小肠间质瘤的诊治

小肠间质瘤的诊治 胃肠病学和肝病学杂志2()M-年8月第l3卷第4期Chin.IGastroHepa,Aug2004,Vo1.13,No.4 小肠间质瘤的诊治 仲坚詹友庆 【摘要】目的探讨小肠间质瘤(SISTs)的特征,诊断及治疗方法回顾性分析l5例SISTs的病 历资料,男l0例,女5例:空 肠9例,回肠3例,十二指肠3例.主要表现为腹部肿块,腹痛或腹部不适,黑便等.结果免疫组 化示CD117,CD34,Vimentin多为 弥漫阳性,S一100,HHF35多为阴性.根治性手术9例,姑息切除6例,1例服格列卫.本组1,3,5 年生存率100%(14/14),55.6%(5/ 9),16.7%(1/6),根治性手术的1年,3年,5年牛存率分别为100v~(9/9),83.3%(5/6),33.3%(1/3), 姑息切除的1年,3年生存率分 别为100%(5/5),0(0/3),服Gleevec的患者部分缓解结论S1STs术前不易确诊,完整的外科手 术切除是最有效的治疗方法,格列 卫是有效的靶向治疗药物: 【关键词】胃肠问质瘤;外科;原癌基因蛋白c.kit Thediagnosisandtreatmentofsmallintestinalstromaltumors ZH0NGJian,ZHANYouqing DepartmentofGeneralSurgery,Cancerhospital,JiangsuProvince,Nang210009,China 【Abstract】 ObjectiveTostudytheclinicalmanifestation,diagnosisandtreatmentofsmallintestinalstromaltumors (SISTs).MethodsFifteeneasesofSISTswerecollected.Theirclinicalandpathologicaldatawereanalyzedretrospectively. Thegroupincluded10malesand5femalswhoseagerangedfrom37to70years.Sixtypercentofsmallintestinalstomaltumors wassituatedinjejunum,20%inilenm,20%induodenum.ThemostcommonclinicalpresentationsofSISTswereabdomen mass,abdominalpainordiscomfort,gastrointestinalbleeding,etc.ResultsImmunohistochemicalstainingresults:Vimentin, CDI17andCD34showeddiffusestrongexpressionmostly,positiverateswere100%(9/9),100%(11/11),81.8%(9/ 11),respectively,andS?100,HHF35negativeexpressionmostly,positiverateswere15.4%(2/13),23.1%(3/13)respec? tively.Radicaloperationwasperformedon9casesandpalliativeoperationwasperformedon6cases.Onemetastaticcasere? ceivedGleevectherapy.Forthewholegroup,theoverall1一,3一,5一 yearsurvivalrateswere100%(14/14),55.6%(5/ 9),16.7%(1/6),respectively.Fortheradicaloperationgroup,the1一,3一,5一 yearsurvivalrateswere100%(9/9), 83.3%(5/6),33.3%(1/3),respectively.Forthepalliativeoperationgroup,the1一,3一 yearsurvivalrateswere100%(5/ 5),0(0/3),respectively.TheresultofthecasereceivedGleevectherapywaspartialremission.Conclusio nPreoperativediagno— sisofSISTsisdifficult.Radicalresectionisthemosteffectivetreatment.Gleevecisahighlyeffectivetarg etdrugtoSISTs. 