硕士论文-现行基层常用子宫颈癌及癌前病变的筛查方法的效果研究

同等学力申请硕士学号:T03049位 图书分类号:R737. 33 单位代码:88501 学 山系省医学科学晚 硕 学位 论文题目 现行基层常用子宫颈癌及癌前病变的筛査 方法的效果研究 论文类型 应用研究 研究所(院) 山东省肿瘤医 院 姓 名 杨爱军 专 补 肿瘤学 指导教师 盛修贵 职 称 研究员 论文完成曰期 2006年3月 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈癌及癌前病变的筛查方法的效果研究 研究生 杨爱军 指导 老师盛修贵 摘要 宫颈癌有一系列的前驱病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变, 通常是由子宫颈不典型增生(轻一中—重)—原位癌4早期浸润癌〜浸润癌的连 续发展过程。这些前驱病变可存在多年，而且子宫颈具有有利的解剖学基础，易 于暴露，便于观察、触诊及取材，如能在前驱病变阶段被确诊，即可进行进一步 治疗或监测。早期宫颈病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好得多，据报道? 宫颈浸润癌的五年生存率是67%，而宫颈原位癌几乎达100%。通过蹄查可以达到 早诊早治，提高宫颈癌的治愈率和生存率，降低宫颈癌的发病率和死亡率。因此， 对宫颈癌筛查方法的研究一直受到人们的关注<'、“, 2003级同等学力申请硕士学位论文 自1941年Papanicolaou发现采取阴道及宫颈脱落细胞制成涂片，经染色可 观察细胞的变异，世界各国都将该法(巴氏涂片)作为宫颈癌蹄査的一种手段引 入临床，并被许多国家作为常规筛査项目•虽然从未有一种随机化前瞻性研究证 明巴氏涂片可以降低宫颈癌发病率，许多国家和地区的调查资料显示，自引入巴 氏涂片，宫颈润癌的全人群发病率明显下降。尽管巴氏涂片总体上很成功，但对 于发展中和不发达国家，其推广和运用仍存在着问题。一方面，要建立满意的细 胞学检查项目所需的基本设施是相当可观的，尤其是细胞学技术人员，他们需要 经过长期严格的、高层次的模仿认知培训和几年实践后，才能较稳定、准确 地识别巴氏涂片的结果。发达国家可以满足这些条件，如美国、加拿大和大部分 西欧国家大约50%的妇女至少每5年作一次巴氏涂片，超过85%的妇女一生中至少 进行过一次巴氏涂片，因此宫颈癌的发病率和死亡率均已明显下降。但对大多数 发展中国家而言，要广泛推行该技术比较困难，有限的医疗经费主要用于诊治疾 病，而不是预防，几乎达95%的妇女从未筛查过或Iff查不充分。致使世界范围内每 年大约50万左右的宫颈癌新发病例，其中80%是发生在发展中国家另一方面, 巴氏涂片的准确性受许多因素的影响如:涂片取材方法、涂片制作、染色技巧、 读 (片水平等，不可避免地会导致假阴性的出现，假阴性率大约为15-40%"。在发 达国家假阴性患者如不能及时治疗，常引起法律诉讼。尽管人们试图在各环节上 提高巴氏涂片的质量，如检查前避免冲洗阴道或应用润滑剂、取材时使用湿润的 刮伊或毛刷等，但还是没有证据表明巴氏涂片能够完全根除这个理论上可预防的 疾病。针对上述两方面问题，随着人们对宫颈癌研究的深入，宫颈癌的各种蹄查 方法不断产生和发展。 目前的宫颈癌蹄查方法有从简单的肉眼观察法到复杂的组织学突光分光镜检 查法等，1995年FDA批准了两种自动筛查装置设备一PAPMET系统(Neuromedical Systems Inc. Suffern, NY)和 Auto Pap (NeoPath Inc, Redmond, Wash)系统用 于细胞学。1996年美国FDA批准了改善的制片技术-薄层液基细胞学开始使用，目 前有ThinPr印法和AutoCyte Prep法，二者基本原理类似，自1998年以来，薄 层液基细胞学技术引入中国。目前的流行病学和生物学资料已经证明HPV感染是 宫颈癌及其癌前病变(宫颈上皮内瘤样变)的最主要病因。因此，许多学者提出 将检测HPV感染作为宫颈癌的一种筛查手段。当前HPV检测方法有细胞学法、斑 点印迹法、突光原位杂交法、原位杂交法、Southern杂交法、多聚合酶链反应(PCIO 法和杂交捕获法，杂交捕获(HC)试验是美国Digene公司新发展并获FDA唯一批准 的可在临床使用的一种检测HPV DNA的技术。2000年Digene公司推出的杂交捕获 二代试验(HC-II〉更敏感，由原先的试管法改为,孔平板法，提高了工作效率， 降低了成本，更适于大人群的筛查。它能同时检测13种高危型HPV( 16, 18，31, 33, 35，39, 45, 51，52, 56，58, 59 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 和68)，该方法已经得到世界范围的认可。 尽管目前有许多宫颈癌及癌前病变的筛查方法，但事实上，由于各地经济发 展的限制，我国大多数基层地区，仍然以传统的巴氏涂片、染色后肉眼观察、阴 道镜及近几年的HPV检测为主，且HPV检测方法报道不一’多为HPV-PCR检测法， 鲜有HC-n的应用报道有限的资金多用于临床治疗上.对于基层地区的上述 筛査方法的诊断效果的科学综合评价，临床上未见有报道。 在宫颈癌的发病率方面，全国尚无统一的调查资料，各地宫颈癌患病率差别 较大，宫颈癌患者的平均发病年龄，各国、各地报道也有差异，我国发病年龄以 35-39岁为最多，60-64岁又有一高峰出现，20岁以前少见">.根据近几年济宁 市女工妇女病普查的细胞学刮片结果分析，^CIN2的患病率为4.13%,高峰患病 年龄组为30-45岁，宫颈糜烂等慢性宫颈炎的患病率为20.50%,而CIN的发生在 临床没有特别的表现，常常以宫颈糜烂等慢性宫颈炎为其第一临床征象，而早期 的研究亦显示宫颈糜烂等慢性宫颈炎患者，其宫颈癌发病率较正常人群高数倍， 宫颈糜烂等慢性宫颈炎是宫颈癌及癌前病变的髙危因素•综合以上结果考虑，为 充分发现宫颈癌前病变及宫颈癌，根据上年度妇科病普查结果抽取宫颈糜烂等慢 性宫颈炎患者为被筛査高危人群，年龄组段选为31-50岁，且无子宫切除史和盆 腔放射治疗史、目前未怀孕的妇女5000名。从2005年1月至9月采用随机双盲 横断面抽样法对上述人群同时进行以上四种基层常用宫颈癌及癌前病变的筛查方 法的蹄查，以病理组织学的结果为金标准，计算四种蹄查方法的灵敏度、特异度、 约登指数，并进行统计学检验处理，以确定哪一种或哪几种的组合为最好，以供基 层参考。 目的: 评价基层地区现行的四种子宫颈癌及癌前病变的筛査方法(传统子宫颈涂片、 HPV-DAN检测、影视阴道镜检查、5%醋酸涂抹法)的诊断效果，为制定基层人群的 子宫颈癌及癌前病变的筛查及最终降低子宫颈癌的发病率和死亡率提供科学 依据。 方法及程序: 以病理组织学检查结果为金标准，在2005年1月至2005年9月期间，济宁 市各县、区妇幼保健院对5000位31-50岁的宫颈糜烂等慢性宫颈炎患者同时进行 四种方法筛査。蹄查程序为-由一名妇科医生放置窥阴器后作常规阴道视诊，先 用无菌生理棉球洗去宫颈外分泌物，再用无菌棉拭子插入宫颈内，停5秒后旋动 棉拭子采集宫颈分泌物，将棉拭子置入标记的无菌塑料管内送检，再用宫颈刮板 行宫颈细胞学，规刮片、涂片并编号送镜检，最后做5%醋酸染色后直接肉眼观察 法并作好记录;同时对被检者进行宫颈癌危险因素调查;然后去当地县医院由另 外一名妇科医生作阴道镜检查，若阴道镜检査异常，在异常部位取活检标本;若 阴道镜蹄检法检查结果正常，在宫颈的3, 6, 9和12点处取活检标本，并刮取宫 颈 2003级同等学力申请硕士学位论文 管细胞，送病理检查。上述检査结果均当天完成。检查结果应用Fox Pro程序 建立数据库及数据检査;SAS软件进行数据处理处理和统计分折。分析内容有该人 群的务CIN2的现患率及HPV阳性感染率;各试验方法的灵敏度、特异度和约登指 数及统计比较及检验分析等。 结果- 1.该人群的病理活检结果为，CIN2级以上者为194例(包括宫颈鳞癌4例)， •以病理组织学结 宫颈高度麟状上皮内瘤样变及癌的发病率为3.88% (194/5000) 果为金标准(>CIN2为阳性)’被测各蹄査方法的灵敏度、特异度和约登指数分 别为:5%醋酸染色后直接肉眼观察法( >低度病变为阳性)().6701,0.6804，0.3505; 阴道镜法低度病变为阳性)0.7629, 0.7534, 0.5163:细胞学涂片法(务低 度病变为阳性)0.8041, 0.8315, 0. 6356; HPV 检测法 0. 8351, 0.8169，0.6520; 经统计学方差分析，两筛査方法间约登指数差异有显著性的为:宫颈细胞学涂片 与影视阴道镜检查、宫颈细胞学涂片与5%醋酸涂抹观察法、5%醋酸涂抹观察法与 影视阴道镜检査，5%醋酸涂抹观察法与HPV直接检测法，影视阴道镜检查与HPV 直接检测法。两稀查方法间差异无显著性的为:宫颈细胞学涂片与HPV直接检测 法。 2. 该人群的HPV16、18型总阳性人数为1042人，阳性感染率为20.84% (1042/5000) •其中正常人群阳性人数为699人，阳性感染率为15.52% (699/4503) ; CIN1级阳性人数为181人，阳性感染率为59.74% (181/303); CIN2级阳性人数为94人，阳性感染率为77,05% (94/122) ; CIN3级阳性人数为 64人，阳性感染率为94.12% (64/68);宫颈癌的感染人数为4人，阳性感染率 为 100% 2(4/4) •经统计学分析(X=825. 1433, PCO.Ol)，HPV16. 18 型的总昭 性感染率随CIN分级程度的增高而增加。 3. 宫颈糜烂I度中HPV阳性感染者有113人，占10.9396 (113/1034) ; 11度 中HPV阳性感染者有395人，占20.59% (395/1918) ; m度中HPV阳性感染者有 513人,占28. 03%(513/1830);其他慢性宫颈炎患者中有21人，占9.63%(21/218)。 经22X检验(X=135. 6325, P<0.01),不同宫颈糜烂组别的HPV阳性感染率差异 有显著性，随宫颈糜烂的加重，HPV的感染率也增加。 4. 本组研究共抽取宫頸康烂患者4782人，其中宫颈靡烂I度1034人，II度 1918人，m度1830人，其他慢性宫颈炎患者218人，经病理诊断为>CIN2的病 例在宫颈糜烂I度中有20人，占1.93% (20/1034) ; II度中有54人，占2. 82% (54/1918) ; m度中有116人，占6.34% (116/1830);其他慢性宫颈炎患者中 有4人，占1.83% (4/218).经X'检验，(XM8.4355, PCO.Ol)不同宫颈糜烂 程度分组与CIN的发生有显著性差异，随宫颈糜烂程度的加重，多CIN2的发生率 增加，宫颈糜烂程度的加重会导致CIN分级程度的加重。 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 结论- 1. 