Perilipin对脂肪细胞内三酰甘油的代谢调控作用

Perilipin对脂肪细胞内三酰甘油的代谢调控作用 Perilipin对脂肪细胞内三酰甘油的代谢调 控作用 ? 2572?医学综述2009年9月第l5卷第17期 MedicalRecapitulate,Sep2009,Vo1.15,No.17 Perilipin对脂肪细胞内三酰甘油的代谢调控作用 刘梅芳,朱苏红(综述),王俊杰(审校) (济宁医学院生理学教研室,山东济宁272013) -04 中图分类号:R331.3文献标识码:A文章编号:1006-2084(2009)l7-2572 摘要:三酰甘油贮存在哺乳动物细胞内脂滴中,脂滴面镶嵌着多种蛋白,对脂滴 功能具有重要 调节作用,因此脂滴也越来越多地被认为是一种代谢活跃的细胞器.新近的研究表 明脂滴表面PAT 家族蛋白perilipin对脂肪细胞内三酰甘油的代谢起全局性调控作用,本文就脂肪 细胞内perilipin的 功能予以综述. 关键词:Perilipin;脂滴;脂肪细胞;PAT家族蛋白;三酰甘油 MetabolicRegulationRolesofPerilipinonTriglycerideinAdipocyteLIUMei_,? ng,ZttUSu-如, WANGJun-jie.(Departmentofogy,finingMedialCollege,fining272013,China) Abstract:Trig/yceridesarestoredinintracellularlipiddropletsinmammalianceils,andtheret alemany kindsofproteinslocatedOI1thesuIfaceoflipiddroplets,whichplayanimpo~antroleinlipiddropletsfunc— tion,andthuslipiddropletsaleconsideredasactiveorganellesincells.Currentevidencessupp o~thatpefili- pin,amemberofPATfamilyproteins,whollyregulatesthemetabolismoftriglycerideinadipo cytes.Herewe reviewedthefunctionsofperilipininadipocytes. Kwords:Perilipin;Lipiddroplet;Adipocyte;PATfamilyproteins;Triglyceride 脂肪细胞最主要的功能就是将能量以三酰甘油 的形式贮存在脂滴内,并能在机体需要时将细胞内 三酰甘油分解为游离脂肪酸和甘油,释放入血为机 体供能.随着脂滴表面蛋白的发现,细胞内脂滴不 再被认为是简单的能量贮存单位,而是功能活跃的 细胞器,主动参与细胞内脂质代谢.细胞内脂滴由 覆盖在表面的单层磷脂和三酰甘油构成的核心两部 分组成,在单层磷脂内镶嵌多种蛋白,这些蛋白被命 名为脂滴表面蛋白.Perilipin是最早发现的脂滴表 面蛋白,越来越多的研究证明perilipin对脂肪分解起 全局性调控作用,本文就perilipin在脂肪合成和分解 中的作用加以综述. 1Perilipin的发现 1990年Londos等发现在脂滴表面存在一种在 脂肪分解刺激下可被蛋白激酶A(proteinkinaseA, PKA)多磷酸化的蛋白,后来这种蛋白被命名为peril- ipin_lJ.Perilipin的发现开创了脂滴表面蛋白研究的 新纪元,在过去的十几年中陆续发现多种位于脂滴 表面的蛋白,其中PAT家族蛋白是现在研究最多而 且功能最清楚的蛋白家族j.