【Keywords】Gastrointestinalstromaltumors;Surgical;Proto?oncogeneproteinsc—kit 原发性小肠肿瘤发生率低,约占消化道肿瘤的 1%,5%….胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltu— mors,GISTs)是一种少见的间叶性肿瘤,好发部位有胃 (60%,70%),小肠(20%,30%)等,既非神经源性也 非平滑肌源性,以往常被诊断为平滑肌肿瘤等.通过 对中山大学肿瘤医院1998年9月,2003年3月经病 理学证实的小肠间质瘤(smallintestinalstromaltum0rs, SISTs)15例进行回顾性分析,探讨小肠间质瘤的诊断 及治疗. 一 ,一 般资料 资料与方法 作者单位:210009南京,江苏省肿瘤医院普外科(仲坚);中山大学肿瘤 医院腹外科(詹友庆) 男10例,女5例.年龄37,70岁(平均54.7岁). 空肠9例,回肠3例,十二指肠水平部2例,降部1例, 其中2例为复发后收住.肿瘤长径1,16cm,平均7.1 cm.良性1例,潜在恶性1例,恶性13例[. 13例初治中,偶然发现的1例(位于空肠,并横结 肠癌及直肠癌),表现为腹部肿块10例,腹部疼痛或不 适9例,黑便4例,贫血3例,乏力1例,头昏1例.术 前均接受影像学或内镜检查.术中见4例为腔外型生 长,1例壁内生长,1例腔内型生长,6例腔内外型生 长,其中5例有溃疡形成,4例表现为肠系膜肿物,1例 表现为腹膜后肿物. 二,免疫组化 CD117,CD34,波形蛋白(Vimentin)多为弥漫阳性, 阳性率分别为100%(9/9),81.8%(9/11),100%(11/ 11);S.100,HHF35(Actin)多为阴性,阳性率分别为 旦堂Hf趋—笙鲞笙塑—:,!.,:4 15.4%(2/l3),23.1%(3/13),阳性者除l例A(til1中度 阳性外均为灶性或散在阳性. 三,治疗 15例均接受手术切除,行肿瘤及部分小肠切除, 根治性手术9例,姑息切除6例,其中联合脏器切除2 例,复发再手术切除2例.术后辅助化疗2例,l例术 后7年肝多发转移,口服格列卫(Gleevec,imatinib, ST1571)1月 结果 1例失访,肝转移5例,腹腔转移2例,腹壁侵犯2 例,死亡6例,其中1例术后8年死亡1,3,5年牛存 率100%(14/14),55.6%(5/9),l6.7%(1/6),根治性 手术患者的1年,3年,5年生存率分别为100%(9/9), 83.3%(5/6),33.3%(1/3),姑息切除患者的1年,3年 生存率分别为100%(5/5),0(0/3).口服Gleevec的患 者获部分缓解. 讨论 一 ,GISTs起源 GISTs多见于中老年人,是胃肠道常见的间叶性肿 瘤,把GISTs从其他问叶性肿瘤区分开来的最显着进 展是发现它起源于胃肠道的卡哈尔间质细胞(intersti— tialcellsofCajal,ICC),这一发现得益于通过免疫组化 染色发现GISTs有CDI17表达.ICC主要参与胃肠道 基本电节律调控和神经递质信号传导,是胃肠道内一 种非神经但又与神经密切相关的间质细胞,它可产生 持续性慢波,引起肠道蠕动.小肠ICC与Auerbash神 经丛有关,位于神经束网中,并穿插在平滑肌组织内, ICC之间及ICC与其它类型细胞之间依靠缝隙连接紧 密对合,形成细胞网络. c—kit基因是HZA猫科肉瘤病毒的逆转录病毒同 源物,其编码产物KIT(CDl17)为145kD的跨膜糖蛋 白,为?型酪氨酸激酶生长因子受体,属于免疫球蛋白 超家族成员.