宫颈病变程度的增加与HPV感染率的增髙有相关性，HPV感染与宫颈癌及癌 前病变有关， 2. 不同宫颈糜烂组别的HPV阳性感染率差异有显著性，随宫颈糜烂的加重， HPV的感染率也增加。不同宫颈糜烂程度分组与CIN的发生有显著性差异，随宫颈 糜烂程度的加重，>CIN2的发生率增加，宫颈糜烂程度的加重会导致CIN分级程 度的加重。 3. HPV检测法的灵敏度较高，对CIN2及CIN3的阳性检出率较高，可以作为一 种简便高效的宫颈癌初筛方法，但与传统细胞学涂片法相比，费用相对较高，对 实验室环境的质量控制要求较高，否则，容易发生样本间的交叉污染,从而导致假 阳性率高，且与传统宫颈刮片细胞学涂片法间比较无显著性差异。因此，在基层 地区，传统宫颈刮片细胞学涂片法仍不失为宫颈癌成熟的、理想的、筛査方法。 关键词: 子宫颈癌及癌前病变;筛查方法;方法评价;宫颜糜烂。 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 The Research on the Assessment of the Current Screening Test in Common Use in Rural Areas for Cervical Cancer and Its Precancerous Lession Graduate Yang Aijun Tutor Sheng Xiugui Abstract p pap and hybrid capture-II of HPV are used as :s for cervical Althrough thin cancer and its precancerous lession in many developed standard screening - countries, old pap smear, visual inspection, colposcopy, HPV-PCR are still used as routine screening methods in many rural areas of our country at present. Two important reasons are economic and technical. To evaluate the value of the current four kinds of screening tests for cervical cancer and its precancerous lession in these developing areas is important. Purpose: The aim of this study is to evaluate the value of the current four kinds of screening tests for cervical cancer and its precancerous lession in these developing areas，to provide scientific evidence with cervical cancer screening projection, to lower the incidence rate and mortality rate of cervical cancer ultimately. Method: Using random double blind method, the four tests were performed on all 5000 women aged 31-50 years and suffered chronic cervicitis as cervical erosion in Jining city, Shandong province at one time . All women had cervial cytology , acetic acid smear, testing for high risk types of human papillomavirus DAN, colposcopy- Biopsies were done at the lesions, or one biopsy at 3, 6，9,12 o，clock at the squamocolumnar junction in each normal quadrant. Pathology histological diagnosis was considered as gold standard. Fox Pro precedure was apllied to establish database and data checks for the screening result. SAS software was apllied to carry on the data processure and statistic analysis. The target of analysis that contained 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子富颈痛及癌前病变的蹄査方法的效果研究 the prevalence rate of CIN2 or more severe lenions, the infection rate of high risk types of HPV16,18. The sensitivity, the specificity, Youden index of the four above-mentioned screening tests was done with statistic testing. Results: L According to histological diagnosis , 122 women had CIN2,68 women had CIN3, 4 women had carcinoma in situ of cervix .With abnormal visual inspection defined as LSILS or worse，the sensitivity of acetic acid smear test for CIN2 or worse was 0,6701 , the specificity was 0,6804; the sensitivity of colposcopy for CIN2 or worse vas 0-7629, the specificity was 0.7534; the sensitivity of HPV direct test for CIN2 or worse was 0.8351, the specificity was 0,8169;the sensitivity of routine pap sraear for CIN2 or worse was 0-8041 , the specificity was 0,8315;Through chi-square test,difference exist between acetic acid smear test and colposcopy;between routine pap smear and acetic acid smear test; between routine pap smear and colposcopy; between HPV direct test and colposcopy; HPV direct test and routine pap smear have no difference. 2. In all cases, 1042 were HPV infection. 59. 74% (181/303) CINl were infected. 77.05% (94/122) CIN2 were infected. 94.12% (64/68) CIN3,100% (4/4) carcinoma in situ of cervix were infected. Through chi-square test, difference exist among them. Among 4782 cervical erosion cases , 10,93% cervical erosion I。 (113/1034), 3. 20.59% (395/1918) cervical erosion II。 and 28.03% (513/1830) cervical erosion ni*^ were infected by HPV. Through chi-square test, difference exist among them 4. All the cases of CIN2 or worse distribute among 1.93% (20/1034) cervical erosion I among 2.82% (54/1918) cervical erosion II among 6- 36% (116/1830) cervical erosion H!。. Through chi-square test, difference exist among them. Conclusions 1. The degreement of CIN has relativity with the infection of HPV and cervical erosion. Cervical erosion should be treated actively in clinical practice. 2. This study showed pap smear as a older screening test had the high sensitivity and specificity among the four kinds of screening test for cervical cancer and its precancerous lession , HPV direct test and pap smear had similar sensitivity, but it need better laboratory condition and cost more money. Routine pap smear test had the benefit of lower cost, simple laboratory condition , Routine pap smear test can be still used in these developing areas. Key words: cervical cancer and its precancerous lession; screening test; effect evaluation;cervical erosion. 