血管内皮细胞的免疫学功能

血管内皮细胞的免疫学功能 〔5〕 Mc Geer PL ,Mc Geer EG. 〔J 〕. J Neurol Transm Suppl , 1998 , 54 : 1592 βββ2Am 的 42 氨基酸 ,即2Am42 产生增加 。2Am42 则 166 β是 AD 脑内 Am 斑的主要成分 。若用2Am 42 给 6 周 ( ) 〔6〕 Marx F ,Blasko I ,Pavelka M ,et al .〔J 〕. Exp Gerontol ,1998 ,33 728: ( 龄鼠发生 AD 以前或已有神经病变的老龄鼠 11 个 8712881 〔7〕 Sheng J G , Griffin WS ,Royston MC ,et al .〔J 〕. Neuropathol Appl Neuro2 ) β月进行主动免疫 。结果2Am42 免疫可使帅龄 () biol ,1998 ,24 4:2782283 β鼠防止2Am 斑形成 ,神经营养不良及星形神经胶质 ( 〔8〕 Terreni L , De Simoni MG. 〔J 〕. Neuroimmunomodulation , 1998 , 5 32 β细胞增 生 。用2Am 42 治 疗 可 使 老 龄 鼠 显 著 减 少 ) 4:2142219 〔9〕 Angelis P , Scharf S , Mander A , et al . 〔J 〕. Neurosci Lett , 1998 , 244 βAD 病变的范围和程度 。Schenk D 等认为用2Am 42 〔22〕() 2:1062108 防治人类 AD 是可能的。 〔10〕 Luterman JD , Haroutunian , Yemul S ,et al .〔J 〕. Archneurol ,2000 ,57 412 抗炎药物() 8:115221160 业已证明 , 自身免疫及炎症过程在 AD 发病中 〔11〕 Leblhube F , Walli J , Tilz GP , et al . 〔J 〕. Dtsch Med Wochenschr , () 有重要作用 。因此 ,抗炎药物和其他能调控免疫细 1998 ,123 25226,7872791 ( ) 〔12〕 Bonaccorso S ,Lin A , Song C ,et al . 〔J 〕. Aging Milao ,1998 ,10 4: 胞及控制内源性免疫应答水帄的药物者可用于治疗3162323 AD 。〔13〕 Solerte SB , Fioravanti M , Pascale A , et al . 〔J 〕. Neurobiol Aging , 413 多肽制剂() 1998 ,19 3:1912199 〔14〕 Vasil’eva LF , Kushner SG ,Selezneva ND.〔J 〕. Zh Nevrol Psikhiatr Im β由于得知2Am 1 - 42 是 AD Am 斑的主要成分 , () S S Korsakova ,1998 ,98 1:41244 可以活化小胶质细胞杀灭神经元 。因而选择 13216 〔15〕 Song C ,Vandewoude M , Stevens S , et al . 〔J 〕. Psychiatry Res ,1999 , β氨基酸片段 HHQK 能抑制2Am 42 细胞结合及对小 () 85 1:71280 () 〔16〕 Blasko I ,Marx F ,Steiner E ,et al .〔J 〕. FASEB J ,1999 ,13 1:63268 胶质细胞的神经毒性作用 。这种多肽治疗 AD 可以 〔17〕 Bergamaschini L , Canziani S , Bottasso B , et al . 〔J 〕. Clin Exp Im2 封闭斑块诱导的小胶质细胞增生 ,延缓神经元损失 () munol ,1999 ,115 3:5262533 及痴呆发生 。总之 ,AD 的免疫炎症病理学说促使学 〔18〕 Webster SD , Yang AJ , Margo L , et al . 〔J 〕. Exp Neurol , 2000 , 161 () 1:1272138 者们更加深入理解 AD 发病机制 , 也必将推动临床 〔19〕 Mecocci P , Polidori MC , Ingegni T , et al . 〔J 〕. Neurology , 1998 , 51医学的发展 ,有利于防治 AD 、保障老年人的健康长 () 4:101421017 寿 。 