参一胶囊辅助GP方案治疗进展期食管癌的随机对照试验

参一胶囊辅助GP治疗进展期食管癌的随机对照试验 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 参一胶囊辅助GP方案治疗进展期食管 癌的随机对照试验 (作者:___________单位: ___________邮编: ___________) 作者,黄景玉, 孙燕, 樊青霞, 张玉清 【摘要】 背景,从中药人参中提制的参一胶囊已被证实具有抑制肿瘤血管生成的作用,对多种肿瘤具有治疗作用,但关于参一胶囊对食管癌疗效的研究较少见。目的,观察参一胶囊辅助吉西他滨联合顺铂,gemcitabine plus cisplatin, GP,治疗进展期食管癌的疗效。设计、场所、对象和干预措施,将河南省肿瘤医院及河南中医学院第一附属医院收治的60例进展期食管癌住院患者随机分为治疗组和对照组各30例,治疗组采用参一胶囊联合GP方案治疗,对照组则单行GP方案化疗。主要结局指标,治疗后进行疗效评价,检测血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平,并评价毒副反应和生活质量,进行生存期随访。结果,治疗组和对照组总有效率比较,差异无统计学意义,P=0.297,,两组治疗后血清VEGF水平均低于治疗前,而治疗组治疗后VEGF水平又低于对照组治疗后,P=0.002,,治疗组白细胞和血小板下降率,以及恶心呕吐发生率 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 均低于对照组,差异有统计学意义,P=0.045、0.036、0.037,,治 疗组生活质量改善明显优于对照组,差异有统计学意义,P=0.028,, 治疗组1年生存率高于对照组,差异有统计学意义,P=0.047,。结 论,参一胶囊辅助GP方案是治疗进展期食管癌的一种新的安全有效 的方法,有提高总有效率趋势,可抑制食管癌新生血管形成,减少化 疗副反应,改善患者生活质量,提高患者生存率,优于单纯化疗。 【关键词】 参一胶囊; 化疗; 食管癌; 随机对照试验 Objective: To observe the effects of Shenyi Capsule combined with gemcitabine plus cisplatin (GP) regimen in treatment of advanced esophageal cancer. Design, setting, participants and interventions: Sixty inpatients with advanced esophageal cancer from Henan Tumor Hospital, and the Fist Affiliated Hospital of Zhengzhou University were included and randomly divided into treatment group and control group. There were 30 cases in each group. Patients in the treatment group were treated with Shenyi Capsule combined with GP regimen, and patients in the control group were treated with GP regimen alone. Main outcome measures: The total response rate was calculated. The level of vascular endothelial growth factor (VEGF), the chemotherapy side reaction and quality of life in the two groups were evaluated. The followup of survival time was conducted too. DOC格式论文,方便您的复制修改删减 Results: There was no significant difference in total response rate between the two groups (P=0.264). The levels of VEGF in the two groups were decreased as compared with that before the treatment. After treatment, the VEGF level in the treatment group