主要符号表 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 缩略中 词 文 ASC 不典型憐状上皮 ASC-US 未明确诊断意义的不典型鳞状细胞 AGUS 未明确诊断意义的不典型腺细胞 CIN 宫颈上皮内瘤样变 CIN1 轻度不典型增生 CIN2 中度不典型增生 CIN3 重度不典型增生 ECC 宫颈管内组织 Hc-n 杂交捕获二代试验 HSIL 高度麟状上皮内病变 ? HPV 人乳头瘤状病毒 LSIL PGR 低度憐状上皮内病变 聚合酶链反应 一.前言 2003级同等学力申请硬士学位论文 现行基层常用子宮预癌及癌前病变的蹄查方法的效果研究 子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在女性恶性肿瘤中居第二位， 仅次于乳腺癌。据世界范围统计，每年估计有46. 6万的子宫颈癌新发病例，其中 80%的病例发生在发展中国家在已建立了蹄查制度的发达国家和一些发展中国 家的流行病学资料显示，子宫颈浸润癌发病率和死亡率已经大幅度下降，我国自 50年代末期就积极开展了子宫颈癌的防治工作，如上海结织系统、江西靖安县及 其他一些坚持开展蹄查的地区均取得了显著的成效。全国子宫颈癌的死亡率(中 国人口年龄调整率)由70年代的10. 28/10万下降到90年代的3. 25/10万，下降 了 69%。与世界其他国家比较，也由70年代的高水平下降到中等水平^，。但由于 我国地域广阔、人口众多，每年仍有新发病例约10万，约占世界子宫颈癌新发病 例总数的五分之一?•近几年来，据一些国家和地区报道，子宫颈癌的发病和死 亡率大致稳定，但局部有增长的趋(势|》，特别是子宫颈癌的年轻病例有所增加。 近年，我国部分地区也有子宫颈癌病人年轻化趋势的报道 我国宫颈癌的发生，在地理分布上的特点是高发区常连接成片，各省宫颈癌 相对高发区的市、县也常有互相连接现象，总的趋势是农村高于城市、山区高于 平原•根据29个省、市、自治区回顾调查我国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第 四位，占女性癌的第二位。(“，宫颈癌患者的平均发病年龄，各国、各地报道也有 差异’我国发病年龄以35-39岁为最多，60-64岁又有一髙峰出现，20岁以前少 见?。随着宫颈癌病因学的研究发展，其防治方法也在不断地提髙和发展。在HPV 疫苗尚未在人群中应用之前，蹄查仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。各国的实 践均证明普查可以降低宫颈浸润癌的发生和死亡，原因在于宫颈癌有一系列的前 驱病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变，通常是由子宫颈不典型 增生(轻一中—重)一原位癌一早期浸润癌—浸润癌的连续发展过程。这些前驱 病变可存在多年，而且子宫颈具有有利的解剖学基础，易于暴露，便于观察、触 诊及取材，如能在前驱病变阶段，即癌前病变阶段被确诊，即可进行进一步有效 治疗或监测。早期宫颈病变的治疗效果远比宫頸癌的治疗效果好得多，据报道宫 颈浸润癌的五年生存率是67%,而宫颈原位癌几乎达100%?。现有医学技术对子 宫颈癌的发生率影响有限，因此，降低其发病率和死亡率有赖于行之有效的人群 蹄查。 自1941年Papanicolaou发现采取阴道及宫颈脱落细胞制成涂片，经染色可 观察细胞的变异，世界各国都将该法(巴氏涂片)作为宫颈癌筛查的一种手段引 入临床，并被许多国家作为常规筛查项目，我国杨大望于1951年首先引进妇科细 胞学，至今逐渐达到普及和提高。虽然从未有一种随机化前瞻性研究证明巴氏涂 片可以降低宫颈癌发病率，许多国家和地区的调查资料显示，自 11 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 引入巴氏涂片， 筛查人群宫颈浸润癌的发病率降低了 70%-90%，而未蹄查人 大。尽管巴氏涂片总体上很成功，但随之而来的报道亦群的发病水平变化不 显示，巴氏涂片的准确性 受许多因素的影响如:涂片取材方法、涂片制作、染色技巧、读片水平等，不可 避免地会导致假阴性的出现，假阴性率大约为15-40%。<”尽管人们试图在各环节 上提髙巴氏涂片的质量，如检查前避免冲洗阴道或应用润滑剂、取材时使用湿润 的刮或毛刷等，但还是没有证据表明巴氏涂片能够完全根除这个理论上可预防 的疾病。对于发展中和发达国家，其推广和运用仍存在着问题。要建立满意的细 胞学检查项目所需的基本设施是相当可观的，尤其是细胞学技术人员，他们需要 经过长期严格的、高层次的模仿认知培训和几年实践经验后，才能较稳定、准确 地识别巴氏涂片的结果。因此，对于对大多数发展中国家而言，有限的医疗经费 主要用于诊治疾病，而不是预防，要广泛推行该技术比较困难，几乎达95%的妇女 从未筛査过或蹄查不充分。致使世界范围内每年大约50万左右的宫颈癌新发病例， 其中80%是发生在发展中国家。 巴氏涂片作为一种子宫颈癌的蹄查方法应用已达半个多世纪，对子宫颈癌的 防治做出了重要贡献。然而，巴氏涂片的敏感度还远不能达到实际的要求，所造 成的假阴性可引起法律诉讼。近年来，子宫颈癌病因学研究有了突破性进展，确 立了人乳头瘤病毒(human papiloma virus, HPV)感染是子宫颈癌发生的必要条件。 同时，子宫颈癌筛查方法也取得了较大进展，新发展的薄层液基细胞学和检测髙 危型HPV DMA的技术，显著提髙了检出子宫颈癌和癌前病变的灵敏度和特异度， 使子宫颈癌的蹄查和早诊早治达到一个新的水平。 对传统巴氏涂片的改良技术有:1995年FDA批准了两种自动蹄査装置设备 —PAPNET 系统(Neuromedical Systems Inc，Suffern, NY)和 Auto Pap (NeoPath Inc, Redmond, Wash)系统用于细胞学，1996年美国FDA批准了改善的制片技术- 薄层液基细胞学，目前有ThinPrep法和AutoCyte Prep法，二者基本原理类似。 是将宫颈内、外细胞刷洗在装有特殊缓冲固定液的容器中，然后经过离心、分层 等技术将细胞团块松散并与粘性碎片分开，细胞单个分布在样本中。这一步是该 系统的关键。然后这些单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色。 因细胞是均句分散于样本中，故可制备多张相似的玻片，与常规制样方法比较， 改善了样本的收集率并使细胞均匀地单层分布在玻片上，提高了发现低度和高度 病变的敏感度，尤其是高度病变“"，但因仪器设备价格昂贵，操作相对复杂，基 层无力负担和应用。自1998年以来，薄层液基细胞学技术引入中国，在我国山西 宫颈癌高发现场的一次大规 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 模普查中，以阴道镜下宫颈四象限及颈管刮片活检结 •果为依据评价，ThinPr印识别高度病变的灵敏度和特异度为87%和94%。 1977年Laverty在电镜中观察到子宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒，Zur Hansen提出HPV与子宫颈癌发病可能有关的假设后，国内外学者就HPV感染与子 宫颈癌的关系进行了大量的研究并获取了许多证据。1995年IARC专题 讨论会认为:HPV感染是子宫颈癌的主要病因.目前的流行病学和生物学资料已经 证明HPV感染是宫颈癌及其癌前病变(宫颈上皮内瘤样变)的最主要病因。因此， 许多学者提出将检测HPV感染作为宫颈癌的一种筛査手段。当前HPV检测方法有 细胞学法、斑点印迹法、焚光原位杂交法、原位杂交法、Southern杂交法、多聚 合酶链反应(PCR)法和杂交捕获法，杂交捕获(HC)试验是美国Digene公司新发 展并获FDA唯一批准的可在临床使用的一种检测HPV DNA的技术，2000年Digene 公司推出的杂交捕获二代试验(HC-II)更敏感，由原先的试管法改为96孔平板 法，提高了工作效率，降低了成本，更适于大人群的蹄查。它能同时检测13祌高 危型 HPV (16，18，31，33, 35, 39，45，51, 52，56, 58, 59 和 68),该方法 已经得到世界范围的认可，我国医科院种瘤研究所开展的一项多种宫颈癌筛查方 法的比较研究比较分析了目前的六种宫颈癌蹄查方法，医生取材HPV检测 (HC-II)的灵敏度和特异度分别为95%和85%,医生取材HPV检测略优于液基细胞 学，但统计无显著差异，目前，检测HPV感染已经成为宫颈癌的筛查方法研究的 热点。HPV试验不象细胞学那样要求高水平技术人员和昂贵的实验设备。此外，如 果自动HPV检测得到实现，与人工检测相比成本也会大为降低。 临床检查手段有肉眼观察和阴道镜检查。肉眼观察是用5%醋酸溶液涂布于宫 颈后直接观察宫颈上皮对醋酸的反应，病变区域变成白色.该方法的灵敏度和特 异度较低，经济性和可行性较好，在细胞学技术受限地区可作为宫颈癌粗蹄的一 种方法。这种方法的试驗研究己经在一些发展中国家开始起步，其在宫颈癌蹄查 中的价值有待于进一步评估。阴道镜是一种内窥镜，原理是在强光源下用双目立 体放大镜直接观察宫颈和下生殖道上皮的病变，是早期诊断宫颈癌及癌前病变的 重要辅助方法之一。阴道镜检查在欧洲作为蹄查方法被较多的使用，但大多数发 达国家认为其特异性较低而不宜作蹄査方法，在发展中国家则因其成本较高，又 需要一定经验的专门技术人员，而无法作为蹄查方法广泛应用，我国自行开发的 电子阴道镜(金科威，深圳)系统，因其影像清晰、色彩逼真、图象存取方便和操 作简单等优点，在宫颈癌蹄查和癌前病变随访观察中发挥了较大作用。 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 尽管目前有许多宫颈癌及癌前病变的筛查方法，但事实上，由于各地经济发 展和技术水平的限制，我国大多数基层地区，仍然以传统的巴氏涂片，染色后肉 眼观察、阴道镜及近几年的HPV检测为主，且HPV检测方法报道不一，多为PCR 检测法，鲜有HC-II的应用报道，有限的资金多用于临床治疗上。对于基层地区的 上述筛查方法的诊断效果的科学综合评价，临床上少见有报道。 在宫颈癌的发病率方面，全国尚无统一的调查资料，各地宫颈癌患病率差别 较大，宫颈癌患者的平均发病年龄，各国、各地报道也有差异，我国发病年龄以 35-39岁为最多。根据近几年济宁市女工妇女病普查的细胞学刮片结果分析，^ CIN2的患病率为4.13%，髙峰患病年龄组为30-45岁，宫颈糜烂等慢性宫颈炎的 患病率为20. 50%,而CIN的发生在临床没有特别的表现，常常以宫颈糜烂等慢性 宫颈炎为其第一临床征象，而早期的研究亦显示宫颈康烂等慢性宫颈炎患者，其 宫颈癌发病率较正常人群高数倍，宫颈糜烂等慢性宫颈炎是宫颈癌及癌前病变的 高危因素"I’。