皮肤脱色剂的研究进展

皮肤脱色剂的研究进展 皮肤脱色剂的研究进展 临床皮肤科杂志2006年鲞箜』i皇垦to卫Q:. 皮肤脱色剂的研究进展 Developmentofskindepigmentingagen~ 张汝芝.,朱文元 ZHANGRu—zhi,ZHUWen-yuan (1.蚌埠医学院附属医院皮肤科,安徽蚌埠233004;2.南京医科大学第一附属医院皮肤科,江苏南京210029) 综述 【摘要】干预黑素合成,黑素体转运及降解等环节的药物影响皮肤颜色.氢醌,曲酸,Yz---酸,芦荟苦素,熊果苷,甘草提取物等 )非竞争机制影响酪氨酸酶活性,抑制黑素生成;维生素C,硫辛酸,一通过竞争和(或 生育酚等则通过抗氧化作用干扰黑素合 成:烟酰胺,丝氨酸蛋白酶抑制剂RWJ一50353和大豆胰蛋白酶抑制剂,通过增加蛋白酶活化受体一2水平和活性抑制黑素体转 运;一羟酸,亚油酸等药物可刺激细胞更新,促进含黑素颗粒的角质形成细胞脱落,因而产生脱色作用;部分中药单体或方剂通 过不同途径发挥脱色剂作用. 【关键词】脱色剂,皮肤 【中图分类号】R986【文献标识码】A【文章编号】1000—4963(2006)04—0264—03 理想的皮肤脱色剂是能选择性作用于功能活跃的黑素细 胞,脱色快速有效,无近期或远期不良反应的制剂.这些制剂 通过调节?酪氨酸酶,酪氨酸酶相关蛋白(TRP)一1,TRP一2以 及过氧化物酶的活性和转录,?角质形成细胞内黑素体的分 布和摄取.?黑素颗粒和黑素体降解和代谢的作用.从而达到 使色素沉着减少. 1酪氨酸酶抑制剂 1.1氢醌 氢醌是一种羟苯基化学物质,临床应用已50年.可单独或 联合用于黄褐斑及炎症后色素沉着.氢醌的脱色机制是:抑制酪 氨酸酶活性,抑制黑素的形成和(或)增加其降解,抑制黑素细胞 DNA和RNA的合成.氢醌制剂的效能,浓度(2%,10%)及所用 基质与产品的化学稳定性直接相关.浓度高效果好,但刺激性也 明显增加.因此氢醌制剂浓度不应>5%.4%和5%的浓度疗效虽 好,但可引起中至重度的皮肤刺激.氢醌被氧化后其有效性减 低,因此常在制剂中加入0.1%的硫酸氢钠和0.1%维生素C使之 稳定.氢醌最适宜的赋形剂为含水乙醇(等量的丙二醇和无水乙 醇),其他选择是亲水性软膏或含10%一果酸的凝胶. 氢醌制剂中加入维A酸和糖皮质激素可提高氢醌的脱色效 果.经典的氢醌配方(Kligman配方)为:5%氢醌,0.1%维A酸, 0.1%地塞米松溶于含水乙醇中.因其刺激反应大,且易发生局部 皮肤萎缩,后改良为:4%氢醌,0.05%维A酸,0.01%氟轻松(或 1%氢化可的松).采用改良的Kligman配方治疗黄褐斑,每日2 次,3周内即可显效,5,7周疗效最佳.开始治疗的数天内可出现 针刺和(或)烧灼感,数日后可消退.不良反应包括:过敏性皮炎, 刺激性皮炎(多在高浓度时),炎症后色素沉着和甲变色. 1.2曲酸 曲酸单独应用时的浓度为2%,4%,常与其他美白制剂,如 氢醌联合应用.1987年新疆医学院率先试用3%的曲酸治疗黄 褐斑,效果显着.曲酸经皮肤吸收后,影响细胞内铜离子水平.降 低酪氨酸酶的活性,因此,曲酸是一种黑素形成的特异性抑制 剂.曲酸不仅干扰黑素合成,还抑制角质形成细胞内核因子一.cB 收稿日期:2005—04—15:修回日期:2005—08—08 (NF—KB)以及螯合作用【11.