复方氯雷他定缓释胶囊与氯雷伪麻缓释片多中心随机单盲对照临床

复方氯雷他定缓释胶囊与氯雷伪麻缓释片多中心随机单盲对照临床 四川大学 硕士学位论文复方氯雷他定缓释胶囊与氯雷伪麻缓释片多中心随机单盲对照 临床研究 姓名:闵小玲 申请学位级别:硕士 专业:耳鼻咽喉科学 指导教师:梁传余刘世喜 20040430 四川大学临床医学硕士专业学位论文 复方抓雷他定缓释胶囊与抓雷伪麻缓释片 多中心随机单盲对照临床研究 研究生 阂小玲 导 师 梁传余 教授 摘 要目的: 评价复方氯雷他定缓释胶囊治疗变态反应性鼻炎的有效性和安全性 。 法 用 中随 , ，各心纳病随方 : 采 多 心 , 复 ,迷竺, 将 中 的 入 例 机分配至试验组和对照组， , , , , 分别予以复方氯雷他定缓释胶囊 , ,服 次， , 口每日一 和氯雷伪麻缓释片, , 服，每日 , 二次，疗程 , 天。 ) ( 表明: ,,结果: , 有效性结果( ) , , 与对照组 〔 ,,) ,, 试验组 ( , ) , ,, ,, 和 , , 以上结果两组比较在疗程结束时的临床有效率分别为 ,( , , ,,。 ,, ,,; , ) ， ( )差异无统计学意义(,( ,),安全性结果( ,表明: , ,,, 试验组(,,) , ,, ,, ,与对照组 (,, )不 良反应中口鼻干燥的发生率分别为 ,( ,和,, , (, , ( ,，食欲下降的发生率分别 ,,( ,，嗜睡的发生率分别为 , , 和 , , ( , ( , 失眠的发生率分别为, , 和, , ， , ,为 ,, 和 ,, ， , , ( , ( ,头痛的发生率分 ( ,和 ( ,， , , ,, , ,, 小 ,别为, , , , 合计不良反应发生率分别为为,( ,和 ,( ,， 无须特殊处理或停药。两组不良反应比较差异无统良反应均为轻至中度， , , ,, ,计学意义 (, ， , )结论:复方氯雷他定缓释胶囊临床疗效确切 副作用小，服用方便，患 四川大学临床医学硕十专业学位论文者依从性好，可有效治疗变态反应性鼻炎。 缓释胶囊关键词:变态反应性鼻炎 复方氯雷他定, 氯雷伪麻缓释片 多中心 随机对照试验 单盲 四川大学临床医学硕士专业学位论文 , ,; , ,,,, ;,, , , ,, ,, , ,, , , , ,, , , , , , ,, ,, ,, , , , , ,, , ,, ,, , , , ,, , , , ;,, , , ,, , , ,;, , , , , , , , , , , , , ,,, , , , ,,,, ,,, ,, , , ,, ,,, , , ,, ,,, , , , ; , , ,, ,, , , , , , ,, ,,,,,, ,, , ,, ,, , , , , , , , , , ,, , : ,,, , ,,: ,, ,, , , , , , , , , ,,, ,,,, , , , , , ,,,,,,,, ,, , : ,, , , , ,, , , , , , ,, , , ; , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , , , ,, , , , ;; ,, , , ;, ,, , , , , ,,, , , ; ,, , , , , , , ,;,, , , , ,,, , , ,: , ,,, ,,， ,,, ;, , ,, , ,, , , , , , , , , ,, , ,, , , , , ,,, ,, ， , , , ,;, , , , , , ， ,,, , ,， , ,,,, , , ,,, , ,, ; , , , , , ,, , , ,, , , , , , , ,, , , , , ,,, ,,, , , ,,,,, ,, ,,,, , , , , ,,,, , ,, , ,, ,, , ,, ,, , , , ,, , , ,, , ; , , , ， , , , , , , ,, , , ,, , ,, , , ,, ,, , ,,,,, , , , ,,, , , , , , , ,, , , , ,, , ,,？ , , ,, ; ; , , , , , , , , , , , , , ;,,, , ,; ,, ,,,,, , ,,, , , ,, , ,,, , ; ,, , , ,, , ,, , , (,, , ,, , , , , , ,, , ,, , ,,, ; , ,, ,,, , , ,, ,, , , ;,,, ,) , , , , , , , , ,, , ,, , ,, , ,( , , , , ,, , , , , , , ,,, , , , , ,, , , , , , , , ,,, ,, , , ,,,,, , , , ,;,, , , , , ;, ,,, , , ; , ,, , , , , , ,,,,,,, , , ,; ,, , , , ,, , , , , , , , , , , ,,, , , ,, ,; ,, ,, , , , ,,,,, , , ,, ,, , , , ,; ; , ,,, ,, ; , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , ,,, ( , , ,, , , ; ,, , , ,, , ,,, , , ,, ,, ,, , , ,,, , , , , , , , ,; , , , ,, ,, , , , , ,,,, , ,( ,,, ,, ,, , , , ,， , , , ,, ; , , , , , ) , , , , , , ; , , , , , , , , , ,, ,, : , ,, , , ,,;, ,;, , , , , ; , , ,, , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , ,, , , , , , , ,, ,, , ,( , , ( , ( , ,, , ,, ,, ,, ,;, , , ,, (,, ,( , , , , , , , , , , , , ,, , , ,, ,,,, , ,;, ( ) , , ,, ,, , ; ,, , ,,, ) , , , , , , , , , 四川大学临床医学硕士专业学位论文 , ,,( ,,, , , , , , , , ,( , , ,,, ,,, ,,,, , ,,, (, , , (, ,; , , ;, ,, , , , , , , ;, , ,, ; ,, ,, , , , , , , , , , , ,, , ,, ,, , : ,,, , , ; ,,,,,, , ,, ,, ,,， , , , , ,, ,,;, ,, ,, , , , ; , , ,,,, ,, , , , , , ,, , , , ,, , , , , ,, , ,: ,,, , , ; ,, ,, , , ,, ,, , ,; , , , ,,, ; ,, , , , ; , , ,, ; ,,, ; , ,, , ,, , ,, , , ,,, , ,,,; ,, ,, , , ,;, , , , ,, , ;, , ,, , , ,, , , , , , ,,,, ,,, 四川大学临床医学硕士专业学位论文复方盘雷他定缓释胶囊治疗变态反应性奥炎的多 中心随机单盲对照临床研究 研究生: 阂小玲 导 师: 梁传余 教授 , ， 吉 变态反应性鼻炎， 又称过敏性鼻炎，是在变应原作用下经免疫学机 ? ,制产生的鼻粘膜变态反应性炎症～。据文献报道，变应性鼻炎的发病率 , , 万〔 , ,约为每年 , ,, ,，是耳鼻咽喉科常见疾病。中华医学会耳鼻咽喉科分会中 , 年制定的诊断标准为〔 ?有明确 , 华耳鼻咽喉科杂志编辑部 , , , ,( 或家族过敏疾病史，发作期有典型的症状和体吸入致敏原线索，有个人,征， 分， 分; 各记 , 共 , ?变应原皮肤试验阳性反应， ，) 至少有一种 为 (，或 汗十)以上，记,分;?变应原激发试验阳性，且与皮肤试验及病史 分; 记 分; ,,符合，记, ?鼻分泌物涂片嗜酸性细胞阳性， , 得分, 分 ,, 分为可疑变应性鼻炎， ,, ,可诊断为常年性变应性鼻炎， ,, , 分可能为非变应性鼻炎。 目前药物治疗方法有:?抗组胺药;?肥大细胞稳定剂;?皮质类固醇激素:?血管收缩剂; 细胞因子调节 ?