〔20〕 Ferrer I ,Marti E ,Lopez E , et al . 〔J 〕. Neuropathol Appl Neurobiol , () 1998 ,24 4:2712277 参考文献 ( ) 〔21〕 Sugiyama K. 〔J 〕. Nippon Ronen Igakkai Zasshi ,1998 ,35 10: 7572 764 〔1〕 Marx F ,Blasko I , Grubeck Loebenstein B.〔J 〕. Arch Immunol Ther Exp ( ) 〔22〕 Schenk D ,Barbour R ,Dunn W ,et al .〔J 〕. Nature ,1999 ,400 6740: () Warsz ,1999 ,47 4:2052209 1732177 〔2〕 Mark RJ ,Blanc EM ,Matlson MP.〔J 〕. Mol Neurobiol ,1996 ,12 :211 〔3〕 van Duiju CM , Hendrids L ,Cruts M ,et al .〔J 〕. Lancer ,1991 ,337 :978 ( ) 〔4〕 Suo Z , Tan J , Placzek A ,et al . 〔J 〕. Brain Res ,1998 ,807 122: 1102 117 104 血管内皮细胞的免疫学功能 徐瑞宏 ()第一军医大学珠江医院皮肤科 ,广东广州 510282 () 摘要 :血管内皮细胞 VECs的免疫学功能日益受到重视 ,VECs 在抗原提呈 、促进炎症细胞渗出 、调节 T 细胞及补体系统功能等方面都发挥着重要作用 。 关键词 :血管内皮细胞 ;免疫学功能 () 中图分类号 : R39219 文章编号 :1001 - 103X200105 - 0262 - 04 文献标识码 :A 收稿日期 :2000 - 03 - 28 ;修订日期 :2000 - 12 - 10 () 作者简介 :徐瑞宏 1972 - ,男 ,江西人 ,第一军医大学珠江医院皮肤科硕士研究生 审 校 者 :第一军医大学珠江医院皮肤科 张堂德 + () VECs不仅仅是血管内外物理 血管内皮细胞 进一步研究发现 ,与 VECs 共培养能增强 CD4 T 细 + 胞达 CD86 。经诱导的 CD4 T 细胞可以刺激其他屏障的组成部分 ,它还具有多种免疫学功能 ,与许多 + 〔5〕 疾病的发生 、发展有密切的关系 。VECs 是抗原提呈 CD4 T 增殖 ,而这种作用可被抗 CD86 单抗阻断。 () 细胞 APCs的一种 , 可向 T 细胞呈递抗原 , 并表达 因此 VECs 有可能诱导 T 细胞产生 CD86 ,籍此改变 T 细 胞 的 共 刺 激 能 力 , 增 强 其 激 活 其 它 Th 细 胞 、 粘附分子和细胞因子参与免疫应答 。激活的 VECs + 还能影响粘附其上或穿越内皮层的免疫细胞的功 CD8 T 细胞或 B 细胞的能力 。 能 。 11114 对其他 APCs 的影响 人 VECs 不能活化帅 + + ( ) ( ) 稚 naiveCD4 T 细胞 CD45RA ,它在体内不能发 1 VECs 与 T 细胞的相互作用 动初次免 疫 应 答 。这 可 能 是 由 于 VECs 不 表 达 B7 111 抗原提呈 11111 MHC 分子表达 MHC 抗原是 APCs 实现其 分子的缘故 。但 VECs 应该可以通过间接途径协助 功能的分子基础之一 。MHC 分子参与抗原处理 ,结 初次应答的发生 : Randolph GJ 等人发现 VECs 能促 () 进单核细胞分化为树突状细胞 DCs。他们用单层 合免疫原性片段后分布在 APCs 表面 ,向 T 细胞提供 活化的第一信号 。APCs 功能的强弱与表面 MHC2 ? HUVEC 与单核细胞一起培养 ,单核细胞在 115 小时 ( ) 分子密度成正比 。MHC 分子也约束着免疫细胞的 内穿 过 HUVEC 层 进 入 其 下 基 质 collagen 。两 天 + + () 相互作用 MHC 限制性。VECs 表面可表达 MHC2 后 ,部分 CD14 CD64 单核细胞反向迁移到 ECs 单 ?类抗原 。人和狒狒的小静脉内皮细胞表面在体内 层之上 ,机制与前一次迁移不同 ,而与 DCs 从组织进 () 入淋巴管相似 。反向迁移的细胞上单核细胞表面标 已是 MHC2 ?类抗原阳性 构成性表达,毋需外来刺 γ 激 ,但它的表达可受细胞因子的调控 。IFN2刺激 记脱 落 , 而 重 新 表 达 多 种 DCs 标 记 分 子 及 CD80 、 培养的人 VECs 可使其 mRNA 表达增加 ,相应地 ,表 CD86 等共刺激分子 。