综合以上结果考虑，为充分发现宫颈癌前病变及宫颈癌，根据上年 度妇科病普查结果抽取宫颈糜烂等慢性宫颈炎患者为被筛查高危人群，年龄组段 选为31-50岁，且无子宫切除史和盆腔放射治疗史、目前未怀孕的妇女5000名。 从2005年1月至9月采用随机双盲法对上述人群进行以上四种基层常用宫颈癌及 癌前病变的师查方法的筛查，以病理组织学的结果为金标准，计算四种缔查方法 的灵敏度、特异度、约登指数，并进行统计学检验处理，以确定哪一种或哪几种 的组合为最好，这在国内尚属少见。 二.材料与方法 研究方法及资料来源:在大多数妇女中(包括我国)宫颈癌的发病率在20岁以 前是很低的，35-39岁增长较快,其后上升幅度变缓,宫颈上皮内瘤变(CIN)和宫颈 浸润癌的年龄完全不同，其发病年龄高峰为30~34岁’较浸润癌早20或20多年'”’， 宫颈癌有一系列的癌前病变,它的发生有量变到质变,渐变到突变。癌前病变的典 型形式是CIH和原位癌.CIN和原位癌起源于宫颈鳞柱交界的移行区的上皮细胞， 是同一疾病相连续的不同病变。.CIN分为三级。任何形式的癌前病变都有3种可 能的结果:直接进展到浸润癌,局限在上皮内持续不变和病变消失,这三种结果中 的任何一种的可能性都随病变的程度而有所不同,CIN1的消失率远较CIN3高。拫 据近几年济宁市女工妇女病普查的细胞学刮片结果分析，的患病率为 4.13%,高峰患病年龄组为3(H15岁，宫颈 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 糜烂等慢性宫颈炎的患病率为20.50%, 而宫颈康烂为CIN的高危因素，选其为被筛査人群可以充分发现阳性病例，增加 本研究试验的可行性•本研究是在可行性研究基础上，在同一人群中，以病理组 织学诊断为金标准，采用随机双盲横断面抽样调查法进行的四种宫颈癌蹄査技术 的蹄查效果评价。检査 行数据处理处理结果应用Fox Pro程序建立数据库及数据检查;SAS软件进 和统计分析。分析内容有该人群的乡CIN2的现患率及HPV阳性感 染率;各试验方法的灵敏度、特异度和约登指数及统计比较及检验分析等， 研究现场的选择:济宁市位于山东省的西南部，辖12个县、市、区,面积11000 平方公里，人口 756万，东部是山区，中西部是平原、挂地和湖泊，河流纵横交 错，交通十分方便，市、县12个妇幼保健院承担着全市妇女的保健工作，各妇幼 保健院与当地工会，妇联，计划生育部门有着良好的合作关系，单位女工由工会， 妇联组织协调，划片到各妇幼保健医院进行每年一次的常规妇科检査，社区内育 龄妇女由计划生育部门组织检查，因而检查覆盖面广，群众参与性好，每年妇科 病普查的工作做的全面到位，便于组织大规模的基层群众调查。因此本次研究工 作选择与济宁市妇幼保健院合作。 研究对象的确立:根据近几年济宁市女工妇女病普査的细胞学刮片结果分析， 乡CIN2的患病率为4.13%，高峰患病年龄组为30-45岁，宫颈糜烂等慢性宫颈炎 的患病率为20. 50%,而CIN的发生在临床没有特别的表现，常常以宫颈糜烂等慢 性宫颈炎为其第一临床征象，早期的研究亦显示宫颈颈糜烂等慢性宫颈炎患者， 其宫颈癌发病率较正常人群高数倍，综合以上结果考虑，为充分发现宫颈癌前病 变及宫颈癌，根据上年度妇科病普查结果抽取宫颈糜烂等慢性宫颈炎患者为被筛 查高危人群，年龄组段定为31-50岁，且无子宫切除史和盆腔放射治疗史、目前 未怀孕的妇女5000名。 工作进度:2005年1月，由济宁市妇幼保健院组织下属11个妇幼保健院、各 县医院分管院长、妇产科科主任、2名妇产科大夫，召幵宫颈癌及癌前病变蹄查培 训工作会议•布置工作内容、要求及进度安排，统一筛査方法及其评判标准、蹄 查程序，完成5000名被筛査人员的抽取工作.其中市区、任城区妇幼保健院被筛 查名额各500名;10个县妇幼保健院各400名。2005年2月至9月完成全部筛查 工作。 筛查程序:每天预约3-4名被筛查人员，预约前告知病人的注意事项:月经 正常妇女，在月经来潮后10-18天为最佳检查时间;检查前48小时内不要做阴道 冲洗，不要用避孕药膏等阴道内用药物:检查前48小时内不要行性生活。筛查时 由一名妇科医生放置窥阴器后作常规阴道视诊，先用无菌生理棉球洗去宫颈外分 泌物，再用无菌棉拭子插入宫颈内，停5秒后旋动棉拭 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 子采集宫颈分泌物，将棉 拭子置入标记的无菌塑料管内送检，再用宫颈刮板行宫颈细胞学常规刮片、涂片 并编号送镜检，最后做5%醋酸染色后直接肉眼观察法并作好记录，同时对被检者 进行宫颈癌危险因素调査;然后去当地县医院由另外一名妇科医生作阴道镜检查， 若阴道镜检査异常，在异常部位取活检标本;若阴道镜检查结果为正常，在宫颈 的3, 6. 9和12点处取活检标本，并刮取宫颈管细胞，送病理检査。上述检查结 果均当天完成。 蹄查方法及评判标准- 1.5%錯酸涂抹法及其批判标准:用5%的醋酸溶液涂于宫颈表面，1分钟后 在100瓦的白炽地灯下，观察宫颈的颜色。正常宫颈无白色改变;低度宫颈上皮 内瘤样病变(CIN1级)为淡而浅的白色病变，可以在麟柱上皮交界上或交界外: 高度宫颈上皮内瘤样病变(CIN2-3级)表现为后的白色病变，边界明显，且其中 以边界在鳞柱上皮交界上;癌为白色病变，表面不规则，厚而脆的肿块。 2.影视阴道镜法及其批判标准(1)正常转化区:移行区内外未见异型 上皮、异型血管和异常腺体开口. (2)宫颈湿抚:湿抚结节呈外凸形生长，表面 呈外翻状的细小乳头或密集丘疫样的白色上皮。(3)醋酸白上皮:应用醋酸后宫 颈表面出现的一过性白上皮，表面无血管显现，边界或清晰或模糊，厚薄不匀。 (4)白嵌二联征(简称二联征):移行区内外可见醋酸白上皮伴低平，细小的镶 嵌，或伴排列密集的点状血管，醋酸白上皮消失速度较慢。(5)白嵌点三联征(简 称三联征):移行区内外有边界清楚、污独厚重的醋酸白上皮，持续时间较长， 可伴粗链的镶嵌和相距甚远的异型血管。(6)宫颈癌:移行区有醋酸白上皮、粗 镶嵌、粗点状血管及其他异型血管同时或单独出现，并可伴有猪油状、微小脑回 状上皮改变。(7)阴道镜检查不满意:移行带上移至宫颈管内，或因宫颈接触性 出血严重无法行阴道镜检查•以上7种图象中，(1)为影视阴道镜阴性诊断。(2)、 (3)、(4)、(5)和(6)为影视阴道镜阳性诊断，其中(2)、(3)、(4) 预测组织学诊断为LSIL, (5)预测组织学诊断为HSIL, 3. 宮颈细胞学刮片法及其批判标准‘? :应用宫颈刮板狭窄小角端沿宫颈外口 麟柱状上皮交界区旋刮一周作为常规取材，触之易出血处用其半圆端涂取，以保 证取材部位足够，玻片毛玻璃端编号准确并清晰，尽量将获得的供诊断的细胞成 分轻轻按一定方向均勾涂布，不宜过厚或过薄。涂片用95%的酒精固定15分钟以 上，采用巴氏染色，阅片认真细致，回报准确、及时、标准。细胞学诊断采用TBS 分级系统，从低到高分为5级:WNL (正常)、 2003级同等学力申请硬士学位论文 现行基层常用子宮预癌及癌前病变的蹄查方法的效果研究 ASC11S/AGUS (未明确诊断意义的不 典型麟状上皮细胞/腺细胞)、LSIL (低度隣状上皮内病变)、HSIL (高度鳞状上 皮内病变)、SCA (癌)• 4. HPV16、18型病毒检測法:诊断试剂盒由中山大学达安基因股份有限公司提 供。用PCR焚光定量法检测HPV16、18型DAN总含量。>5.0X10=基因拷贝为阳 性结果。 5. 宫颈活检:若阴道镜检查结果为正常，在宫颈的3，6, 9和12点处取活检 标本，并刮取宫颈管细胞，送病理检查。以病理组织学诊断“鳞状上皮内高度病 变”及以上(即多CIN2)为宫颈癌及其癌前病变的诊断金标准。 6. CIN及原位癌的病理诊断标准““:(1) CIN1 (轻度非典型增生)细胞异型 性轻，排列不整齐，但仍保持极性，异常增殖细胞限于上皮层下1/3。 (2) CIN2 (中度非典型增生)细胞异型性明显，排列较棄乱，异常增殖细胞占据上皮层下 2/3。(3) CIN3 (重度非典型增生及/或原位癌)重度非典型增生的上皮细胞异 型性显著，失去极性，异常增殖细胞扩展至上皮的2/3或几乎全层，难以与原位 癌区别。(4)原位癌的上皮异型性细胞累及全层，极性消失，核异型性显著，核 分裂相多见。与重度非典型增生的区别在于重度非典型增生上皮表面仍有一定程 度的分化，细胞异型性比原位癌略轻。原位癌上皮基底膜完整，无间质浸润，以 区别于早期浸润癌。 三.结果 筛查结果及统计分析- 1. 基本信息:被蹄查的符合条件的人群为5000人，均为已婚已育。平均年龄 为 42.3 岁(42.3土5. 36 岁)，其中 31-40 岁组 1787 人，占 35.74%, 41-50 岁组 3213人，占64. 26%,平均孕次为3. 5次(3.5 士 1.03次)，平均产次为1.3次(1.3 士0.53)。 2. 各年龄组别病理组织学检査结果:该人群的子宫颈癌现患率为80/10万， 高度宫颈上皮内瘤样变及癌(即>CIN2)的现患率为3.88% (194/5000) •结果见 表1。其中31-40岁组高度宫颈上皮内瘤样变及癌(即>CIN2)的现患率为4.25% (76/1787), 41-50岁组髙度宫颈上皮内瘤样变及癌(即各CIN2)的现患率为3.67% (118/3213).经X2检验(X2=1.0311, P>0.05),两年龄组高度宫颈上皮内瘤样 变及癌(即>CIN2)的现患率无显著性差异。因此，对于30岁以上妇女应作宫颈 癌常规筛査• 17 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子富颈痛及癌前病变的蹄査方法的效果研究 3. HPV感染与年龄组别的相关性分析:该人群的HPV阳性感染人数为1042人， 感染率为20.84% (1042/5000) ?其中31-40岁组的HPV阳性感染率为22.27% (398/1787) , 41-50 岁组的 HPV 阳性感染率为 20.04% (644/3213) •经 检验 (X'=3.4565, P>0. 05),两年龄组HPV阳性感染率无显著性差异。结果见表2。 可见，31-40岁组的HPV阳性感染率与41-50岁组的HPV阳性感染率相差无几，这 也是造成两年龄组间高度宫颈上皮内瘤样变及癌(即务CIN2)的现患率无显著性 差异的主要原因。 4. HPV感染与宫颈病变程度的关系:以病理组织检査结果为诊断分级标准，分 析宫颈病变程度与HPV感染的关系。由表3可见，所有宫颈癌(4/4)及94.12% (64/68)的 CIN3 级对象、77.05% (94/122)的 CIN2 级对象、59.74% (181/303) 的CIN1级对象HPV感染阳性，而正常对象的HPV感染率为15.52% (699/4503)。 2经X检验(X'=825.1433，P<0.01),不同宫颈病变程度分级组之间的HPV感染 率有显著性差异，随宫颈病变的加重，HPV的感染率增高。这提示HPV的感染是造 成宫颈上皮内瘤变的原因。 5. 