其它药物治疗( 抗， 剂治疗、 , , , 细胞抑制剂、炎性介质拮抗剂、基闪治疗、非选择性免疫抑制剂和 , : 。治疗) 氯雷他定是第二代抗组服药物，为长效二环类抗组服药，具有多种 四川大学临床医学硕士专业学位论文抗过敏及抗炎作用，硫酸伪麻黄碱是口服拟交感神经胺，对鼻粘膜有减充血作用。上海先灵葆雅公司生产的氯雷伪麻缓释片是由 , 氯雷他定 , ,和 , , , 复 伪麻黄碱, , 组成的 方制剂，和服用氯雷他定加伪麻黄碱相比，有更好的赖受性，不良反应的发生也减少。成都恒瑞制药有限公司研制 复方 释胶 氯雷他定 , , 硫酸伪的 氯雷他定缓 囊 ( , , 和 ,, ) 麻黄碱 ,, , 与上海先灵葆雅公司生产的氯雷伪麻缓释片含有相同成分，不改变其给药途径，只改变剂型，是将氯雷他定、伪麻黄碱速释和缓释微丸按比例混合制成胶囊，服用后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，避免一般缓释制剂体内吸收时滞问题，又能维持较长的作用时间，降低不良反应发生，是缓解过敏性鼻炎、鼻充血的有效药物。 ,,,,, 我 根据国家药品监督管理局新药临床研究批件 ,,, ,, 号文件， ,, , ,, 月以们于,, 年 , 月至,, 年, 成都恒瑞制药有限公司生产的复方氯雷他定缓释胶囊为试验药，上海先灵葆雅公司生产的氯雷伪麻缓释片为对照药，进行了多中心随机单盲对照试验，评价复方氯雷他定缓释胶囊治疗变态反应性鼻炎的有效性和安全性。现将结果报告如下: 材料与方法一、 研究目的 采用成都恒瑞制药有限公司生产的复方氯雷他定缓释胶囊与 匕海先灵葆雅公司生产的氯雷伪麻缓释片进行多中 白随机对照临床研究，以评 ,价复方氯霄他定缓释胶囊治疗变应性鼻炎的有效性和安全, 四川大学临床医学硕士专业学位论文二、 研究设计、采用多中心、单盲、随机对照试验方法;,,、完成试验组与 , 对的临床研究; 对照组不少于 ,, 、, 随机表由临床研究组长单位委托专业统计学家设计。试验组和对照组 : 按, , , 例，分设 , 的比例共纳入 ,, 个临床试验中心，首先， , 采用 , , , 例病例随机分配到 ,统计软件将 ,, 个中心，并保证其重现性，由生物统计学家和有关试验人员对本次试验药物进行封盲，并将盲底密封，以保证整个试验在盲态下进行。三、 病例选择、研究对象, ,, 年 , 月,,, 年 ,月在四川大学华西医院、第三军医大学西 ,, , ,,南医院、重庆医科大学附属第一医院门诊治疗的，符合纳入、排除标准 , 例。的过敏性鼻炎患者共,, 、, 纳入标准 ( )年龄 ,，, 岁，性别不限; , , , , ()经临床和检查确诊的过敏性鼻炎患者; 诊断标准参考 ,, 年中 ( , , , ,, 华耳鼻咽喉科学会修订标准〔) , ()试验前,周内未用过任何抗组胺药物; ()自 , 愿受试，并签署书面知情同意书。 、, 排除标准 () , 对组胺药物、 匕 拟肾 ,腺素能制剂或其它相似化学结构药物有过敏 史 四川大学临床医学硕士专业学位论文或特异反应的患者; , , ) 严重高血压、冠状动脉疾患、闭角型青光眼、尿潞留和甲状腺机能亢进患者; , 有重要器官器质性疾患、 () 糖尿病、眼内压增高或明显肝肾功能异常者; , ,日内或正在接受单胺氧化酶抑制剂治疗 者、以及需要 ( ) 试验前 ,接受洋地黄治疗者; , () 试验前 ,月内用过糖皮质激素或抗真菌药物者; 妊娠、哺乳妇女; , () , () 依从性差或不能完成疗程及观察项目者。 ( ， ,, 易除标准 , ( ) 试验期间加用或换用其它抗过敏药物者; () , 因故中断治疗，无法评价疗效及安全性者; , () 因严重不良 , 但应纳入，, 反应停药者不纳入疗效评估的, ， ,分析和不 良反应统计。 、, 停药标准 , () 出现严重不良反应不宜继续用药者; ,, ) 病人或家属要求停药者; 研究者认为小宜继续用药者。 , ()四、知情同意及医德要求 实验 前山负责医师向患者说明实验 日的、药物的适应症、可能引起 四川大学临床医学硕士专业学位论文的不良反应及其处理，征得患者同意并签署知情同意书后方可进行实验研究。