正常体内的造血祖细胞,肥大细胞,生殖 细胞,黑色素细胞和ICC均可表达CD117,平滑肌细 胞,血管平滑肌细胞,神经鞘膜细胞等不表达CDIl7 免疫组化显示正常胃肠道壁神经,血管,CD117阳性细 胞(ICC)相互伴行,ICC穿插在平滑肌束之间,呈梭形, 胞质内有突起.几乎所有的GISTs均阳性表达CD117 (常呈弥漫胞质着色),CD117阳性率在80%,100%之 间,本组CD1l7阳性率100%. CD34是l15KD大小的跨膜糖蛋白,为骨髓造血前 体细胞抗原,存在于人体造血干细胞和血管内皮细胞 中,GISTs有较高表达,本组CD34阳性率为81.8%. Vimentin在GISTs有较高表达,本组阳性率为100%,但 无特异性,主要用于区别皮性和问叶性肿瘤一 ICC与纵行肌细胞仃共同的前体细胞,只是在胚 胎后期才分化为不同的成熟型,有研究表明阻断C-kit 基因的信号传导,表达CDIl7的ICC则向成熟平滑肌 表型分化,并开始表达结蛋白,说明1CC与平滑肌细胞 可相互转化,转化的关键可能在于c.kit基因的激活或 失活一.而GISTs往往有卷入或浸润的平滑肌及神经 组织,因此免疫组化及超做结构显示GISTs可具有一 定的肌性特征及神经分化特征,如局灶表达HHF35,S— l00等,但不是GISTs主要特征,本组HHF35,S一1o0阳 性率分别为23.1%,15.4%: 二,SISTs的临床表现 小肠占消化道全长的70%,80%,而原发性小肠 肿瘤少见,且起病隐匿,缺乏特异性症状和体征,大多 难以早期发现,往往到晚期或出现并发症时才被发现, 由于对SISTs认识不足,更易误诊,漏诊:SISTs的临床 表现与肿瘤大小密切相关,肿瘤小者(长径小于2cm) 常无症状,多在手术时无意发现:肿瘤大者症状往往 较明显,主要表现为腹部不适,腹痛,腹部肿块,黑便, 贫血,体重下降,肠梗阻等.腹痛多表现为间歇性钝 痛,当伴有肠梗阻时,呈阵发性绞痛.腹块多游离不 定,时而可触及时而隐匿,不易引起重视.黑便常为间 歇性,量一般不多.SISTs的好发部位是空肠,本组占 60%,可能与空肠壁ICC丰富有关.SISTs生长方式大 致可分4型:?腔外型,肿瘤向肠壁外生长;?腔内型, 肿瘤向肠腔内生长;?壁内型,肿瘤较小,在肠壁内呈 扩张性生长;?腔内外型,肿瘤较大,向肠壁两侧明显 隆起.腔外型和腔内外型较多见,以腹部肿块为常见 症状,易误诊为肠系膜肿物或腹膜后肿物等.腔内型 和腔内外型生长可形成溃疡或引起出血. SISTs无明确的良,恶性界限,只有转移潜能的不 同,良性患者也可能出现复发或转移,即具有不确定的 恶性潜能,最可靠的恶性征象是手术时即浸润到邻近 器官,或出现网膜,肠系膜,腹膜,肝脏或淋巴结的转 移,其中肝转移最常见,本组肝转移5例,肿瘤黏膜侵 犯及肌层浸润也是恶性的重要证据.SISTs恶性据多, 本组恶性占86.7%. 由于小肠长,肠袢迂曲重叠,蠕动快,钡剂造影充 盈五连续性,肿瘤不易显示.小肠镜检查还未普及,同 时因置入成功率低,视野有限,仅能窥视到远侧空肠和 近侧回肠.选择性肠系膜上动脉造影可显示肿瘤大 小,形状和部位等.BUS,CT可发现腹块及肝脏等处转 移,但无特异性.除十二指肠肿瘤较易诊断外,空回肠 肿瘤诊断较困难.联合检查可提高诊断率,但术前不 易获得定性诊断. 胃肠病学和肝病学杂志2004年8月第13卷第4期ChinJGastroHepa,Aug2004,Vo!.13,No.4 三,SISTs的治疗及预后 完整的外科手术切除是SISTs首选并有可能治愈 的惟一方法,手术方式决定于肿瘤大小,部位等因具 有潜在恶性,即使肿瘤体积小,也不主张肿瘤单纯摘除 术,要连同足够正常组织边缘一起切除,一般不做术中 快速,若怀疑恶性,切除范围应扩大,有周围脏器浸润 的,应争取联合脏器切除由于淋巴结转移少见,…殷 不需要淋巴结广泛清扫对于那些不能切除,有转移 或扩散的病例,化疗和放疗均无效: GISTs中存在不同位点的c—kil功能获得性突变, 激活其产物KIT的酪氨酸激酶活性,从而活化多条信 号转导通路,诱导细胞增殖与恶变由于GIST.