2006宫颈上皮内瘤变或原位腺癌处理指南.doc

2006宫颈上皮内瘤变或原位腺癌处理指南.doc 2006宫颈上皮内瘤变或原位腺癌处理指南 作者:未知 文章来源:中国妇产科在线 点击数:1275 更新时间:2008-3-11 8:50:52 背景资料:2006年9月18日-19日，代29个组织和专业团体的146位专家齐聚Bethesda，基于循征医学原则，制定对存在宫颈癌筛查异常结果的女性的处理指南。重点修订了低度的宫颈上皮内瘤变(CIN1)的处理指南。在此之前，处理方式的选择取决于阴道镜镜检是否满意，而且对于所有存在的CIN1，均可采用表面破坏和病变切除的方式。而在新的指南中，无论阴道镜检查满意与否，对于存在CIN1且细胞学结果为低度病变的女性，只推荐进行细胞学随访。尤其不鼓励对青春期女性进行治疗。对于一般情况下的CIN2,3，基本的处理方式仅做出了细微的改变。而存在CIN2,3的青春期女性，保守治疗的选择范围也得到扩展。另外，新的指南也涵盖了对于活检确诊的原位腺癌的处理，。 关键词:宫颈原位腺癌(AIS),宫颈上皮内瘤变(CIN),环形电切术(LEEP),处理 在宫颈癌预防计划中，对于CIN采取合适的治疗是一项十分关键的举措，其重要性等同于筛查和处理异常的筛查结果。特别是处在生育期的妇女，CIN是一个相对普遍的问，20世纪90年代中期美国病理学家学会的实验室研究表明每年约有多于100万的妇女被诊断为低度的宫颈上皮病变，也叫CIN1;约有50万左右被诊断为高度的宫颈癌前病变，被称为CIN2、3。1来自Kaiser Permanente Northwest health plan的更新的数据表明每年的发病率都有一定程度的降低，CIN1约有1.2‰，CIN2、3约为1.5‰，一方面不合理的治疗可以增加罹患宫颈癌的风险，另一方面过度治疗引发并发症的几率也会相应增加。在过去的5年间，ASCCP(美国阴道镜和宫颈病理学会)为了进一步发展2001宫颈上皮内瘤变处理指南参加了其他的各种专业学会、基金会和国际组织，3目的就是评估出最好的有效的证据使上述风险降到最低。 2001年以来，大量的新的信息在CIN的自然进展中特别是在青春期妇女及年轻的女性中显现出了作用，也在评价CIN治疗后对将来妊娠的影响中显现作用。我们对如何处理女性宫颈原位腺癌、人乳头瘤状病毒相关的侵润性宫颈腺癌也有了更进一步的理解。因此，2005年ASCCP及其合作组织(见附录A)开始了对2001年处理指南的修订过程。2006年国家健康学会的召开最终达成了共识。对CIN及原位腺癌的处理提出了建议。而宫颈癌筛查异常的处理指南也在另一篇文章中一并提出。如想了解更多关于建议指南的理解和讨论，以及相关的支持证据、统计方式、专有词汇表等可登录ASCCP网站。 共识指南制定的过程 2006年指南与2001年指南形成的过程类似，而在其他的一些释义上的描述更加深刻。指南的形成是一个多步骤的过程，工作组最初先确定问题所在然后仔细浏览回顾2000年以来的出版发表的文献，在互联网上组织专业团体进行公开讨论。新指南使用的术语与过去使用的2级系统(附录中已给出)相同。 这些术语Recommended“推荐采用”、Prefered“最好采用”、Acceptable“可采用”、Anacceptable“不采用”是用来描述不同的处理干涉方式。字母从A到E是在采用或是不采用一个特定的选择时用来标明指南的“推荐力度”。罗马数字?-?被用来标明指南所给建议的"证据质量"。指南的每一条建议后面的圆括号里都给出了“推荐力度”和“证据质量”。 