宫颈糜烂与宫颈病变程度的关系:本组研究共抽取宫颈糜烂患者4782人， 其中宫颈糜烂I度1034人，n度1918人，m度1830人，其他慢性宫颈炎患者218 人,由表4.可见，经病理诊断为>CIN2的病例在宫颈糜烂I度中有20人，占1.93% (20/1034) 5 n度中有 54人，占 2.82% (54/1918) ; m度中有 116人，占6.34% 2(116/1830) i其他慢性宫颈炎患者中有4人，占1.83% (4/218) •经X检验， 经治疗的CIN2 患者，有43%可自然消退,35%病变持续存在，22%发展成为原位癌和浸润癌*未经治 疗的CIN3患者,32%可发生自然消退,14%病变进展,其余病变持续存在。 最近10年,HPV感染与CIN的关系得到广泛承认，其归因危险度达90%以上""’ ，人类已经明确认识到HPV感染是CIN的首要病因。 HPV是一组DM病毒，基因组含SOOObp,完整的病毒体由DNA核心和周围的 包被蛋白组成，分子量为992X103Da。HPV普通存在于生物界。在人类主要感染 上皮细胞，HPV感染引起局部上皮增生，增厚或呈乳头状，在宫颈则引起宫颈上皮 不典型增生及宫颈癌•目前，已分离出100余种HPV亚型。依其致癌性可分为3 类:?低危型:如HPV6、11型，可引起外阴湿抚和宫颈上皮内瘤变(CIN1);? 中危型:如HPV31、33型，可引起CIN1-3;?高危型:如HPVI6、18、45、56等 型，可引起CIN2-3和宫颈浸润癌。在宫颈浸润癌中HPV16型及18型阳性率最高; CIN次之。而HPV6、11型则多见于Cim中。HPV基因组含3个区:?上游调节区 (upstream regulate region, URR);?早期区(early region, ER)及晚期区 (late region, LR) , ER、LR 均含有开读框架(open reading frame, ORF)。 a) 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 ER含有7个ORF,其中E6、E7最为重要，为编码活性较强的肿瘤蛋白，可促进正 常上皮细胞转化为肿瘤细胞。 era病变发生发展的危险因素中，HPV感染最为重要•本次研究发现，病理诊 断为这CIN2组织中HPV DNA的阳性检出率可达83.50%,而病理珍断为正常的宫领 组织中仅15. 52%。随着CIN级别的增高，髙危型PHVi6、18感染率也增高。表明 髙危型HPV感染与CIN病变进展的关系密切，高危型HPV感染既是CIN和重要原 因，又是病变发展的高危因素。 HPV16, 18感染引起CIN的发生与发展的机理研究较为详细、成熟，文献报道 较多‘3a. A ?>。人乳头瘤病毒(HPV)感染是诱发宫颈癌的首要启动因素,90% 以上的宫颈癌组织携带高危HPV DNA.其中HPV16型占60%以上。首先HPV经宫颈 上皮感染基底层细跑，射次HPV感染可能自然消退，消退与否取决于HPV的侵袭 力和患者的免疫状态。当患者免疫功能减退或HPV侵袭力较强时，HPV感染可能扩 散并弓j起上皮细胞的不典型增生，此过程中HPVDNA整合到宿主TOA中，引起E6、 E7高表达，干扰细胞周期调控，并使裨癌基因p53、Rb等失活，从而诱发正常鳞 状上皮细胞转化为上皮的不典型增生及病变进一步发展。 HPV编码6〜8个早期蛋白(E1〜E8)和2个晚期蛋白(L1〜L2>，其中E5、E6和 E7是其致癌的关键E5蛋白:HPV16E5蛋白分布于高尔基体、内质网和细 胞膜上,能与多种细胞生长因子受体结合刺激细胞增殖,如表皮生长因子受体 (EGF2R)、血小板生长因子受体(PDGF2R0)和集落剌激因子I受体(CSF21R)，E5 蛋白可使主要组织相容性复合物I(MHC2I)分子滞留于高尔基体，从而干扰病毒抗 原的递呈,是HPV建立持续性感染的重要因素之一，HPV16E5蛋白可通过空泡型质 子泵撺制内吞泡的酸化,促进生长因子受体再循环,增强EGF/EGF2R促进细胞增殖 的作用《在细胞癌变后期HPV随机整合于染色体上,导致E5编码基因丢失,因此E5 蛋白主要在HP?致癌早期发挥一定作用.E6蛋白与p53蛋白家族:宫颈癌中p53 蛋白功能失活主要是通过HPV16E6实现的。E6通过E6AP-泛素途径降解p53蛋白， E6AP是细胞编码的一种泛素蛋白连接酶,E6首先与E6AP结合形成复合体E6/E6AP, 再与p53蛋白结合,E6AP将活化的泛素转移到p53蛋扫，作为被降解的信号,被26S 蛋白酶体降解,因此在高危型HPV16 “永生化”的细胞和宫颈癌细胞中,p53蛋白含 量比正常细胞要低2〜3倍,半衰期则从几个小时降到20分钟左右,使p53蛋白控 制的G1/S节点失去控制,导致细胞染色体不稳定和基因突变增加以及外源DNA整 合到染色体中机率大大升高。P53蛋白有两种多态性蛋白,即第72位氨基酸可为 Pro72Arg,研究发现p53Arg比p53Pro更易于被E6蛋白识頻和降解，因而提出 p53Arg/Arg为妇女罹患宫颈癌的高危因素之一,但现有资料更倾向于认为p53蛋 白多态性 2003级同簿学力申请硕士学位论文 在宫颈癌诱发中不扮演重要角色。HPV16E6与p53蛋白家族新成员p63、 p73的作用还有待深入研究-E7蛋白与pRB蛋白家族:E7蛋白是HPV致癌的关键 分子，E7分为CR1、CR2、CR3和C端结构域，E7CR2含有LxCxE元件,E7蛋 E2F是一类转录激活因子，白通过 LxCxE结合pRB蛋白使转录因子E2F被释放。 一般情况 下受pRB蛋白的负调控,当与pBR与E2F解离后，E2F即可激活基因转录，促进了众 多细胞增殖相关基因的转录。E7蛋白还可以结合RB相关的porket蛋白pRB、pl07、 pl30等,导致这些蛋白通过泛素途径降解。CR2/PRB结合后,E7CR1还可识别其他 因子并将其聚集在pBR周围导致pRB降解。在表达E7的细胞内,pBR蛋白的含量明 显降低,表明E7与pBR降解有关系。除bcCxE元件外，SV40大T抗原还含有一个与 大肠杆菌DmJ相似的J结构域,通过改变pRB、pl07和pl30构象，干扰CDKs对它 们的麟酸化，是不是E7CR1也可以象SV40LT —样募集细胞分子伴侶参加pRB的降 解，目前还有待深入研究。 总之,HPV转化蛋白协同参与细胞转化进程:E6使p53调节的G1/S节点失控、 抑调亡作用、激活端粒酵，E7灭活CDK抑制物pRB、p21和p27、激活cyclinA和E: 干扰INF产生、抑制抗原递呈等途径共同作用,使染色体不稳定性和基因突变等胖 瘤促发的事件不断积累，使细胞“永生化”和转化。继续深入研究E6/E7蛋白与 p53/pRB蛋白的分子结构和结合机制对于开发抗种瘤药物有重要意义，目前发现在 HPV16感染的宫颈癌细胞中导入能结合E6蛋白的小分子类似物可以恢复p53蛋白 功能，并诱导细胞出现洞亡，因此

设计

领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计

能结合E6/E7蛋白的小分子多肽药物将是治 疗HPV相关肿瘤的主要方向之一， 2.宫颈糜烂与CIN:早期宫颈癌及癌前病变常没有特别的临床表现，常常以慢 性宫颈炎，尤其是宫颈糜烂为其第』临床征象，而早期的研究亦显示宫颈颈糜烂 等慢性宫颈炎患者，其宫颈癌发病率较正常人群高数倍。本研究以慢性宫颈炎为 筛查人群，以病理组织学诊断为金标准，结果显示宫颈颈糜烂等慢性宫颈炎人群 的CIN发生率远髙于其他人群，且HPV的感染率也随宫颈魔烂的加重而增高，推 测可能由于HPV的感染会造成宫颈的真正病理改变，是真性糜烂，是其临床可见 病理征象之一，并非仅仅是慢性宫颈炎的一种临床病理•而宫颈糜烂作为慢性宫 颈炎的一种最常见的病理改变，并非真性糜烂，糜烂面为完整的宫颈管单层柱状 上皮细胞所覆盖，因柱状上皮菲薄，其下间质透出呈现红色，并非真正康烂*这 一点值得基层妇科大夫注意《真性糜烂病理学指上皮脱落、馈疡*国外已废弃宫 颈糜烂这一名词，改称为柱状上皮异位，而我国仍然沿袭这一称谓•因此，对这 类人群必须谨慎对待，对有慢性宫颈炎者，尤其是宫颈糜烂者，与CIN或宫颈癌 早期从外观上难以鉴别，需常规进 a) 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 行蹄查，或活检以明确诊断，并积极用物理方 法治疗n度以上宫颈糜培和宫颈 裂伤，对早期宫颈癌的预防有积极意义• 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 3.我国基层地区现存的宫颈癌及癌前病变的蹄査方法及方案使用现状:自 1941年Papanicolaou发现采取阴道及宫颈脱落细胞制成涂片，经染色可观察细胞 的变异，世界各国都将该法(巴氏涂片)作为宫颈癌筛查的一种手段引入临床， 并被许多国家作为常规蹄查项目，我国杨大望于〖951年首先引进妇科细胞学，至 今逐渐达到普及和提高。自引入巴氏涂片，蹄查人群宫颈浸润癌的发病率降低了 70%-90%，而未蹄查人群的发病水平变化不大。尽管巴氏涂片总体上很成功，但 随之而来的报道亦显示，巴氏涂片的准确性受许多因素的影响如:涂片取材方法、 涂片制作、染色技巧、读片水平等，不可避免地会导致假阴性的出现，假阴性率 大约为15-40%。尽管人们试图在各环节上提高巴氏涂片的质量，如检査前避免冲 洗阴道或应用润滑剂、取材时使用湿润的刮或毛刷等，但还是没有证据表明巴 氏涂片能够完全根除这个理论上可预防的疾病。 针对上述问题，宫颈癌的各种蹄查方法不断产生和发展，1995年FDA批准了 两种自动筛查装置设备一PAPNET 系统(Neuromedical Systems Inc, Suffern, NY) 和 Auto Pap (NeoPath Inc, Redmond, Wash)系统用于细胞学。1996 年美国 FDA 批准了改善的制片技术-薄层液基细胞学开始使用，目前有ThinPrep法和 AutoCyte Prep法，二者基本原理类似。自1998年以来，薄层液基细胞学技术引 入中国，在我国山西宫颈癌高发现场的一次大规模普查中，以阴道镜下宫颈四象 限及颈管刮片活检结果为依据评价，ThinPrep识别高度病变的灵敏度和特异度为 87% 和 94%a 目前的流行病学和生物学资料己经证明HPV感染是宫颈癌及其癌前病变(宫 颈上皮内瘤样变)的最主要病因。因此，许多学者提出将检测HPV感染作为宫颈 癌的一种蹄査手段。当前HPV检测方法有细胞学法、斑点印迹法、荣光原位杂交 法、原位杂交法、Southern杂交法、多聚合酶链反应(PCR)法和杂交捕获法，杂 交捕获(HC)试验是美国Digene公司新发展并获FDA唯一批准的可在临床使用的_ 种检测HPV DNA的技术，2000年Digene公司推出的杂交捕获二代试验(HC-II> 更敏感，由原先的试管法改为96孔平板法，提高了工作效率，降低了成本，更适 于大人群的筛查。它能同时检测13种高危型HPV (16. 18，31，33, 35，39, 45, 51, 52, 56，58, 59和68)，该方法已经得到世界范围的认可。