青霉素的作用机理文档

青霉素的作用机理文档 青霉素的“杀手锏” 1928年，英国细菌学家弗莱明(Fleming)在实验室中无意发现，培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉，在霉团周围的葡萄球菌均被杀死，而在离霉团较远的葡萄球菌仍然存活。他把这种霉团接种到无菌的培养基上，这种霉菌生长很快，形成一个白中透绿的霉团。通过鉴定，他发现这种霉菌是青霉菌的一种，葡萄球菌、链球菌和白喉杆菌等都能被它抑制。而经过过滤而含霉菌分泌物的液体就叫做“青霉素”。40年代，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里通过对青霉菌的培养、分离、提纯和强化，并在小白鼠身上做实验，证明了青霉素的功效。 目前青霉素类抗生素(抗生素原称抗菌素，是指由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用的一种产物)是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。 青霉素霉素的抗菌作用是:低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，但机理却比较复杂。已发现所有细菌以及衣原体等的细胞膜上均具有一些能与青霉素和其它β-内酰胺类抗生素结合的蛋白，即青霉素结合蛋白。这些存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白是青霉素作用的靶分子(即青霉素进入细菌细胞后进攻并与之结合的蛋白质分子)。 青霉素结合蛋白是分子量为4万到12万的膜蛋白，是细菌细胞壁合成过程中不可或缺的具有催化活性的D,D-肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等，它们是在细菌生长过程中起重要作用的蛋白质。而当青霉素和其它β-内酰胺类抗生素作为青霉素结合蛋白底物(细胞正 常代谢过程中，本应与青霉素结合蛋白反应结合的物质)的结构类似物，竞争性地与青霉素结合蛋白共价结合，从而抑制青霉素结合蛋白，干扰细菌细胞壁的合成，以达到杀灭细菌的作用。细菌对β-内酰胺类的敏感性主要由于其青霉素结合蛋白对这类药物具有高亲和力，各种青霉素结合蛋白与不同β-内酰胺类的亲和力有所不同。 如:大肠杆菌E的高分子量青霉素结合蛋白包含有与肽多糖合成有关的转肽酶，而其它的青霉素结合蛋白对维持细菌杆状形态和菌体分裂间隔形成是必需的。若青霉素结合蛋白中的最重要的转肽酶被抑制可导致球形细胞形成，并迅速溶解。而其它青霉素结合蛋白的活性被抑制可能使溶解延迟，或产生线状细菌。 同时，青霉素β-内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻碍细菌细胞壁黏肽合成，在使细菌合成细胞壁缺损的同时，还使细菌细胞壁中的自溶酶抑制剂失活，使自溶酶活化，从而导致菌体细胞裂解。 由以上论述可知，青霉素结合蛋白是在细菌生长过程中起重要作用的蛋白质，所以青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁，处于静止期者作用弱，故称繁殖期杀菌剂。哺乳动物和真菌无细胞壁结构，故对人类毒性小，对真菌感染无效。 另外，青霉素虽然具有高效低毒的特点，但由于β-内酰胺环的高度不稳定性，在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下，均会发生水解和分子重排，一旦β-内酰胺环被破坏，青霉素立即失去抗菌活性。金属离子、温度和氧化剂均可催化其分解。 由此，反观酒精发酵过程中对青霉素的利用，青霉素只是在杂菌 细胞分裂后期，细胞壁形成时短时间有效，并不能杀死所有的杂菌， 过分迷信青霉素的杀菌效果对整个连续发酵过程来说是极为不妥的。