2006处理指南概述 在这些指南当中的组织学分类是2级系统，CIN1相当于低度病变而CIN2、3相当于高度的癌前病变。细胞学中的低度鳞状上皮内病变(LSIL)不等同于组织学中CIN1，同样，细胞学中的高度鳞状上皮内病变(HSIL)也不等同于组织学中的CIN2,3。 需要强调的是指南永远不能代替临床的判断，意识到这一点很关键。在使用该处理指南对待一个独立的患者时，我们经常要依靠临床的判断，原因很简单，构建一个适用于任何情况的处理指南是不可能的。 治疗方式 在活体基础上从表面破坏宫颈受累组织或者切除受累组织都可用来治疗宫颈上皮内瘤变7。表面破坏的方式包括冰冻、激光消融、电烧灼以及冷凝集方式。而切除病变的方式可以为病理检查提供组织标本，它包括冷刀锥切、环形电切术(LEEP)、激光锥切以及电针锥切。 虽然仅有极少的随机试验来比较这些不同的治疗方式，但在消除宫颈上皮内瘤变以及减低妇女将来罹患侵润性宫颈癌的风险方面，上述所有的处理方式的有效性没有明显差异。 一段时期还有证据表明冷刀锥切会增加女性将来早产、产低体重儿、剖腹产的风险。其他的治疗手段则被认为对将来怀孕没有负面影响。若干回顾性的研究报道环切术后或激光锥切术后的女性将来早产、产低体重儿以及胎膜早破的风险也在增加。绝大多数的研究虽然没有表明表面破坏的方式有类似的对妊娠的负面影响，我们仍然难以评价其对妊娠是否有微小的影响，因此，我们说表面破坏方式可能会对将来的妊娠有不好的影响。 一般认为非外科手段不能治疗宫颈上皮内瘤变。而有几种治疗理论尚在论证中亦或处在临床实验阶段，但是没有一种被证明它和表面破坏以及切除的方式一样有效。与此类似的是，虽然人乳头瘤状病毒(HPV)的治疗性疫苗被寄予厚望，但目前为止仍没有确凿的证据表明其 有效性。19 综上所述，一个患者采取何种治疗方式取决于对以下情况的综合考虑，包括患者年龄、生育状况、未来再生育的意愿、先前的细胞学检查以及治疗史、未随访史、医师的经验还有转化区的显现情况等。 治疗后随访 采取表面破坏或病变切出的方式治疗CIN失败率波动在1%和25%之间。7，9，20-22系统回顾性的研究表明采用不同治疗方式的混合失败率在5%-15%之间，而各种治疗手段之 。绝大多数的失败发生在治疗后的两年间。20，23除外复发/持续存在间并没有显著差异9 的CIN患者，那些曾经治疗过CIN2，3的女性在之后的更长一段时间内进展为侵润性宫颈 24 癌的风险仍然在增加。11， 最新的系统回顾报道曾治疗过的女性在之后至少20年的时间内侵润性宫颈癌的发病率仍然在56/100,000左右，这实质上远大于美国一般女性的发病率(5.6/100,000)。11,25因此，随访是必要的。 我们推荐了许多随访的方式，26，27包括不同时间间隔的细胞学、阴道镜，以及两种方式结合，还有HPV-DNA检测的方式。上述随访方式没有一种经过随机临床实验的论证，而且正是由于这些随访方式的差异如此之大，所以很难在它们之间进行比较。对治疗后采用HPV-DNA检测的方式随访的系统性回顾表明这种方式很好并且要优于细胞学的随访。23，27总而言之，采用在治疗后第6个月进行HPV-DNA检测的方式来确认复发的或持续存在的CIN，其整体敏感性可以达到90%，甚至在第24个月进行检测，该指标仍然可以维持在这个水平。相比之下，细胞学检测的整体敏感性约在70%左右。23还有部分研究资料表明，采用二者结合的随访方式，其敏感性会更高。23 特殊人群 青春期女性(13-20岁)以及孕妇被认为是特殊人群。在这个群体中侵润性宫颈癌的发病率很低，但是存在CIN却是很普遍。