也有文献报道,以含1.5%和3%曲酸 的饲料喂养p53基因缺陷的杂合子CBA小鼠,连续26周后.小 鼠的甲状腺滤泡上皮细胞出现弥漫性肥大和异常增生.发现肝 脏有产生肿瘤的倾向121.不良反应有接触性皮炎和红斑. 1-3壬二酸 壬二酸是天然存在的9碳二羟酸化合物.从卵圆形糠秕孢 子菌培养基中分离获得.它可抑制酪氨酸酶活性,干扰功能活 跃或异常的黑素细胞内DNA合成和线粒体活性.壬二酸选择 性地作用于异常黑素细胞.对正常黑素细胞仅在超微结构观察 时发现有损伤,临床上常用15%一20%的壬二酸霜治疗黄褐斑, 炎症后色素沉着,以及阻止恶性黑子向黑素瘤发展. 壬二酸作用缓慢.故疗程应在3个月以上,随着用药时间 的延长疗效明显增加.黄褐斑皮损消退后继续应用20%壬二酸 霜未见有色素减退.壬二酸和维A酸,羟基乙酸,强效糖皮质激 素联合应用,可产生协同作用,增加患者的依从性.壬二酸治疗 的优点为:安全有效,无致畸作用.亦无相关的系统不良反应或 光动力学反应,局部耐受性好.不良反应为短暂而轻微的接触 刺激性皮炎,偶可较重,在开始治疗的数13内,有轻度和暂时性 的皮肤刺激和干燥[31. 1.4芦荟苦素 芦荟苦素是一种从芦荟中分离出来的羟甲香豆素衍化物, 可通过两种不同的机制影响酪氨酸酶的活性[41:一是通过竞争性 抑制多巴的氧化部位,从而抑制多巴醌的形成;二是减少羟化酶 部位的铜离子,通过非竞争机制抑制酪氨酸的羟化反应.芦荟苦 素的脱色作用呈浓度依赖性.常单独或与熊果苷联合用于抑制 紫外线照射引起的色素沉着.与其他脱色剂相比,芦荟苦素无细 胞毒性,无皮肤刺激性,无致遗传变异或致基因突变.然而,由于 此化合物的亲水性和高分子质量,对皮肤的渗透性差. 1.5熊果苷 熊果苷是天然的氢醌B—D一葡萄糖吡喃糖苷,它在非细胞毒 性浓度时即有脱色素作用,能抑制正常人黑素细胞和黑素瘤细 胞的酪氨酸酶活性,但不影响mRNA的表达.熊果苷是酪氨酸 酶的竞争性抑制剂,作用具有可逆性.它还抑制5,6一二羟吲哚一 2一羧酸(DHICA)聚合酶活性,抑制黑素体成熟.采用3%熊果苷 的皮肤洗剂或乳剂,每日2次外用,连续3个月,能有效地减轻 临床皮肤科塞盍生鲞箜』clj垒!鱼:::. 黄褐斑的着色程度和缩小皮损面积.高浓度比低浓度效果好. 1.6甘草提取物 甘草提取物包括甘草苷和异甘草素,其中光甘草素和异甘 草素以浓度依赖方式抑制单酚和二酚酶酪氨酸酶的活性,同时 抑制黑素细胞内的黑素形成.当以酪氨酸为底物时,光甘草素和 异甘草素的半数抑制浓度分别为3.5mmol/L和8.1mmol/L. 甘草苷乳膏是一种新的脱色剂,Amer等[51局部应用甘 草苷乳膏1异『d,连续4周,可有效治疗黄褐斑,2O例中18例黄 褐斑完全消失.不良反应仅为轻度刺激,坚持治疗可消失. 2还原剂和活性氧族 2.1维生素C 维生素C是有效的还原剂,高浓度时可暂时性延缓黑素生 物合成.但不能阻断黑素生物合成的途径.维生素c能抑制多 巴的氧化,并使皮肤中已形成的黑素还原为无色物质和使黑素 变为水溶性胶样物质,所以静脉滴注维生素c可明显减轻黄褐 斑的色泽.国内常用2g维生素c静脉滴注,2个月为1个疗 程,配合外用脱色剂治疗黄褐斑. 维生素C高度不稳定,在水溶液中很快被氧化分解,且由 于其亲水性质,皮肤渗透性差.用维生素c外用治疗黄褐斑,将 其用电离子透入效果更好[61.