3):12 KufnmakjUetal_Contraception1984,20: 31 NilssonCG-FertilSteri[1983I39:187 LuukkainenT-Contraception1986l33c2): 139 N~IssoncG,FeftilSteril1086,45(6):805 收籍日期'l伽8年6月) Zlr, """"们mmm?mm邶m跏m哪脚姊哪 [C【[[[[[[:[[C[[[[[[[[[C[【