现今发现的PAT家族 蛋白成员包括perilipin,ADRP,TIP47,S3-12以及最 近由不同先后独立发现并命名的同一种蛋 白,即氧化型PAT蛋白(oxidativePAT,OXPAT)或心 肌脂滴蛋白(myocardiallipiddropletprotein,MLDP) 或脂滴蛋白5(1ipidstoragedropletprotein5, LSDP5)[3-5].PAT家族蛋白以脂滴表面为平台对三 酰甘油代谢进行调节,改变了人们对细胞内脂滴仅 仅是一团三酰甘油的看法,越来越多的研究表明,脂 滴并不是简单的中性脂质贮 存库,而是活跃的细胞器,与 细胞多方面的生物功能 有关j. 2Perilipin蛋白的表达和 降解 2.1Perilipin蛋白的表达 Perilipin是特异性包被在 细胞内中性脂滴表面的蛋 白,在其他亚细胞结构中均 未能找到该种蛋白.Perilipin由单拷贝基因PLIN编 码,由于mRNA水平剪接的不同,形成A,B,C3种同 源体蛋白.小鼠表达A(3.0kb),B(3.9kb),C (1.5kb),D(1.7kb)4种mRNA的剪接体,但没有 发现与perilipinDmRNA相对应的蛋白.小鼠和大 鼠的PLIN基因片段序列表现出高度的一致性,已经 从大鼠的脂肪细胞表达文库中分离出来两种全长编 码perilipin的cDNA,分别命名为perilipinA和perili- pinB.Northern和Westernblot分析显示perilipin 在Y一1肾上腺皮质细胞和MA-10Leydig两种甾体激 素合成细胞中均有表达,但表达量少,不到脂肪细胞 perilipin蛋白量的5%.在脂肪细胞中perilipinA 是最丰富的种类,但是甾体激素合成细胞中除表达 pefilipinA外还表达perilipinC,但是在脂肪细胞中 没有检测到这种蛋白J.现在的研究表明,脂肪细 胞脂滴表面蛋白主要是perilipinA,其在脂肪分解调 控中发挥了重要作用,但是其他几种同源体蛋白的 功能研究尚少.下文中所涉及的perilipin蛋白即 perilipinA蛋白. 2.2Perilipin蛋白的降解在33"3一L1前脂肪细胞 的分化过程中,perilipin的增加与三酰甘油的聚积 是平行的.在缺乏生物素的培养基中分化的细胞, 由于游离脂肪酸的合成被阻断,三酰甘油的浓度降 低了90%,同时perilipin蛋白量也减少;向缺乏生 物素的培养基中添加生物素,三酰甘油和perilipin 蛋白都增加.这细胞内perilipin的蛋白含量 与脂质含量有关,细胞脂质对于perilipin蛋白的存 在可能是必需的.在转染了perilipinA的细胞上研 医学综述2009年9月第l5卷第17期MedicalRecapitulate,Sep2009,Vo1.15,No.17 究发现,在细胞内缺乏脂质的情况下几乎没有 perilipin蛋白的表达;在脂质诱导的情况下细胞内 perilipin蛋白含量明显增加,但是其mRNA并没有 明显变化,这说明perilipin蛋白的表达不受mRNA 水平的调节,可能受转录后水平的调节.后来的 研究也证明perilipin蛋白是经蛋白酶体途径降解 的[83.Perilipin蛋白可能是在游离的核糖体上合成 的,其蛋白的合成与胞内脂质的合成同时进行,合 成的蛋白必须与脂质表面结合才能稳定,如果无 法与脂质结合就会通过蛋白酶体途径被迅速 降解Es]. 3Perilipin在三酰甘油代谢中的双重作用 Perilipin是主要表达在白色脂肪细胞的一种可 磷酸化蛋白,其与脂滴表面紧密结合,所以被认为是 脂滴表面的一种结构蛋白.Perilipin在三酰甘油代 谢中具有双重作用,基础状态下perilipin保护脂滴内 三酰甘油免受胞浆中三酰甘油的水解;磷酸化perili— pin激活并吸引脂肪酶到达脂滴表面,促进三酰甘油 水解成游离脂肪酸和甘油. 