was lower than that in the control group (P=0.002). The decline rates of white blood cell and blood platelet, and the incidence rate of nausea and vomiting in the treatment group were lower than those in the control group, and there were significant differences between the two groups (P=0.045, P=0.036, P=0.037). The quality of life of the patients in the treatment group was better than that in the control group (P=0.028), and oneyear survival rate in the treatment group was higher than that in the control group (P=0.047). Conclusion: Shenyi Capsule combined with GP regimen is feasible and safe in treatment of advanced esophageal cancer, and the effects are better than chemotherapy alone. It can improve the total response rate, and is effective in inhibiting new angiogenesis of esophageal cancer, reducing chemotherapy side reaction, and improving the patients’ quality of life and survival rates. Keywords: Shenyi Capsule; chemotherapy; esophageal cancer; randomized controlled trial 参一胶囊的主要成分是从人参中提取的有效单体人参皂苷 Rg3,已有实验研究证明它具有抗肿瘤新生血管的作用,能抑制基质 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 金属蛋白酶的表达,干扰内皮细胞与细胞基质的相互作用,阻止肿瘤血管网的形成,并能抑制肿瘤组织血管内皮细胞生长因子,vascular endothelial growth factor, VEGF,表达。近年来,参一胶囊治疗肺癌、乳腺癌、肝癌的研究较多,而治疗食管癌的研究较少。为了进一步研究参一胶囊的功效,本课题组于2007年3月,2008年3月采用参一胶囊辅助吉西他滨联合顺铂,gemcitabine plus cisplatin, GP,方案治疗晚期食管癌30例,与单纯GP化疗方案组30例对照,疗效确切。 1 资料与方法 1.1 临床资料 1.1.1 研究对象 收集2007年3月,2008年2月河南省肿瘤医院及河南中医学院第一附属医院的60例住院晚期食管癌患者。 1.1.2 诊断 食管癌诊断、分期标准参照《临床肿瘤内科手册》,1,,均为?期的病例。全部病例均经病理、MRI和CT等影像学证实,手术不能切除或为术后复发、转移的患者。 1.1.3 纳入标准 ,1,病理确诊为晚期食管癌,,2,影像学确诊为晚期食管癌,至少一个病灶可以测量,,3,临床资料完整,有随访记录,,4,既往曾接受过一种方案化疗,且末次化疗或放疗相隔1个月,,5,Karnofsky评分?60分,预计生存期,3个月,,6,骨髓造血功能及心、肝、肾等重要器官正常,,7,签署知情同意书。 1.1.4 排除标准 ,1,凡不符合入选标准者,,2,合并其他系 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 统严重疾患,如循环功能和肝肾功能衰竭等,,3,伴有精神障碍、认识障碍,不能完成调查问卷者。 1.2 研究方法 1.2.1 样本量的估算 根据Williams设计的样本含量估算方法,并结合相应公式及SAS程序进行样本量估算。 1.2.2 分组方法 采用随机数字表、平行对照开放性临床研究方法将患者分为治疗组和对照组各30例。治疗组男18例,女12例,年龄45,75岁,中位年龄54岁,对照组男17例,女13例,年龄42,74岁,中位年龄52岁。 1.2.3 治疗方法 治疗组,参一胶囊,吉林亚泰制药有限公司,生产批号为20010103,10 mg/粒,20 mg,2次/d,连续服用,30 d为1个疗程,同时进行GP方案化疗。