2，28存在于青春期女性身上的CIN有很大几率可以自行消退。29 孕妇是另外一个特殊的群体。妊娠期间由CIN2,3进展为侵润性宫颈癌的风险微乎其微，而且产后自行减退的几率相对要高。30，31妊娠期间治疗CIN会伴随着各种各样的并发症以及较高的复发和持续存在的风险。32因此治疗存在宫颈内瘤变的孕妇的唯一指证是侵润癌。 CIN1 2001年处理指南所引用的词语中认为CIN1代表了一种异质性的病变。33这种异质性 就是组织学诊断为CIN1而其中大部分难以再次给以该诊断的原因。34虽然绝大多数的CIN1与高危型HPV感染有关，但在CIN1中，高危型HPV的分布与其在CIN2，3中的分布却有差异。35另外，CIN1还可以与非高危型的HPV感染有关。也与瘤变的倍性增长以及其他的标记物存在差异。 低度的宫颈病变有很高的自然消退几率。例如，一项前瞻性的研究表明，在细胞学结果为低度鳞状上皮内病变(LSIL)的巴西女性中高于90%的病变在24个月内会消退。37另一项来自荷兰的研究表明，4年以后，所有低危型HPV感染以及70%的高危型HPV感染的患者其所检测出的低度鳞状上皮内病变(LSIL)均已消退变为正常。38而在青春期和年轻女性中消退几率更高。Moscicki et al29发现91%的青春期和年轻女性的LSIL会在36个月内自行清除，而与HPV类型无关。 最新的数据表明CIN1进展为CIN2，3特别是在最初的24个月内是很罕见的。在对ASCUS和LSIL的分类研究中，许多被诊断为CIN1的女性随后又被确认存在CIN2，3病变，这是由于病变在最初的阴道镜检查中被遗漏。39在最初的阴道镜检查中被确认为组织学CIN1或者阴道镜检查和活检结果为阴性的女性在随后的2年内被确认为CIN2，3的危险率分别在13%和12%。39 值得注意的是，由细胞学结果为HSIL或非典型腺细胞(AGC)进展而来的CIN1要比由非典型鳞状细胞(ASC)或LSIL进展而来的CIN1存在未检出的CIN2，3或原位腺癌的危险率高。细胞学结果为HSIL，经过LEEP术后的女性有84-97%的几率被确诊为CIN2，3。40-43因此，在2006年的处理指南中将单独对由组织学HSIL或AGC进展而来的CIN1提出建议。 CIN1处理指南 细胞学为意义不明确的非典型鳞状细胞(ASC-US);非典型鳞状细胞，不除外HSIL;高度怀疑的非典型鳞状细胞(ASC-H)，或者细胞学结果即为LSIL的CIN1。 对于由以上细胞学结果进展而来的组织学诊断为CIN1的女性推荐采用每年一次HPV DNA检测的随访方式或者每6-12个月重复进行细胞学检测。(B?)如果HPV DNA检测结果阳性或重复细胞学检测结果是ASC-US亦或更重，推荐采用阴道镜检查。如果HPV DNA检测结果阴性或连续2次重复的细胞学检测结果不存在“上皮内病变或恶性病变”，推荐采用回归常规的细胞学筛查的随访方式。(A?) 如果CIN1持续存在2年以上，继续随访或者治疗这两种方式均可采用。(C?)如果选择治疗，且阴道镜镜检满意，那么表面破坏和病变切除的方式均可采用。(A?)如果镜检不满意，颈管内取样存在CIN1或者是患者曾经治疗过，那么推荐采用诊断性锥切术。(A?) 具体治疗方式的选择应该取决于临床医师的判断，还要考虑到治疗经验、诊治资源、以及特殊患者的治疗价值等。(A?)如果患者存在CIN1，且镜检不满意，那么不采用表面破坏的治疗方式。(E?)阴道内或宫颈上一般不采用鬼臼树脂(一种腐蚀物)或与之相关的药物。(E?)