3.1Perilipin对三酰甘油的保护功能在基础状态 下,脂肪细胞内的perilipin磷酸化水平很低,作为屏 障覆盖在脂滴的表面,将三酰甘油与胞浆中的脂肪 酶隔离开,保护三酰甘油免受水解.在3T3L一1前 脂肪细胞中转染perilipinA,用油酸诱导后,胞浆内 出现很多由perilipin包被的脂滴,与没有转染perili— pinA的对照组相比,细胞内三酰甘油含量增加了6, 30倍,而此时三酰甘油合成的速度并没有改变,只 是基础状态下水解速度下降,这说明perilipin蛋白的 表达并不促进三酰甘油的合成,而是抑制三酰甘油 的水解.覆盖在脂滴表面的perilipin可能在空间上 阻碍脂肪酶对三酰甘油的水解,从而增加三酰甘油 的积累?.相反,perilipin基因剔除的小鼠与野生 型小鼠相比,基础脂肪分解显着增加,体内脂肪总量 下降了约70%.这也证实perilipin具有屏障作用, perilipin基因敲除导致脂滴表面失去屏障,脂肪分解 增加…]. 3.2Perilipin促进三酰甘油水解的作用 3.2.1Perilipin对激素敏感性脂肪酶(hormonesen— sitivelipase,HSL)的调节作用在脂肪组织三酰甘 油脂肪酶(adiposetriglyceridelipase,ATGL)发现之 前,HSL一直被认为是脂肪分解的惟一限速酶.人 们认为PKA磷酸化HSL的主要作用是增加了该酶 的催化活性,从而引起脂肪分解.但是在离体条件 下的测定数据表明HSL磷酸化只能引起其活性的轻 度增加(<2倍),这与在体情况下三酰甘油水解速 率增加几百倍的现象无法吻合.后来有人发现,在 ? 2573- 未刺激的脂肪细胞HSL存在于脂肪细胞匀浆液的可 溶性上清部分;但是在已刺激的细胞,几乎所有的 HSL都存在于漂浮的脂肪层中,并以此提出HSL 在脂肪分解刺激下发生从胞浆到脂滴表面的转位 的理论.该理论认为,一方面PKA磷酸化HSL可 以增加其活性,另一方面可以促进HSL向脂滴表面 转位,后者可能具有更大的生理意义12].HSL转 位的理论成为解释离体与在体情况下HSL活性巨 大差异的合理解释.一些学者由此推想,也许在脂 滴表面也存在类似于肠道中靶酯酶的蛋白,可以协 助HSL锚定在脂滴表面.脂滴表面蛋白perilipin 为这种设想提供了真实依据.随后Brasaemle 等H用免疫荧光染色的方法证实:HSL在未刺激 的3T3一L1脂肪细胞中广泛分布于胞浆中,而在脂 肪分解刺激的作用下HSL转位到细胞内脂滴表面. 进一步研究发现perilipin蛋白磷酸化是HSL转位 所必需的条件?.在未受刺激时,perilipin包被在 细胞内脂滴表面,形成一道分子屏障阻挡脂肪酶接 触脂滴而抑制脂肪分解,然而在激素刺激时,perili- pin和HSL被PKA同步磷酸化,该屏障被修饰而发 生某种变化,从而允许HSL转位后接触并分解三酰 甘油.因而perilipin是启动脂肪分解反应的最后一 道分子门控装置?.虽然没有证据表明HSL是通 过perilipin直接锚定脂滴表面的,但是perilipin的 磷酸化是调控HSL从胞浆转位到脂滴表面的关键 因素. 3.2.2Perilipin对ATGL的调节随着分子克隆技 术的发展,基因敲除技术成为认识和研究基因功能 的有力工具,人们发现HSL基因敲除的小鼠并没有 发生肥胖,而且在脂肪组织内出现二酰甘油的堆积, 这提示除了HSL之外还有其他的酯酶参与脂肪分 解?.