化疗药吉西他滨,法国礼来公司,生产批号为H20020181,20 mg/支,,100 mg/m2静脉滴注,30,60 mg,第1、8天应用,顺铂总量75 mg/m2静脉滴注,分2次于第2、3天应用,每21天重复一次。对照组,予单纯化疗,化疗方案同治疗组。化疗期间两组均给予相同的水化、止吐等对症支持治疗。3,4周为1个治疗周期,每个治疗周期前检查血常规、肝肾功能和心电图,在正常范围则行下一周期化疗,否则延期化疗。两组均治疗2个周期以上,2个周期后进行全面评价,两组均完成治疗方案。 1.2.4 疗效评价 1.2.4.1 近期客观疗效评价 按WHO标准,2,进行客观疗效评 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 价。完全缓解,所有病灶完全消失,至少持续4周,部分缓解,肿瘤大小缩小50%,至少持续4周,稳定,至少经两个周期治疗后,病灶无明显变化,进展,出现新病灶,或估计肿瘤增加超过25%。总有效率=,完全缓解例数，部分缓解例数,/总例数×100,。 1.2.4.2 血清VEGF评价 检测两组治疗前后血清VEGF水平。空腹抽静脉血5 mL,立即分离血清,置,20 ?冰箱保存待用,采用酶联免疫吸附检测,enzymelinked immunosorbent assay, ELISA,法测定,试剂由美国GB公司生产。2年内所有血清标本分多次检测,VEGF具有一定的稳定性,检测值的差异性不大。VEGF血清浓度虽不能代表肿瘤局部浓度,但可以动态反映患者治疗和病情进展情况,3,。 1.2.4.3 毒副反应评价 治疗前后检查血常规、肝肾功能和心电图,按1998年WHO抗癌药急性和亚急性毒性表现与分级标准,4,进行判定和分度。1度,轻微反应,2度,中度反应,3度,严重反应,4度,可以致命的严重不良反应。 1.2.4.4 生活质量评价 ,1,以Karnofsky评分作为标准,凡治疗后评分较治疗前增加,10分者为改善,减少,10分者为稳定,减少,10分者为减退。,2,体质量变化,治疗后体质量增加,1.0 kg者为改善,增加或减少,1.0 kg者为稳定,减少,1.0 kg者为下降。 1.2.4.5 生存随访 采用电话随访和门诊随访相结合的方式进行生存期随访,生存时间为从开始化疗至死亡或末次随访的时间。 1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0软件统计,计量资料用t检验, DOC格式论文,方便您的复制修改删减 计数资料用χ2检验,等级数据组间比较采用秩和检验,患者生存率用KaplanMeier法,组间比较用Longrank法。 2 结果 2.1 基线水平 两组患者均未接受过化疗或末次化疗结束?6个月,化疗前血常规、肝肾功能、心电图基本正常,两组治疗前Karnofsky评分均,60,均有可测量的病灶,预计生存时间,3个月。两组基线资料比较,差异无统计学意义,P,0.05,,见表1。两组均无中途退出和失访病例,受试者图见图1。 2.2 近期客观疗效 两组经过2个周期治疗后,治疗组完全缓解0例,部分缓解15例,50,,,病情稳定者9例,30,,,病情进展者6例,20,,,总有效率为50,,15/30,,对照组完全缓解0例,部分缓解11例,36.7,,,病情稳定者10例,33.3,,,病情进展者9例,30,,,总有效率为36.7,,11/30,。治疗组与对照组总有效率比较,差异无统计学意义,秩和检验,χ2=1.117,P=0.264,。 2.3 血清VEGF变化 两组治疗前血清VEGF差异无统计学意义,P=0.320,,治疗组治疗前、后VEGF水平分别为,339.63?31.06,ng/L和,250.47?35.84,ng/L,对照组治疗前、后VEGF水平分别为,330.97?35.77,ng/L和,222.90?30.00,ng/L。两组治疗后血清VEGF水平均低于治疗前,P=0.000,,治疗组治疗后VEGF水平又低于对照组治疗后,差异有统计学意义,P=0.002,。说明参一胶囊具有抑制食管癌血清VEGF的作用,提示参一胶囊具有抑制食管 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 癌新生血管形成的作用。 表1 两组临床资料,略, Table 1 Clinical data in the two groups 图1 受试者流程图,略, Figure 1 Flow diagram of this randomized trial 2.4 毒副反应 两组毒副反应主要是血小板减少、白细胞下降和胃肠道反应,且多为?,?度,?度反应少见,未见?度反应。