我国医科院肿瘤 研究所开展的一项多种宫颈癌蹄查方法的比较研究“""比较分析了目前先进的六种 宫颈癌筛查方法，医生取材HPV检测(HC-II)的灵敏度和特异度分别为95%和85%， 医生取材HPV检测略优于液基细胞学，但统计无显著差异。 2003级同等学力申谙硬士学位论文 埂行基摄常用子宫效箱及痛前病变的蹄査方法的效果研究 虽然在总体上巴氏涂片在过去的五十年间很成功，但近几年来人们越来越关 注它的假阴性问题。不论是技术先进的液基还是常规细胞学，都要求的基本设施 和熟练的技术人员，而且，当涂片呈阳性时，还要求妇女再次来诊所切除宫颈移 行区在世界范围内流行病学资料均已证明，高危型人乳头瘤病毒LSIL)的 S. 为 0. 7629, Sp为 0,7534，YI 为 0. 5163,宫颈细胞学涂片(>CIN1)的 S•为 0,8041, Sp 为 0.8315，n 为 0.6356; HPV16, 18 总 DM 直接检测法的 S,为 0.8351，Sp 为 0.8169，YI为0.6520。宫理细胞学涂片及HPV检测在四种筛查方法中综合评价较 好，尽管HPV的灵敏度高于细胞学，但特异度稍低于细胞学涂片，经统计学检验， 两方法间无显著性差异,HPV16、18型PCR焚光定量检测法尽管存在结果判读客观， 简单，但实验室条件要求及花费成本相对较高，标本易交叉污染的缺陷。尽管目 前HPV检测方法有细胞学法、斑点印迹法、突光原位杂交法、原位杂交法、Southern 杂交法、多聚合酶链反应(PCR)法和杂交捕获法，杂交捕获(HC)试验是美国Digene 公司新发展并获FDA唯一批准的可在临床使用的一种检测HPV DNA的技术。2000 年Digene公司推出的杂交捕获二代试验(HC-II)更敏感，由原先的试管法改为 96孔平扳法，提高了工作效率，降低了成本，更适于大人群的筛查。它能同时检 测 13 种高危型 HPV (16，18，31, 33, 35, 39, 45, 51, 52，56，58, 59 和 68)， 该方法已经得到世界范围的认可，国内除少数科研单位及大型医院应用HC-n法 外，因经济条件和技术条件的限制，目前国内尚无HPV检测的统一方法标准，即 便现在，文献引用的方法也多种多样，因此，各方法的结果不一也就不足为怪了， 价格、技术和设施的限制决定HPV检测在基层推广有一定难度•作为一种成熟、 传统的技术方法，宫颈涂片细胞学镜检观察应用至今年，已50余年的历史，技术 成熟、稳定，具有快速、简便、价廉、安全、较真实、可靠的特点，而且早在基 层推广接受，因此，仍不失为一种较好的、实用的基层宫颈癌筛查方法:阴道镜 检查优于5%醋酸染色肉眼观察，两者相比差异有显著性。但阴道镜检查的准确性 通常受其自身及检查者的经验和技术水平影响。宫预癌常发生在宫颈上皮的移行 区，妇女绝经期 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 前后，约有12%-15%宫颈上皮鳞柱交界上移至颈管内，而阴道镜难 以观察到宫颈管内的病变，常造成假阴性，必要时作颈管刮术或锥切以协助诊断。 尽管阴道镜检查在欧洲作为筛査方法被较多的使用，但大多数发达国家认为其特 异性较低而不宜作蹄查方法，在发展中国家则因其成本较高，又需要一定经验的 专门技术人员，而无法作为筛査方法广泛应用.我国自行开发的电子阴道镜(金科 威，深圳)系统，因其影像清晰、色彩逼真、图象存取方便和操作简单等优点，在 宫颈癌筛查和癌前病变随访观察中发挥了较大作用。醋酸染色观察方法的优点 是易于培训、费用低廉和快速可行，适于大人群筛查。缺点是灵敏度和特异度均 相对较低，大约在50"70%之间明，,筛出的病例大部分是浸润性癌和早期癌而非 癌前病变。由于肉眼观察假阳性和假阴性均较高的问题，在条件允许的情况下应 与细胞学联合使用。与细胞学相比，肉眼观察可靠性相对较低，但鉴于其经济性 和可行性较好，在细胞学技术受限地区可作为宫颈癌粗筛的一种方法。 目前在世界范围内，子宫颈癌主要危害那些无法得到或充分利用筛査的妇女• 虽然大多数发达国家已经制定了蹄查计划，但许多发展中国家却因财力缺乏难以 执行这样的计划，结果使85%的子宫颈癌患者死亡。如何使大多数妇女得到蹄查 是当今亟待解决的问题，也是最大限度预防和控制子宫颈癌的途径•目前尽管许 多国家己经研制并临床试用HPV疫苗，但到大规模人群接种，还需多年努力。因 此，当前的目标一方面是加强妇女防癌和保健的宣传教育，使她们了解此病的危 险因素和早期信号，防患于未然。另一方面是尽量获取各种筛查方法的实践经险 资料，分析比较，制定出敏感度和特异度均较高、成本-效益较合理并适合我国国 情的蹄査方案《 尽管子宫颈癌也可发生在21岁左右的年轻妇女，但最常见于40岁以上的妇 女中，通常从发现高度病变到发展成癌，大约需要U)年时间。30岁左右是癌前病 变髙峰期。因此，一般人群，在我国经济发达的大中城市，蹄查起始年龄可考虑 为25-30岁;经济欠发达地区，筛查起始年龄应放在35?岁，对于高危妇女人群 (高危妇女人群定义为有多个性伴侶、性生活过早、HIV/HPV感染、免疫功能低 下、卫生条件韵性保健知识缺乏的妇女。)，筛查起始年龄应适当提前。绝经后妇 女，因为子宫颈逐渐萎缩等生理改变，使得观察子宫颈病变和刮取子宫颈细胞越 来越困难.特别是那些定期参加子宫颈癌蹄查结果均为正常的妇女，65岁后患子 宫颈癌的危险性极低，故一般不主张对65岁以上的妇女进行常规的子宫颈癌蹄查。 但是单一的传统巴氏涂片既不能成功地保障经济发达地区妇女避免子宫颈癌 的危害，也不能解决贫穷落后地区广大妇女的需求。因此，探索适宜于不同资源 条件和人群风险度的多种蹄查方案 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 (4243)势在必行，近年来，有许多研究’都证明， 将HPV检测纳入子宫頸癌的缔查方案中可以降低假阴性率。 未来的蹄査方案应该涉及多种技术的组合，按照地区资源条件和人群风险度 进行优化配置，具体方案由各种技术的成本及可获得性决定。个人有权选择辅助 性技术以降低其危险性，个人选择和公共资源优先配置的关系依赖于各地经济、 社会和法定的卫生条件。此外，筛查方案还涉及到蹄查的开始年龄、间隔和结束 年龄等，这些也应根据实际情况具体决定。总之，合理筛查方案的指导方计应该 是灵活的，适应具体情况，具体方案可按照各地卫生资源状况和个人所需进行调 整，充分发挥蹄查的作用，最大限度地降低子宫颈癌对妇女生命和健康的威胁。 5.展望:以预防为主的策略作为降低子宫颈癌死亡率的主要途径是简单而有 效的。如果能查出并且成功地治疗发生在子宫颈组织的癌前病变(可以潜伏许多 年)，就可阻断癌前病变发展成子宫颈癌。这种癌前干预治疗是预防妇女患子宫颈 癌的一种超前措施。 英国的经济学家分析，在英国30岁以上的妇女中，同时采用巴氏涂片和HPV 检测可以使不满意的巴氏涂片的数量由7.9%降至1%,而且还可以使检査时间的 间隔由每3年一次延至每5年一次，由此节省的常规蹄查、涂片复查’以及不必 要的阴道镜检查、病理检查、随访和治疗等费用将达整个子宫领涂片箨查计划费 用的1/4。与发展到浸润性子宫颈癌住院治疗的昂贵费用相比，于宫颈癌的筛查以 及对癌前病变的治疗则是一种更符合成本-效益原则的干预方法•估计因筛查而延 长的每一人年所需的成本，从没有筛查计划的国家需几美金到具有充足财力处理 轻度细胞异常的美国需几万美金不等—项世界银行的分析资料表明，在欧美 发达国家(1993年)，如果以每个调整的致残生存年(DALY)来计算，子宫颈癌的筛 査(采用标准的筛查及随访方法，每5年对妇女进行一次筛查> 需花费100美元 /DALY,而相比之下，治疗浸润性子宫颈癌以及对症治疗将花费2600美元/DALY. 我国尚无成本效益方面的报道，有待今后探讨， 在不久的将来，HPV检测和液基细胞学将会被大量纳入30岁以上妇女的子宫 颈癌蹄查方案中。但最为理想、且能从根本上防范子宫颈癌的办法则是采用疫苗 进行病因预防-现在全世界都在致力于HPV疫苗的研究，包括治疗性疫苗和预防 性疫苗•到目前为止，治疗性疫苗尚无大的进展，但针对HPV16、18、31、45型 的预防性疫苗研究进展顺利。通过DNA重组技术产生的无核酸的多价病毒样颗粒 (Vli?)疫苗具有极强的免疫原性，在I、n期的临床试验中显示了 fe好的安全性及 高达75%的保护效应除HPV疫苗的各种实验室、临床试 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子富颈痛及癌前病变的蹄査方法的效果研究 验研究外,还有许 多大型的流行病学研究在为HPV疫苗的m期、IV期临床试验(包括投放的目标〉 提供人群的背景资料》目前有关HPV疫苗_床实验的初期结果是鼓舞人心的， Koatsky等人的最新轿究证明，已接种疫苗妇女不但可以预防与HPV-W相 关的癌前病变及浸润癌，而且还可以预防持续和暂时的HPV-16感染，保护率分别 为100%, 100%和91%,这种疫苗不仅可以预防疾病的发展，而且还可以阻止病 毒在妇女生殖道的繁殖，阻止传染给新的性伴有 子宫颈癌将是人类通过免疫接种来全面预防和关专家预瀾，在不远的将来， 根除的第一个恶性肿瘤。 6,本研究存在的缺陷-尽管本次研究的设计较为严谨、客观、科学，又预先 进行了被抽查人群的论证，但该研究亦存在一些缺陷，如由于基层经济条件、技 术水平的限制，不可避免的出现人为的结果判读失误，对整体试验有一定程度上 的影响，5%醋酸染色观察方法及影视阴道镜观察法的灵敏度及特异度均低于乔友 林的报道，可能与此有关，也可能与人群发病率有关•本次研究的人群为髙危人 群，发病年龄包含CIN的发病髙峰年齢，样本含量为5000人，窩于国内的同类设 计，但由于本地的高危人群的>CIN2的发病率相对较低，实际得到的》CIN2的发 病人数低于理论阳性人数216人(以》CIN2的发病率为各试验方法的灵敏度 或特异度拟为0.90计算)，因此，应增加抽取人群的数量。否则，会使检骑效能 偏低，导致总体中本来存在的差异未能检测出来，出现了非真实的阴性结果，这 是当前研究中值得注意的普遍问题。 五.总结 本实验应用同步盲法对同一高危人群施行了目前基层地区常见的宫颈癌及其 癌前病变的蹄査方法的综合评价，包括传统的宫颈细胞学涂片、5%醋酸染色后肉 眼观察、阴道镜及HPV16、18型的检测，经计算灵敏度、特异度、约登指数等指 标并作统计分析发现: 1. 宫颈细胞学涂片及HPV检测在四种筛查方法中综合评价较好，尽管HPV的 灵敏度高于细胞学，但特异度稍低于细胞学涂片，经统计学检验，两方法间无显 著性差异，而HPV16、18型PCR突光定量检测法尽管存在结果判读客观，简单。 但实验室条件要求及花费成本相对较高，标本易交叉污染，目前国内又无HPV检 测的统一方法标准，在基层推广有一定难度，因此，宫颈涂片细胞学镜检观察仍 不失为一种较好的、实用的基层宫颈癌蹄查方法;阴道镜检查优于5%醋酸染色肉 眼观察，两者相比差异有显著性。但阴道镜检査的准确性通常受其自身及检查者 的经验和技术水平影响。 