维生素c进入皮肤后,与酪氨酸活 性部位的铜离子相互作用,减少多巴醌和DHICA的氧化,干扰 黑素化过程的不同阶段.应用5%维生素c乳剂,每晚外用治疗 黄褐斑,有效率为62.5%,不良反应发生率为6.2%m.若与维生 素E联合应用比单独用维生素C或维生素E效果更好. 为了克服维生素c的不稳定性,人们合成了维生素c的衍 化物,即镁一L一抗坏血酸一2一磷酸盐(vc—PMC),这种物质在中性 或包含硼酸的碱性水溶液中稳定,被肝脏或皮肤中的磷酸酶水 解成维生素C.发挥维生素C的还原活性.VC—PMG经皮肤吸 收后,滞留在皮肤内.抑制黑素细胞的酪氨酸酶活性.酶活性越 高.VC—PMG抑制黑素生成作用越强.VC—PMG在体外能显着 抑制培养的黑素细胞黑素生成,而不影响细胞生长. 2.2硫辛酸 一 硫辛酸是维生素族药物,在体内作为丙铜酸脱氢酶的辅 助因子,具有较强的抗氧化作用,其抗氧化作用强于维生素c, 维生素E,具有清除自由基,螫合铜等金属离子,提高谷胱甘肽 转移酶的活性.从而生成大量还原型谷胱甘肽.还原型谷胱甘 肽的巯基能与酪氨酸酶的铜离子结合而抑制酪氨酸酶活性.减 少黑素的生成.一硫辛酸还可通过抑制小眼畸形相关转录因子 (MITF)fsj,从而抑制酪氨酸酶,减少黑素的生成.一硫辛酸抑制 酪氨酸酶的活性呈浓度依赖性,浓度越高,抑制率越强. 2.3一生育酚 一 生育酚具抗氧化作用,能阻碍黑素细胞膜的脂质过氧化 反应,增加细胞内谷胱甘肽的含量,产生脱色素效果.体外研究 显示,一生育酚及其衍生物191可抑制酪氨酸酶,从而减少表皮黑 素细胞的黑素形成.体内研究显示,局部应用一生育酚和维生 素c可抑制紫外线照射引起的色素沉着和黑素细胞增殖.减轻 13晒反应 3抑制黑素体转运的制剂 蛋白酶活化受体一2(PAR一2)是一种7跨膜G一蛋白偶联受 265 体.在角质形成细胞上表达.此受体活化可刺激角质形成细胞 的吞噬作用,增强黑素体的转运.丝氨酸蛋白酶抑制剂,如 RWJ一50353可抑制PAR一2的裂解,增加PAR一2的水平和活 性.因此减轻中波紫外线照射引起的皮肤色素沉着. 3.1烟酰胺 烟酰胺是烟酸的活性成分.以辅酶I和辅酶?形式参与 200多种酶反应Hakozaki等【,叼究指出,在单纯黑素细胞培养 中.烟酰胺对酪氨酸酶活性,黑素合成,细胞数目无影响.对角 质形成细胞的增殖亦无影响.在黑素细胞和角质形成细胞的共 培养中,烟酰胺可抑制黑素体从黑素细胞到周围角质形成细胞 的转运,下调率为35%,68%.每日应用含烟酰胺的保湿剂,可 有效减少色素沉着,增加皮肤的光泽度. 3.2RWJ一50353 RWJ一50353是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,通过干扰角质形 成细胞上PAR一2信号的传导,而抑制黑素体从黑素细胞转运至 角质形成细胞I"1经RWJ一50353处理过的角质形成细胞不能有 效地摄取或接收来自黑素细胞突起的黑素体.电镜观察发现, 经RWJ一50353处理过的表皮类似物,树突动力学出现异常,黑 素细胞内积聚大量的未成熟黑素体.在体内,10mmol/LRWJ一 50353,每日2次用于猪的皮肤,不能完全抑制黑素生成和黑素 体转运,但转运的黑素体成熟度差.用RWJ一50353治疗黑肤色 的犹加敦猪8周.猪皮肤明显变白.用药部位组织病理检查显 示,表皮基底层只有散在的轻度多巴染色的黑素颗粒.