治疗组骨髓抑制及胃肠道反应情况较轻,白细胞、血小板减少及胃肠道反应发生率分别为16.67,,5/30,、13.33,,4/30,和6.67,,2/30,,而对照组分别为40.00,,12/30,、36.67,,11/30,和26.67,,7/30,,两组比较,差异均有统计学意义,χ2=4.022、P=0.045,χ2=4.356、P=0.036,χ2=4.320、P=0.037,。治疗组肝肾功能损伤、脱发、便秘发生率分别为10.00,,3/30,、3.33,,1/30,、10.00,,3/30,,对照组分别为6.67,,4/30,、10.00,,3/30,、16.67,,5/30,,两组比较,差异均无统计学意义,χ2=0.162、P=0.688,χ2=1.071、P=0.301,χ2=0.577、P=0.447,。 2.5 生活质量 以治疗前后Karnofsky评分和体质量变化来综合评价患者的生活质量。治疗组治疗后Karnofsky评分改善10例、稳定16例、下降4例,改善率为33.33,,10/30,,对照组治疗后Karnofsky评分改善3例、稳定17例、下降10例,改善率为10,,3/30,。治疗组和对照组Karnofsky评分改善率比较,差异有统计学意义,秩和检验,χ2=2.479、P=0.013,。治疗组治疗后体 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 质量增加8例、稳定15例、下降7例,增加率为26.7,,8/30,,对照组治疗后体质量增加2例、稳定16例、下降12例,增加率为6.67,,2/30,。治疗组与对照组体质量增加率比较,差异有统计学意义,秩和检验,χ2=2.017、P=0.044)。 2.6 生存率 随访日期截至2009年3月,观察患者3,12个月,随访率为100,。治疗组和对照组3个月生存率分别为93.3,,28/30,和90,,27/30,,6个月生存率分别为83.3,,25/30,和70,,21/30,,12个月生存率分别为66.7,,20/30,和36.7,,11/30,,其中两组12个月生存率比较,差异有统计学意义,P=0.039,,而两组3个月和6个月的生存率比较,差异无统计学意义,P=0.634,P=0.141,。 3 讨论 食管癌是恶性程度高,且易发生远处转移的恶性肿瘤。本病早期首选手术治疗,但术后也易复发转移,给治疗和延长生存期增加了困难。对于进展晚期食管癌,化疗是改善其症状和延长生命的主要手段,但目前尚无统一标准的化疗方案。无论哪种方案,其化疗的毒副作用,尤其是复治患者存在严重的迟发性和蓄积性骨髓抑制,会造成患者对化疗的耐受性和依存性较低,因而疗效欠佳,而配合中医药治疗则可达到较好疗效。 GP方案是治疗晚期非小细胞肺癌的一线化疗方案,但近 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 年来也有报道该方案用于治疗食管癌有一定疗效。Kroep等,5,以GP方案治疗已转移或复发食管癌,患者耐受性好,中位生存期7.3个月,Urba等,6,用吉西他滨和顺铂治疗进展期食管癌取得了41,,45,的疗效,中位生存期9.8个月,毒副反应以骨髓抑制为主,认为该方案对进展期食管癌有效。 参一胶囊是经国家食品药品监督管理局批准上市的第一个中药肿瘤新生血管抑制剂。参一胶囊能够培元固本、补益气血,通常与化疗联合应用治疗多种肿瘤,有助于提高疗效和防治转移,并可改善患者的气虚症状,7,。现代药理研究证明人参总皂苷Rg3的疗效优于人参,主要表现在抑制新生血管生成的作用方面,8, 9,。实验研究表明人参总皂苷Rg3对于多种高转移性肿瘤的浸润生长具有抑制作用,能阻断肿瘤细胞对纤维黏连蛋白的结合,破坏肿瘤细胞在血管壁的着床,抑制肿瘤内皮细胞的增殖和新生血管的形成,从而抑制肿瘤的肺、肝转移,同时它还可调节免疫功能,对化疗具有增效减毒作用,7, 10,。 本研究采用参一胶囊辅助GP方案治疗进展期食管癌,结果显示,治疗组近期疗效高于对照组,但两者差异无统计学意义,治疗组在抑制VEGF,保护骨髓,减少消化道不良反应,提高患者生活质量的作用方面明显优于对照组,差异有统计学意义,随访观察12个月,两组3个月、半年生存率比较,差异无统计学意义,而治疗组 DOC格式论文,方便您的复制修改删减 1年生存率高于对照组,差异有统计学意义,P=0.039,。 参一胶囊辅助GP方案治疗进展期食管癌,有提高化疗的 总有效率的趋势,能降低食管癌患者血清VEGF水平,减少化疗副 反应,改善患者生活质量,并能提高患者生存率,延长患者生存期, 提高患者耐受性及依从性,但其长期疗效及生存期有待扩大样本研 究。 【参考文献】 1 Sun Y, Shi YK. 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