~中c— kit几乎100%的高表达,以及KIT的酪氨酸激酶活性 在GISTs的作用,人们考虑用阻断酪氨酸激酶的方法 来治疗GISTs,Gleevec为近年来人工合成的酪氨酸激 酶抑制剂,可强烈抑制酪氨酸激酶的活性,从而阻断信 号的转导,达到治疗目的:血小饭衍化生长因子受 体(PDGF—R)突变也可以引起GISTs,Glee~ec是PDGF—R 和干细胞因子(SCF)受体c—kil的强抑制剂,同时抑制 PDGF和SCF介导的生化反应有报道Gleevec治疗 147例转移或不能切除的GISTs,53.7%的病例达到部 分缓解,27.9%的病例病情稳定 SISTs的预后主要决定于肿瘤的良恶性和治疗是 否及时,早期病变和完全根治性切除的患者可望获得 较长时间生存,本组根治性手术的3年生存率为 83.3%,而姑息性手术为零.Grosby报告50例原发 于小肠的恶性问质瘤,所有病人均经手术治疗,其中完 全切除者占70%,病变完全切除者5年生存率42%, 不能完全切除者5年生存率仅8%,本组5年生存率低 与大部分病例随访期不到5年有关,而预后差的病例 巳死亡有关,主要死亡原因是肿瘤广泛侵犯邻近器官 和远处转移 参考文献 l:I占耵{=编.胃肠外科学.北京:人民牛出版社.2000.433—442. 21.mdnKJ,RiddeltRH,~,einsteinM,etat.Gastrointestinalpathoto~’and itsclinitatimplications.NewYork:tgaku—shoin.1992.284—341. 3MiettilienM,SohinLIt,Sarlomo—RikalaM.1mmunohistoehemit-atspectrum ofGISTsatdifferentsitesandtheirdifferentialdiagnosiswitharefefenceto CI)ll7(Kirr)M(1tIPatho[,2000,l3(10):ll34一ll42 4一 Schindlm’11,BornmannW,PellicenaP,etat.Struetua[mechanismf0r ST157linhibitionotAbelsontvrosinekinase.Seienee,2000,289(5486): l938一l942 5DemetriGD,yonMehrenM,BlankeCD,eta1.Efficacyandsafetyofima— tinibmesylateinadvancedgastrointestinalstroma[tumors.NEng[JMed, 2002.347(7):472—480 6一GrosbyJA,CationCN,DavisA,etat.Malignantgastrointestinalstroma{tu— morsotthesmallintestine:areviewof50casesfromaprospectivedataba~. AnnSnrgOneot,200l,8(1):50—59. 收稿FI期:2004—03一l6 应重视替加色罗的安全性监测 5一Hr4受体部分激动剂替加色罗呵明显缓解女性便秘型 IBS的临床症状,一般认为副作用少但最近的研究显示替JJu 色罗可诱发严重的腹泻肠道缺血以及心脏毒性,需要加强约物 安全性的监测如患者在用药过程中发严重的腹泻,头昏口 眩,体位性症状或肠道缺血症状,如卣肠出血或腹痛症状加重, 应马上停药就诊: (王伟岸总结) 参考文献 :t:EvansBw,ClarkK,Mo0r1)J,Pta1.l’egasero~lfi1rthPtreatmenlof-irriable 快讯 bowelsyndrome.CochraneDatabaseSvstRev,2004,(t):CD003960. 2WoohortonE.Tegaserod(Zelnom1)f0rirritablebowelsyndrome:reportsof serionsdiarrhesantlintestinalischemia.CMAJ,2004,l70(13):l908. :3jBustiAJ,MurilloJRJr.CryerB.Tegaserod—indueedmvocardiaarmaeeuticalCanadalnc.: 2004.Available:www.hc—sc..ea/hpfh-dgpsa/tpd—dDt/zelnomahvee.html (accessed2004May3t). 收稿日期:200403—22