随后2004,2005年3个实验室独立发现和 报道了同一脂肪酶,并最终命名为ATGLl16].ATGL 只对三酰甘油有水解能力,而HSL对三酰甘油和二 酰甘油都有水解能力,但是ATGLg~三酰甘油的水 解能力是HSL的10倍,所以两者是三酰甘油水解 过程的共限速酶,ATGL催化的三酰甘油的水解是 起始限速步骤?.ATGL的发现似乎能够进一步 解释离体和在体情况下脂肪酶活性的巨大差异,但 是也仍然存在疑惑.用CL.316,243刺激脂肪细 胞,将脂肪酶(包括HSL和ATGL)从细胞中提出来 分解外源性的三酰甘油,结果发现其三酰甘油水解 的速度很低,大约是在体情况的的1/10万,这说明 在离体情况下ATGL的活性也很低.于是人们推 想ATGL的与HSL一样其活性受到PKA的调节, 可以发生转位.但是随后的研究表明ATGL既不 - 2574?医学综述20o9年9月第15卷第l7期 MedicalRecapitulate,Sep2009,Vo1.15,No.17 受PKA的磷酸化调节,也不在脂肪分解发生的时 候发生明显的转位.新近的研究表明,虽然ATGL 不发生明显转位,但是其活性受磷酸化perilipin的 调节,perilipin的磷酸化可以激活ATGL,从而启动 脂肪分解过程. 3.2.3Pefilipin对脂滴形态的调节人们很早就发 现脂肪细胞在受NJh茶酚胺类物质的持续刺激情况 下,细胞内脂滴形态发生重塑,细胞内大油滴减少, 小油滴的数量急剧增加,这种现象也被称为脂滴的 碎裂.由于脂滴的碎裂可以增加脂滴表面积,所以 一 直以来被认为具有促进脂肪分解的作用. Brasaemle等?发现异丙基肾上腺素刺激脂肪分解的 同时引起脂滴碎裂,这使得脂滴表面积迅速增加,但 是perilipin蛋白的含量并没有相应增加,所以perili— pin在脂滴表面的屏障作用减弱,这也许是促进脂肪 分解的另一机制.脂滴的重塑是细胞骨架等多种结 构参与的复杂过程,对此现在知之甚少,但是新近的 研究发现脂滴碎裂过程的启动也受到perilipin磷酸 化的调控?驯.Perilipin磷酸化一方面激活脂肪酶, 促进脂肪酶转位到脂滴表面;另一方面促进细胞内 的大脂滴碎裂成许多小脂滴,增加脂滴与脂肪酶的 接触面积. 4Perilipin6个磷酸化位点的功能研究 Pefilipin是一种受PKA调节的可磷酸化蛋白, perilipin磷酸化对于脂肪分解的调节具有重要意义. Perilipin的6个丝氨酸磷酸化位点分别位于蛋白链 的81,222,276,433,492,517位.随着点突变和基因 转染技术的运用,有学者对6个磷酸化位点各自的 功能进行了研究,其方法是将这些位点的丝氨酸部 分或全部突变成为不能够被磷酸化修饰的丙氨 酸?.研究结果显示,前3个位点即81,222,276 位的单点突变对腺甘酸环化酶激活剂forskolin刺激 的脂肪分解没有影响,这3个位点共同突变后脂肪 分解下降了30%【18];此3个位点或者其中2个联合 作用对HSL的转位是必需的,但是对脂肪分解的启 动并不是必需的18].433位点突变后对脂肪分解没 有任何影响;492位丝氨酸磷酸化与脂滴表面重塑有 关,此点突变之后脂肪分解过程中脂滴不再发生碎 裂,脂肪分解下降了30%l】.J.Perilipin517位磷酸 化对于三酰甘油的水解是必需的,将此点丝氨酸突 变为丙氨酸后脂肪分解下降了95%;perilipin517位 磷酸化可以激活脂肪分解的起始限速酶ATGL,所以 其对脂肪分解的启动发挥关键作用,但是517位点 突变并不影响脂滴的碎裂?】.