因此.人 们推测RWJ一50353除了影响黑素小体转运外,还对黑素形成 中的酶活性有影响.它不直接影响酪氨酸酶的mRNA水平,但 减低TRP一1水平,增加TRP-2mRNA的水平.TRP-1水平下调 导致酪氨酸酶活性降低,色素产生减少. 3.3大豆胰蛋白酶抑制剂(STI) STI可抑制PAR一2裂解,亦可完全抑制中波紫外线所致的 表皮类似物色素沉着.经STI处理的细胞伪足的数目减少.长度 变短;表皮黑素细胞内不成熟的黑素体数目增加,含成熟黑素 体的树突亦增加.用含STI的混合物局部作用于犹加敦猪,可防 止紫外线引起的晒黑. 4加速皮肤更新的制剂 4.1Ot一羟酸I 酸奶(包括乳酸)和甘蔗汁(包含羟乙酸)用于面部美白早已 被认可.低浓度的Ot一羟酸可降低角质层细胞的黏附,使死亡细 胞脱落,促进基底层细胞新生;高浓度则引起表皮松解.Ot一羟酸 的生物利用度随着pH值的降低而增加,最适宜pH值为2.8, 4.8,根据作用时间,可仅起表皮剥脱作用,并能轻易被中和Ot一 羟酸可有效地治疗色素沉着皮损,如黄褐斑,炎症后色素沉着, 机制可能为表皮重塑和脱落加速.另外,乳酸和羟乙酸还可直 接抑制黑素形成.乳酸和羟乙酸(浓度为300或500I~g/mL)以 类似的浓度依赖方式抑制黑素形成.但不影响细胞生长 含4%氢醌,10%缓冲后的羟乙酸,维生素E,维生素c和遮 光剂治疗黄褐斑安全而有效.在10%的羟乙酸凝胶中加入曲酸 和2%氢醌也可改善黄褐斑.Javaheri等【诣出每日应用防光系 数(SPF)为15的遮光剂,晚上用10%的羟乙酸,连续2周.随后 每月用1次50%的羟乙酸,连续3个月.每次时间分别为2,4,5 min,可有效治疗黄褐斑,维持治疗为10%羟乙酸和2%氢醌.此 I临床皮肤科杂志2Q生箜鲞箜婴垒!卫:箜:: 方案几乎无不良反应. 4.2亚油酸 脂肪酸以生理学的蛋白酶体依赖机制降解酪氨酸酶.亚油 酸可加速这一过程,而棕榈酸以拮抗形式模拟蛋白酶抑制剂. 鼠黑素瘤细胞实验表明,一亚麻酸,亚油酸,油酸均能抑制黑素 产生.另外,亚油酸和一亚麻酸可加速角质层的更替,将黑素颗 粒从表皮内清除,也发挥很重要的作用.体内研究表明,亚油酸 可使中波紫外线照射引起的色素沉着变淡,且对黑素细胞无毒 性作用.局部应用亚油酸治疗黄褐斑有效. 5中药 中草药用于色素沉着性疾病的治疗已很普遍.现已筛选出 219种中药.其中19种在体外有抑制酪氨酸酶的作用.肉桂酸, 芦荟和苦参碱不仅与酪氨酸酶结合,且与酶一底物的复合物结 合.导致酪氨酸酶钝化.其中芦荟素和肉桂酸是混合性抑制剂, 而苦参碱是一种酪氨酸酶非竞争性抑制剂I.肉桂酸不影响细 胞生长.但可诱导细胞分化,表现为细胞形态变化和黑素产生 增加.肉桂酸还是一种天然低毒的芳香酸,可诱导白细胞积聚, 在体外可逆转肿瘤细胞的恶性程度. 【2]2 【3]3 参考文献 BattainiG,MonzaniE,CasellaL,eto1.Inhibitionofthecate— cholaseactivityofbiomimeticdinuclearcoppercomplexesby kojicacid[J].JBiolInorgChem,2000,5(2):262—268. 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