五、药物、剂且、给药方法及疗程,、 药物 , 试验药 (,药) 复方氯雷他定缓释胶囊: , 瓶 ( () : ,, , 粒, 每粒含 , , ,, , ，成都恒瑞制药有限公司提供，批号氯雷他定, , ,硫酸伪麻黄碱) ,,,,,,，密闭防潮保存，有效期 ,年。 ( )对照药 ( , :氯雷伪麻缓释片 ( ,药) :, 盒 每 商品名:开瑞能) 片, ( , 氯雷他定, , ,片含, , , ， 利时先灵葆雅制药厂生产， , , 硫酸伪麻黄碱)比 , , ,上海先灵葆雅公司分装，成都恒瑞制药有限公司提供，, ,,?密封、防潮保存，有效期, , ,,,, 年，进口药品注册证号:, ,,,,,、给药方法及疗程 复方氯雷他定缓释胶囊:口服:每次 , 次, , 粒，， 日，疗程 , 天; 氯雷伪麻缓释片:口服，每次 ,片，,次旧 ， , 疗程 ,天。 、, 注意事项 护„ (, 、 、 给药前详细询 问患者过敏史; , , 、 试验期内禁止使用其它抗过敏药物，包括滴鼻剂、糖皮质激素和 、 卫 ，其它抗组胺药; , ( ) 驾驶 员及高空作业者应特别注意服药后的不良反应。六、观察指标 四川大学临床医学硕士专业学位论文，临床观察指标, 所有的入选对象均由 有经验的临床医师详细询问病史，作体格检查，试验期间详细观察患者症状、体征变化，用药前 ,天、用药后 , , 天、,天各测血压一次，并及时记录在 “ ,, , , , , , 临床病历观察表 ( , , ,,,(, ) ”中。,, , , ,、试验室检查指标 , 血、 () 尿常规:用药前及停药后第一天各查一次; , , , , ， , , ， :用药前及停药后 , , , , , ( )肝、肾功能 ( , ， , , ， ， , , )第一天各查一次; () , 心电图检查:用药前及停药后第一天各查一次; () , 特殊检查:检查下鼻甲、鼻腔情况:分别在用药前和用药后 ,天、,, 天各查一次。 、, 不良反应观察 试验中密切观察并记录患者出现的与治疗 目的无关的各种不 良反应，记录其发生时间、表现、程度、处理经过及转归，判断其与临床试验药物的因果关系，并按观察表要求记录。若不良反应或其后果于疗程结束后持续存在， 若出 致命、 须随访至其消失或稳定。 现严重不良反应 〔 ，必须在 ,致残、需住院或住院时间延长等) ,小时内通知临床研究负责单位及其伦理委员会、研制单位及上级主管部门，并应在 ,日内提交书面报告。 四川大学临床医学硕士专业学位论文 疗效评 七、 ( , , 华医学 价标准:参考 , 年中 , 科学 会耳鼻咽喉 会修订 , 〕 标准〔 海 口) ，、症状分级记分标准:分级记分 喷 嚏 流 涕 鼻塞 鼻痒 一次连续数个) ( 揍鼻次数) ( 每日,分 无 无 无 无,分 , , , 蕊, 偶 有 间断,分 ,,, , , , , , 介 于 两 者 之间 蚁行感，但可忍 受,分 妻,, , , ,, 儿乎全天用口呼吸 蚁行感，难忍 、 , 体征分级标准 分级记分 鼻腔检查 ,分 下鼻甲无肿胀 ,分 下鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见 ,分 下鼻甲与鼻中隔紧靠，下鼻甲与鼻腔底 (或鼻中隔) ,分 之间尚有小缝隙 卜鼻甲与鼻中隔紧靠，见不到鼻甲，或中鼻甲粘膜息 肉样变、息肉形成 四川大学临床医学硕士专业学位论文 、, 根据治疗前后症状和体征评分，计算症征缓解率: 治前总分一治后总分 ,) 症征缓解率 ( , , , , , 治前总分,、疗效评价标准 , 显效:症征缓解率),, 有效:症征缓解率 ,,，,, , ?, , 无效:症征缓解率簇,, 显效，有效合计为有效，据此计算有效率。 ,,、不良反应评价标准 评价不良 反应和化验值异常与药物的关系:按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关五级进行评价，前只者计为该药不良反应;不良反应按轻、中、重记录。 肯定有关:该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，符合所疑药 物 已知的反应类型，减量或停药后该反应消失，疾病临床表现或非药物的其他原因不能解释该反应。 很可.