从以七数据中可以分 析perilipin蛋白的6个磷酸化位点有各自的功能,其 中perilipin5l7位丝氨酸磷酸化对脂肪分解的启动 起到至关重要的作用,是其他位点促脂肪分解作用 的基础. 5结语 越来越多的研究表明,脂滴是代谢活跃的细胞 器,位于三酰甘油和细胞质界面上的脂滴表面蛋白 对内部三酰甘油的代谢起着重要的调节作用.Peril- ipin是功能研究比较清楚的PAT家族蛋白,其在脂 肪细胞内三酰甘油的合成和水解中发挥全局性的调 控作用.现在的研究表明,很多疾病的发生都与肥 胖和脂质代谢紊乱有关,对pefilipin以及其他脂滴表 面蛋白功能的研究有助于理解疾病的分子机制,并 促进找到合理有效的治疗方案. 参考文献 [1]GreenbergAS,EganJJ,WekSA,eta1.Perilipin,amajorhormonal— lyregulatedadipocyte-specificphosphoproteinassociatedwiththe peripheryoflipidstoragedroplets[J].JBiolChem,1991,266 (17):11341—11346. 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Keywords:Gapjunctionofastrocytes;Connexin43;Ischenficstroke;Ischemiaandhypoxia 在中枢神经系统中,星形胶质细胞间存在大量 缝隙连接(gapjunction,GJ),Cx43蛋白是星形胶质细 胞GJ的主要组成成分.电镜观察发现,一个星形 胶质细胞可以表达30000多个以Cx43蛋白为主要 成分的GJJ.通过发达的GJ,星形胶质细胞问构成 功能强大的合胞体,对调节细胞内外的离子平衡和 神经细胞体积,调控胶质细胞增殖,向神经元传输能 量底物及介导细胞问通讯等具有重要作用.脑缺血 后,神经元和星形胶质细胞都会受损,星形胶质细胞 发生了反应性变化,称为反应型星形胶质细胞.众 多国内外学者研究发现,缺血性脑卒中的脑损伤程 度与星形胶质细胞GJ密切相关.本文将探讨目前 这方面的研究情况. 1星形胶质细胞GJ在脑缺血后的改变 1.1反应型星形胶质细胞GJ在脑缺血缺氧时处于 开放状态研究发现J,在SD大鼠脑缺血模型的厚 脑片中,行胞内荧光黄显微注射,细胞问有染料耦 联,与对照组正常大鼠脑组织细胞问的染料耦联数 H没有显着性差异(P<0.01),加人GJ阻断剂后,耦 联消失.也有学者将大 鼠大脑皮质星形胶质细胞分 离纯化后在体外空气含糖环 境中培养,待细胞融合后置 于<1%0,的缺氧无糖环 境中,观察发现细胞间有染 料耦联.这些实验证实,在 缺血缺氧环境中星形胶质细 胞处于开放状态,具有介导 细胞间通讯的功能. 在缺血缺氧模型的大鼠 脑片内,有研究证明反应型星形胶质细胞GJ有过多 的通道开放,GJ形成的功能合包体明显增强,介导了 神经元的凋亡J.缺血缺氧后,反应型星形胶质细 胞GJ本身也遭受了缺血缺氧,大量的代谢产物对GJ 有很大影响,使过多的通道开放.此外,缺血/再灌 注后,细胞内自由钙增多,当细胞内自由钙浓度达到 一 定水平时,细胞半通道增加. 1.2缺血性脑卒中对Cx43蛋白的影响许多学者 研究发现J,大鼠脑缺血性损伤后2d内,同侧远端 未受损的皮质和海马区星形胶质细胞Cx43蛋白的 表达降低,第3天表达回升,第7天时表达明显增多. Cx43蛋白主要通过扩散的死亡波或GJ传播缺血性 脑损伤的死亡信号.此外,Cx43蛋白与脑缺血后胶 质瘢痕的形成有关. 在体外融合培养的大鼠大脑星形胶质细胞缺氧 12h后,细胞分布,Cx43蛋白的表达以及染料耦联程 度都没变,Cx43蛋白发生了去磷酸化;再复氧15, 30min时,染料耦联立即减少了70%,Cx43蛋白表 达水平没变,但是细胞膜上的Cx43蛋白减少,细胞