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈癌及痛前病变的蹄査方法的效果研究 2. 不同宫颈糜烂组别的HPV阳性感染率差异有显著性，随宫颈糜烂的加重， HPV的感染率也增加。这提示HPV感染与宫颈糜烂有关，可能是造成宫颈康烂发生 CIN的原因之一。不同宫颈糜烂程度分组与CIN的发生有显著性差异，随宫颈糜烂 程度的加重，>CIN2的发生率增加。这提示宫颈糜烂程度的加重会导致CIN分级 程度的加重，临床上应积极谨慎对待宫颈炎性病变，加强对慢性子宫颈炎的治疗， 对降低宫颈癌的发生至关重要。 3. 不同宫颈病变程度分级与HPV感染率有显著性差异，随宫颈病变的加重， HPV的感染率增高。随着CIN级别的增高，高危型PHV16、18感染率也增高，表明 高危型HPV感染与CIN病变进展的关系密切，髙危型HPV感染既是CIN和重要原 因，又是病变发展的高危因素。 1. 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N Engl J Med 2002;347:1645-1651 35 2003级同等学力申请顷士学位论文 子宫颈癌筛查方法进展及评价 子宫颈癌的发病率在世界范围内仍居女性恶性肿瘤的第二位，在一些发展中 国家和地区仍居第一位据统计，世界范围内每年有46万的子宫颈癌新发病例， 我国估计有13万，约占1/3?^近10年来，宫颈癌发病有上升且年轻化趋势"^ 由于宫颈癌存在一个较长的，可逆转的癌前病变期，早期宫颈癌患者五年治愈率 高达90%,因此对宫颈癌的蹄查方法的研究一直受到人们关注。目前，比较成熟的 筛查方法主要有以下几个方面》 1、宫颈细胞学检查技术的进展:宫颈细胞学检査是宫颈癌早期蹄查主要方法， 1941年George. Papanicolaou发明从宫颈上刮取细胞，在玻片上涂片、固定和细 胞染色后，有训练有素的细胞学家对细胞进行评价，称为巴氏涂片法-传统巴氏 涂片作为宫颈癌蹄查的一种手段引入临床，并被作为临床常规检查项目来诊断宫 颈癌，通过在宫颈鳞柱状上皮交界处刮取细胞并涂片观察，以发现癌细胞，其癌 细胞学的阳性诊断率可达90%以上。传统宫颈细胞学诊断的报告方式有巴氏五级分 类法，I级为正常;n级为炎症;m级为可疑癌;IV级高度可疑癌;V级为癌。 显然传统巴氏分级法未能与现代组织病理学诊断名称相对应，也未包括非癌的诊 断。因此，为了使宫颈/阴道细胞学的诊断报告与组织病理学术语相一致，使细胞 学报告与临床处理密切结合，1988年，美国国立肿瘤研究所(Nationat Cancer Institute, NCI)在美国Bethesela组织了一次工作会议，希望得到并制定宫颈/ 阴道细胞学报告的统一标准细则，定名为Bethesla分类法(TBS)〃国际癌症协会 于1991年对宫颈/阴道细胞学的诊断报告统一标准及其细则正式进行了修订并正 式采用了 TBS分类法-TBS分类法的目的是在细胞学报告中为临床医师提供有关标 本的质量信息，包括病变的描述，诊断和处理的建议•TBS描述性诊断的主要内容 包括:?感染，有无真菌、细菌、原虫、病毒感染。?反应性和修复性改变。如 炎症或宫内节育器引起的上皮细胞反应改变，以及放射治疗后的反应性改变。? 上皮细胞异常。包括低度隣状上皮内病变(lew squamous intraepithelia lesion ,LSIL,)高度鳞状上皮内病变(high squamous intraepithelia lesion，HSIL),未明确诊断意义的不典型腺细胞(atypical glandular cell of undetermined significance, AGUS )和未明确诊断意义的不典型鳞状细胞 (atypical squamous cell of undetermined significance, ASCIIS)。2001 年对 TBS分类系统进行了修改，严格不典型鳞状上皮细胞和不典型腺细胞的诊断标准， 提出了新的诊断术语• TBS分类系统被广泛应用并逐渐取代传统巴氏五级分类报 告，我国也开始推广采用TBS分类描述性诊断报告。 36 .2003级同等学力申谙硕士学位论文 现行基层常用子宫颈癌及癌前病变的蹄査方法的效果研究 尽管传统巴氏涂片总体上很成功，但随之而来的研究显示:首先，建立高标 准细胞学检查所需的费用相当可观，尤其是细胞学技术人员，他们需要经过长期 严格的培训和实践后，才能较稳定、准确地判别巴氏涂片的结果。其次，由于传 统巴氏涂片的正确性易受多种因素的影响，如:涂片取材方法，取材部位，取材 工具，涂片制作，染色技巧，阅片水平等人为因素的干扰，不可避免地导致假阴 性，Frable?等报道假阴性率大约为15%〜20%,最高甚至达50%。因而，传统巴氏 涂片的敏感度远远达不到实际要求，在发达国家假阴性患者如不能及时治疗，常 引起法律诉讼。因此，为了避免上述问题的出现，针对传统巴氏涂片出现的上述 问题，宫颈癌的各种筛查方法在不断的产生和发展。 针对巴氏涂片的假阴性问题，阅片蹄査技术也有很大的改进，自动蹄查装置 已开发并上市• 1995年FDA批准了两种设备一PAPNET系统和Auto Pap系统用于 细胞学，细胞学自动图像分析仪通过计算机对图片进行自动阅片初蹄，使细胞学 家能把精力集中在异常的病例上，克服了显微镜下读片，视觉疲劳造成的误诊。 目前有PAPNET和Auto Pap 300QC系统，目前,我国各大城市采用的是PAPNET 系统，即宫颈细胞学计算机辅助检查系统(compute-assisteci cytology test, CCD .这两种系统的工作原理不同。PAPNET系统是一种神经网络交互作用装 置，主要用于细胞学诊断质控(再筛査)。PAPNET对传统巴氏涂片在全自动显微镜 下进行电脑扫描，每例选出128幅含有相对“异常”细胞的图像，刻制在光盘上， 供细胞病理学工作者阅读*许多研究已证明假阴性涂片可通过PAPNET检测出来。 Auto Pap系统设计了一个质控设定分，是多种细胞学参数的综合评价指标，分值 变化在0~1之间，分数越高，假阴性的可能越大。Auto Pap和常规蹄查法的比较 研究表明，在确诊未确定意义的非典型鳞状上皮细胞(ASCUS)、不能除外高度隣 状上皮内病变的非典型麟状上皮细胞(ASC-H)和低度鳞状上皮内病变(LSIL)时， Auto Pap优于常规法。此外，Auto Pap还可通过降低假阳性病例而提高诊断的特 异度。Auto Pap系统以初蹄和质控相结合的形式运用，与细胞学技术人员单独诊 断相比，对低度病变蹄查的假阴性降低了 40余倍，提高了细胞学家和病理学家的 工作效率和准确性。这些新技术在提高蹄査效果的同时，也增加了每张涂片的成 本。普遍认为利用这些新技术蹄查可以适当延长蹄查间隔。 传统巴氏涂片的假阴性大约有50%—60%是由制片误差所致，1996年美国FDA 批准了改善的制片技术一薄层液基细胞学技术。涂片标本的制作就由临床医生手 工涂片，发展到液基细胞学(liquid based system)—机器设备自动制片技术。 已问世的有Autocjrte Prep和Thin Prep细胞学自动仪超薄涂片，可取代 37 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子富颈痛及癌前病变的蹄査方法的效果研究 沿 袭50年之久的常规巴氏涂片技术，二者原理基本相似，将采集的标本立即洗入装 有特殊细胞保存液的小瓶内送检，Autocyte Prep是由仪器自动对细胞进行漂 洗、离心、过滤，除去血液、纤维、粘液等杂质后，自动制作出均勾的单层细胞 涂片并染色。Thin Prep是半自动的制片系统，通过细胞的分散，采集和滤膜 转移制备薄层涂片，更方便对细胞的辩认。与常规制片方法比较，液基细胞学技 术改变了操作方法，提高了样本的收集率并使细胞均勾地单层分布在玻片上，在 制片过程中去除了血液、點液及过多炎性细胞的干扰，避免了细胞的过度重叠， 薄片中的不正常细胞容易被观察，提高了发现低度和高度病变的敏感度，尤其是 高度病变，使假阴性率大大降低。1998年薄层液基细胞学技术引入中国/在我国 山西宫颈癌高发现场的一次大规模普査中，Thin Prep识别高度病变的灵敏度和特 异度分别为87%和94%??<”?。 细胞学检査是宫颈癌的主要初筛手段，一般说来每年检查1次最为合理，如 果有3次可疑的阳性涂片结果则检查问题可适当延长至每2〜3年1次，但50〜60 岁是宫颈浸润癌的高危年龄，仍应坚持每年检査1次。 虽然从未有一种随机化前瞻性研究证明巴氏涂片可以降低宫颈癌的发病率， 但许多国家和地区的调查资料显示，自引入巴氏涂片以来，蹄査人群宫颈浸润癌 的发病率降低了 70%〜90%*",而未筛查人群的发病水平变化不大。尽管说巴氏涂 片总体上很成功，但对于大多数发展中国家来说，由于缺乏资金、设备，尤其是 细胞学技术人员’很难广泛进行该技术，致使世界上每年大约50万左右的宫颈癌 新发病例，80%发生在发展中国家。因此，宫颈癌的其他筛查方法不断产生和发展。 2. 肉眼检査:肉眼检查是指用化学溶液涂抹宫颈使其染色后，不经任何放大 装置，用普通光源照明，肉眼直接观察宫颈上皮对染色的反应，来诊断宫颈病变》 由于不正常上皮细胞其核容量增加，涂醋酸后细胞出现暂时性脱水现象，异常的 核架比例显现出来，细胞核妨碍光线传导，表现为上皮变白色，上皮变白程度与 病变程度呈正相关，根据醋白上皮的特征作出相应的诊断，称为醋酸白试验。该 方法的优点是易于培训，费用低廉和快速可行，适于大人群蹄查;缺点是灵敏度 和特异度相对较低，大约在50〜70%之，蹄出的病例大部分是浸润性癌而非 癌前病变。在我国的一项研究中，肉眼观察检出了近75%的高度病变及癌，取得了 和阴道镜检查相似的结果"。与细胞学相比，肉眼观察可靠性相对较低，但考虑到 其经济性和可行性较好，故在细胞学受限地区可作为宫颈癌蹄查的替代手段。当 然，应用该法筛查时需要考虑到其假阳性和假阴性均较高的问题，在经济条件允 许的情况下应与细胞学检查联合使用。 .2003级同等学力申谙硕士学位论文 现行基层常用子宫颈癌及癌前病变的蹄査方法的效果研究 3. 阴道镜检查:阴道镜是一种内窥镜，是在强光源下用双目立体放大镜直接 观察宫颈和下生殖道上皮的病变，是早期诊断宫颈癌及癌前病变的重要辅助方法 之一。当临床可疑细胞学检查异常时往往建议行阴道镜检査•它可以观察子宫颈 和下生殖道的形态学变化，定位病变部位，提供活检标本，从而提高活检的阳性 率和诊断的准确率。影视阴道镜作为传统阴道镜的更新换代产品，是集图像摄取， 屏幕监视，图文打印，资料储存为一体的电子信号检测系统，我国各大中城市医 院门诊应用颇多，其相关报道显示，影视阴道镜诊断子宫颈病变的敏感性、特异 性和阳性预测值分别为95.9%、77. 7%和84. 5%"*,说明影视阴道镜用于宫颈病变的 诊断比较可靠，有一定的临床应用价值。但阴道镜检查通常受患者自身及检査者 的经验和技术水平限制。宫颈癌常发生在宫颈上皮的移行区，妇女绝经期前后， 均有12~1596的宫颈移行区上移至宫颈管内，而阴道镜不能检测到宫颈管内的病 变，常造成假阴性的发生，此时需作宫颈管搔行术或锥切以协助诊断。