对于组织学诊断为CIN1的患者，初期在原则上不采用子宫切除术。(E?) 细胞学HSIL或AGC-NOS的CIN1 细胞学为HSIL或AGC-NOS(不出外特殊性的非典型腺细胞)的CIN1患者，阴道镜镜检满意且颈管内取样为阴性，诊断性切除或者阴道镜和细胞学相结合以6个月为间隔持续一年 )在这种情况下，也可以采用再次评判细胞学、组织学以及阴道的观察随访均可采用。(B? 镜检查结果的方式，如果评判同于复查的结果，那么处理方式应该遵循附录的复查结果处理指南。(B?) 如果选择细胞学和阴道镜相结合来观察的方式，那么在第6或第12个月重复检测到HSIL或AGC-NOS的细胞学结果时，推荐采用诊断性锥切术。(C?)如果观察1年以后，连续两次“上皮内病变或恶性变”结果为阴性可以回归常规的细胞学筛查。细胞学为HSIL或AGC-NOS的CIN1的非特殊人群(例如:孕妇)，且阴道镜镜检不满意，推荐采用诊断性切除术。(B?) 特殊人群的CIN1 青春期女性:对于存在CIN1的青春期女性推荐采用每年一次的细胞学评判。(A?)在第12个月的随访中，仅对于细胞学结果等同于或严重于HSIL的患者予以阴道镜检查。而在第24个月的随访中，只有那些细胞学结果为ASC-US或更重的患者才需进行阴道镜检查。一般不采用HPV DNA检测的方式随访。(E?) 孕妇:对组织学诊断为CIN1的孕妇，推荐采用随访(B?)而不采用治疗的方式。(E?) CIN2,3 在此之前，病变CIN2,3包括中度不成熟化生(CIN2)和重度不成熟化生以及原位癌(CIN3)。36虽然相对于CIN3，CIN2的病变异质性更强，在长期的随访中消退的可能性更大，但两者之间在组织学上的区别很难被再现。43-45因此，在美国把CIN2作为一个处理界限，目的是可提供额外的安全措施，而2006年处理指南将组织学CIN2和CIN3的处理方式的合二为一。36 CIN2,3处理指南 初次治疗:除外特殊情况(见附录)，对于组织学诊断为CIN2,3且阴道镜镜检满意的患者，表面破坏和病变切除的方式均可采用。(A?)对于复发的CIN2,3推荐采用诊断性切除术。 (A?)而对于组织学诊断为CIN2,3且镜检不满意的患者，推荐采用诊断性切除术而不采用表面破坏的处理方式。(A?)组织学CIN2,3一般不采用细胞学和阴道镜连续观察的处理方式，除非在特殊人群中(见附录)。(E?)初期治疗CIN2,3不采用子宫切除术。(E?) 治疗后的随访 对于CIN2,3的患者，可采用的治疗后随访方式包括6-12个月的HPV DNA检测。(B?)以6个月为间隔的单独细胞学检查或者与阴道镜检查结合的随访方式也可采用。(B?)对于HPV DNA检测阳性或重复细胞学检测结果为ASC-US或更重的患者，推荐采用阴道镜检查加颈管内取样。(B?)如果HPV DNA检测结果为阴性或者连续2次重复的细胞学检查“上皮内瘤变和恶性变”结果为阴性，推荐采用从12个月起至少20年的常规筛查。(A?)对于HPV DNA结果阳性的患者，不采用重复治疗或子宫切除术。(E?) 如果诊断性切除术后切缘或是术后立即进行的颈管内取样标本为CIN2,3，最好采用治疗后4-6个月重复细胞学检查并且进行颈管内取样。(B?)也可采用第2次诊断性切除术。(C?)如果诊断手术难以实施，也可采用子宫切除术。 组织学诊断为复发或持续存在的CIN2,3时，重复的诊断性切除术或是子宫切除术均可被采用。(B?) 特殊人群的CIN2,3 青春期和年轻女性 对于组织学诊断为CIN2,3而无其他特异性的青春期和年轻女性，如果阴道镜检查满意，可采用治疗或是以6个月为间隔，持续24个月的细胞学和阴道镜联合随访的方式。