因此，大 多数国家认为它不适合作为蹄査方法，但临床上通常将阴道镜下活检作为诊断宫 颈癌的金标准。 4..宫颈照相:宫颈照相是用特制的照相机将宫颈放大后拍摄照片，在短距离 放在16倍投影读片。一般没有受过阴道镜培训的人员都可操作该技术，该 有经验的医师进行，照片可永久保存。目前，由于宫颈照相技术的仪片需由 器昂贵，临 床上应用其检查宫颈癌及癌前病变的价值并不大，同时当宫颈移行区不可见时， 又限制了其应用，不具备充分的成本效益性，因此此法在蹄查中很少应用。 5. 突光镜检査:焚光镜检查继宫颈照相后发展起来的一种诊断技术。其原理 是应用特定波长的光线经石英光导纤维传输后激发被检组织。组织发射的突光强 弱取决于细胞化学和组织结构的变化，癌前组织与正常组织比较具有不同的细胞 结构，如血管增多，角蛋白改变等，因此能区分开宫颈的痼样病变和非瘤样的不 正常损伤。该方法的优点是无痛无创，简便快速，诊断的规划存在电脑软件内， 即使经验不丰富的医生也能做出诊断。曾有临床研究用突光镜检在细胞学不正常 的病例中区分瘤样病变和非瘤样病变，其灵敏度和特异度分别为87%和73%"。而 在另一项利用突光镜检蹄査高发区妇女宫颈癌及癌前病变的大样本人群研究中， 其灵敏度为91%和9% 原因在于前者是在细胞学检测结果已知的条件下进行的， 因而设计上就存在一定的倾向性，结果更是如此。而后者是在人群中蹄选病例， 不存在珍断偏倚;此外，该研究设计上是随机双盲的设计，客观性较强，虽然， 有关荣光镜检法的临床检测应用价值的报道较多，但目前作为大规模人群的筛查 技术应用，还有待商椎，其技术还有待进一步发展。 39 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子富颈痛及癌前病变的蹄査方法的效果研究 6. 病毒学检测一HPV DNA检测法:近年来，宫颈癌在病因研究方面取得了很 大的进展，特别在生物学病因方面取得了突破•因宫颈癌最为密切的相关因素是 性行为，因而人们很早就怀疑某些感染因子的参与作用，在六、七十年代，人们 将主要的目光投向单纯泡疫病毒-n型(herpes simplex virus，HSV)因为单纯抱疼 病毒在体外被证实具有一定的致癌性，且在宫颈癌标本中有一定的检出率。但在 临床活体标本中能检出HSV的始终仅占一小部分，流行病学调查不支持HSV与宫 2003级同等学力申请硕士学位论文 颈癌相关，而其他的因子，如巨细胞病毒，EB病毒，衣原体等至今未发现有力的 证据。1997年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒，Zur Harsen提出HPV与宫颈癌发病可能有关的假设后，国内外学者就HPV感染与宫颈 癌的关系进行了大量的研究，并获得了许多证据，几乎所有流行调查和实验室研 究数据显示HPV感染是宫颈癌的主要流行因素，HPV与宫颈癌高度相关，其相对危 险度高达250。实验动物和组织标本研究还表明，HPVDNA检测的含量与宫颈病变 程度成正相关，而且HPV感染与宫颈癌的发生有时序关系，符合生物学现象，这 些流行病学资料结合实验的证据都有力的支持了 HPV感染，与宫颈癌之间的因果 关系，均表明HPV感染是宫颈癌的病因，即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件 1995年IAIC专题讨论会认为HPV感染是宫颈癌的主要原原因。 “flUBuo, HPV是—组dnA内切酶谱各异，壳体蛋白质抗原性不同的嗜上皮性病毒的 总称.其病毒形态类似，在人和动物中分布广泛，有高度的特异性，种间不存在 交叉感染。目前确定的HPV型别约有110余种，依其感染上皮的所在部位分别为 皮肤型HPV和生殖道上皮HPV。大约有35种型别涉及到生殖道感染，约20种与生 殖道肿瘤相关，依据HPV型别与宫颈癌发生危险性的高低分为低危型HPV和高危 型HPV。可引起宫颈癌的高危型HPV主要有13种(16，18, 31, 33，35, 39, 45. 51，52, 56，58，59，68)，与宫颈癌及CIN的发生相关，低危型HPV主要有5种 (6，11, 42, 43. 44)，与生殖道抚有关。许多学者提出将检测HPV感染作为宫 颈癌的一种筛查手段，目前有细胞学法、斑点印迹法，突光原位杂交法、原位杂 交法、Souther杂交法、PCR法和近年的杂交捕获法，各种方法的优缺点见表1。 杂交捕获(HC)试验由美国的Digene公同所创，已获FDA批准，可在临床上 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子富颈痛及癌前病变的蹄査方法的效果研究 方法 敏感性 特异说明 性 细胞学(Cytology) 低 低 简易、较便宜、不敏感、 特 异性差 斑点印迹(Dot blot)方法 中 中 有放射性 低 低 较少使用 滤膜原位杂交(Filter in situ hybridization) 原位杂交(In situ hybridization) 高 中 錯块组织内检测HPV 高 高 核酸印迹原位杂交(Southern 标准、复杂、不宜大规模blothybridization) 临 床应用 杂交捕获(Hybrid Cpture) 高 高 无放射性、简易、比斑点 印 迹便宜 多聚合酶链反应(PCR) 很髙 低 假阳性较高 使用的一种检测HPV DNA新发展的一种检测HPV DNA的新技术，它是继有50多 年历史的巴氏涂片之后又一具有同样商业价值的宫颈癌筛查手段。其原理是利用 对抗体捕获的信号的放大和化学发光信号的检测。第一代杂交捕获试验法的产品 可检测9种高危型HPV,包括16, 18, 31, 33, 35, 45. 52, 56。第二代杂交捕 获试验法(HC — II)是一个放大的酶标板技术，该技术把核酸信号放大后利用化 学发光来检测，无需基因扩增，无环境污染，可检测出13种高危型HPV( 16, 18， 31, 33, 35, 39，45, 51, 52, 56, 58，59，68),该方法已得到世界范围的认可， 有极高的敏感性和阴性预测值，提高了工作效率，降低了成本，更适于大人群的 蹄查，目前广泛应用于宫颈癌的普査和复查，成为宫颈癌的初蹄手段。纽约哥伦 比亚大学的Wright博士 在1365名门诊患者中比较HPV检测(HC — II )和常规 巴氏涂片时，发现医生取材的HPV检测比巴氏涂片更敏感(84%比68%),更重要的 是发现患者自己取材的HPV检测同巴氏涂片效果无差异(66%比68%)。我国在宫 颈癌高发现场开展一项以阴道镜下多点活检为依据评价宫颈癌筛査方法的研究表 明“”，医生取材HPV检测(HC— n)的灵敏度和特异度分别为959t和85%,患者取 材HPV检测(HC-n)的灵敏度和特异度分别为83%和86%。患者取材HPV检测与 医生取材HPV检测，液基细胞学相比稍差，考虑其原因在于取样器的材料和长度 不适造成。医生取材HPV检测略优于液基细胞学，但统计无显著差异•这些结果 有力支持了 HPV检测可以用于宫颈癌的蹄查。 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子富颈痛及癌前病变的蹄査方法的效果研究 综合今年来的一些研究，对于检测HPV DNA的意义有了进一步的认识:(1) 首先，根据HPV感染状况可以预测受检者的发病风险度，以决定筛查间隔。对于 细胞学和HPV检查均阴性者，发病风险度较低，可适当延长其筛查间隔;细胞学 检查阴性而HPV持续感染对象，近两年的发病风险度较高，对此类人群要定斯随 访。(2)其次，医生取材HPV检测法是一种有效的再分类方法。它能将CIN从细 胞学结果为ASC-US中有效检出，减少7•阴道镜下活检明确宫颈癌前病变的数目， 推荐临床上应用HPV检测处理可疑涂片。(3)再者，HPV检测方法简单易行，尤其 是患者取材HPV法，无论是在取样还是检测时均不需要医生的参与，患者按要求 操作送检即可。这种方法在宫颈癌高危人群中进行大规模的初筛更具价值性，开 辟了宫颈癌蹄查方法的新领域。目前对HPV检测的成本一效益分析及其在临床中 的应用还在探索中，它能否成为更合理的筛查手段以及能否最终降低宫颈浸润癌 发病率和死亡率，尚须开展更多的前瞻性研究工作。 结语:许多国家已经开展HPV疫苗的研制工作，但真正研制出来尚需多年的 努力。因此，使绝大多数妇女获得筛查是当今亟待解决的问题，也是最可靠的控 制宫颈癌的途径。鉴于各国或各地宫颈癌的发病及经济资源情况，将来的蹄査方 案应该是多种筛查方法相结合，按照地区资源条件和人群风险进行优化配置，充 分发挥蹄查的作用，最大限度地降低宫预癌对妇女生命和健康的威胁。 参考文献 1、 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. 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HPV感染率与宫S病理病变程度相关性分析 CIN2 正常 cm 合计699 181 HPV阳性组380 3958 4 303 122 合CIN1 CIN2 CIN正常 计 3 21 90 993 1774 10 33 1527 187 77 37 209 5 2 218 合计 4503 303 122 合计 表4.宫预魔烂与宫颈病理病变程度相关性分析 合计 .宫颈糜烂与HPV感染率的关系 宫颈糜烂n度 218 .2003级同等学力申谙硕士学位论文 现行基层常用子宫颈癌及癌前病变的蹄査方法的效果研究 21 113 395 513 3958 152131 3 7 219 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子富颈痛及癌前病变的蹄査方法的效果研究 表&各稀查方法的灵敏度S, 约登指数YI 宫颈癌蹄查方法诊断效果指标 0.6356 .8169 0.6520 表7.宫颈癌符查方法间的诊断效果指标约登指数YI比较(u^?=1.96,u?,=2. 58) 两宫效癌啼查方法间的比较结果 宫颈细胞学涂片与HPV直接检測法 抹观察法 5*酸酸涂抹 0.0 宫颈细胞学涂片与影视阴道镜检查 观察法与影视阴道镜 0.0 宫颈细胞学涂片与5S醋酸涂抹观检查 0.0 察法 HPV直接检測法与影视阴道镜两方法间无显著性差 检查 HPV直接检测法与5*11酸涂异 两方法间有显著性 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 差异 两方法间有显著性差异 两方法 间有显著性差异 两方法间有显著性 差异 两方法间有显著性差异 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 已(待)发表的论文 1. 杨爱军，盛修贵.5000例宫颜康烂病理结果分析.实用妇产科杂志，修改中. 2003级同等学力申请硕士学位论文 现行基层常用子宫颈痛及癌前病变的蹄查方法的效果研究 2. 杨爱军，盛修贵.5000例宫颈糜烂患者的HPV感染分析.中国妇幼保 健，修 改中.