(B?) 如果组织学诊断为CIN2且有特异性，可以进行治疗但最好采用观察的方式。当组织学诊断为CIN3且具有特异性，而且阴道镜检查不满意时，推荐采用治疗的方式。(B?) 如果阴道镜下见病变加重或存在细胞学HSIL亦或是阴道镜下见高度病变持续1年，推荐采用再次活检方式。(B?)连续2次“上皮内病变或恶性变结果为阴性”，且阴道镜检查正常的青春期和年轻女性可以回归正常的细胞学筛查。(B?) 如果复诊为CIN3，或CIN2,3持续存在24个月，推荐采用治疗方式。(B?) 孕妇 非妊娠晚期且无侵润性疾病的孕妇，如果组织学诊断为CIN2,3，可采用间隔不超过12周的阴道镜和细胞学检测的方式进行随访。(B?)只有出现病变加重或是细胞学提示存在侵润癌时，才推荐采用活检的方式。(B?)分娩6周以后可以再行评判。(B?)只有怀疑侵润癌时，我们才推荐采用诊断性切除术。(B?)除非确认侵润癌，否则不采用治疗的方式。(E?) 分娩6周以后推荐采用阴道镜和细胞学结合的方式再行评定。(C?) 原位腺癌(AIS) —1995年间，在美国所有的白人女性中 相对于CIN2,3来说，原位腺癌非常罕见。1991 宫颈原位鳞癌(CIS)的发病率是41.4/100,000，与此同时，原位腺癌(AIS)的发病率仅为1.25/100,000。25虽然原位腺癌的总的发病率仍然相当低，但在20世纪70年代至90年代之间，发病率大约已经增加了6倍。25 对于存在宫颈腺癌的女性的处理既充满挑战又富有争议。许多适用于存在CIN2,3病变的女性的保守处理方式的假设被证明并不适用于有AIS的患者。例如，与原位腺癌相关的阴道镜下的改变非常的轻微，所以很难去确定病变的程度。原位腺癌常常会往宫颈管内延伸到一个相当的距离，这使得我们很难将其完全切除。原位腺癌常常呈现出多灶性，有“跳跃性病变”(病变不连续)。因此，诊断性切除样本切缘阴性并不意味着已经将病变完全切净。 考虑到这些，对于已经完成生育的AIS患者，子宫切除术仍然是治疗的选择。但是，原位腺癌常常发生在那些愿意保留生育功能的女性身上。大量的研究已经清楚的证明切除手术可以将大多数患者治愈。而术后失败(复发的/持续存在的AIS或是侵润性腺癌)的几率在0%-9%范围之间。46-50在2001年实施了一项对所出版文献的综合性的回顾，鉴定了16项研究成果，其中就包括了对存在AIS且实施诊断性切除手术的296位女性的研究。49总体的失败几率是8%。49对于是否存在病变残留，切缘情况是最为重要的临床有效预测因子之一。51-54最近的数据提示在切除活检组织的同时进行颈管内取样对于判定是否有病变残留同样有预测作用。51还有部分的研究表明，同样是术后切缘阳性，采用环形电切，其复发几率相对于冷刀锥切来说会有增加。48，49，55不考虑锥切术，临床医师应该明确切缘状况以及对该状况的判读对于将来治疗的计划和处理，非常重要。还有，需要强调的是对于所有存在AIS的女性在做任何处理的决定之前都必须要切除组织活检。 AIS处理指南 对于诊断性切除术后标本组织学诊断为AIS，且已经完成生育的患者，最好采用子宫切除术。(C?)要是还准备将来怀孕，也可采用保守处理。(A?)如果决定保守，而组织切缘受累或是切除的同时颈管内取样检出CIN或AIS，为了增加完全切除病变的可能性，最好采用再次切除的方式。在这种情况下，可采取在第6个月宫颈细胞学、HPV DNA检测、阴道镜检查及景观内取样相结合的方式做再次评判。对于那些未实施子宫切除术的女性，推荐进行长期随访。(C?)