这些细胞可以比留在内皮下 γ面 MHC2 ?分 子 数 量 增 加 ; 与2IFN 的 促 进 作 用 相 基质 的 单 核 细 胞 更 有 效 地 激 活 T 细 胞 。这 表 明 αβαβ γ 反 , IFN2、IFN2、TNF2、TNF2可以抑制由 IFN2诱 VECs 能通过促进单核细胞向 DCs 分化帮助免疫应 〔6〕γ 发的 MHC2 ?分子表达 , 但是 , 一旦 IFN2已经诱发 答的发生。 〔1〕 112 VECs 对 T 细胞的其他作用其表达 ,则上述细胞因子并不使其减少。近来发 + γ 现某些真菌的半胱氨酸蛋白酶能将人 IFN2裂解 , 活化的 VECs 刺激 CD4 T 细胞上 IL22 、IL24 、IL2 γ 失去诱导 VECs 表达 MHC2 ?分子的能力 ,从而影响 12 、IFN2等细胞因子受体的表达 ,因此能改变局部 〔2〕〔5 ,7〕 病灶 处 的 正 常 免 疫 应 答 , 导 致 慢 性 炎 症 发 生。 T 细胞对细胞因子的反应性,又可通过 LFA23 与 〔1〕+ VECs 也表达 MHC2 ?分子 ,并受细胞因子调控,这 T 细胞 CD2 结合传递信号促进 CD4 T 细胞分泌 IL2 + 〔7 ,8〕γ 使它在病毒感染等情况下能够向 CD8 T 细胞提呈 2 、IL24 、IFN2。 〔8〕Murakami等发现 VECs 也可通过 LFA23 稳定 抗原 。 + ( ) 11112 抗原提呈作用 表达 MHC2 ?分子的 VECs活化的 CD4 T 细胞内 CD40 配体 CD40L的 mRNA , + ( 可诱导 CD4 T 细胞发生 NFAT nuclear factor of acti2 从而增加 T 细胞表达的 CD40L 。CD40L 又称 gp39 , + ) γvated T Cells移位 ,表达 CD69 、IFN2、IL22 ,以及增殖 主要分布在 CD4 T 细胞 表 面 , 是 重 要 的 共 刺 激 分 等一系列事件 。现已证实 VECs 的抗原提呈能力强 子 。T 细胞表面的 CD40L 与 B 细胞上 CD40 结合能 于纤维母细胞 、帄滑肌细胞 , 弱于 B 细胞和巨噬细 刺激 B 细胞表达 CD23 、MHC2 ?分子 、B7 等抗原 ,诱 〔3〕〔9〕胞。但上述均为体外实验所得的结论 ,只有少数 导 B 细胞增生 、分化 ,形成抗体分泌细胞。因此 , 〔4〕研究提供了体内的间接证据VECs 。 很可能以这种方式促进体液免疫 。另外 ,VECs αγ 11113 共刺激分子 VECs 激活 T 细胞过程中已知 也表达 CD40 ,在炎症或有 TNF2、IL21 、IFN2等存在 涉及的共刺激分子有 LFA23 、ICAM21 、VCAM21 ,其中 时 ,表 达 数 量 会 增 加 。有 人 证 实 微 血 管 内 皮 表 面 〔3 ,5〕(比较 明 确 的 是 LFA23。VECs 不 表 达 CD80 B72 CD40 与 CD40L 结合后 ,细胞表达 E2选择素 、VCAM21 〔10 ,11〕( ) () ( 1、CD86 B722,但在人脐静脉内皮细胞 human um2增加,并表达 CD80 大 血 管 内 皮 如 HUVEC 无 〔10〕) )bilical vein endothelial cells , HUVEC及 皮 肤 、肺 等 处 此现象。可见 T 细胞与 VECs 在功能上似乎是 + 的 VECs 与 CD4 T 细胞共培养时 ,抗 CD86 单抗可部 相互促进的 , 但 CD40 以及诱导出的 CD80 在 VECs + + 分抑制 CD4 T 细 胞 的 增 殖 , 作 用 比 抗 LFA23 单 抗激活 CD4 T 细胞时所起的作用尚不清楚 。 + 小 ,表明 VECs 激活 CD4 T 细胞时 ,CD86 也起作用 。 2 VECs 在局部炎症反应中的作用 3 VECs 与补体系统的关系211 细胞粘附分子 炎症反应的一项重要特征是白细胞在炎症组织 VECs 持续暴露于补体系统的激活产物之下 ,这 的渗出 。白细胞与 VECs 粘附 、渗出过程主要是通 使得 VECs 成为最易受补体攻击的细胞 。同时这也 ( ) 过二者表面各种细胞粘附分子 CAMs相互作用来 决定了 VECs 必须有保护自己的措施并在一定程度 完成的 。参与的 CAMs 包括整合素 、选择素以及免 上担当起调节补体系统活性的任务 。 β疫球蛋白超家族的部分成员 。白细胞上的2 整合 VECs 已被证实能够合成 、分泌多种补体抑制因 ( ) ( ) 素 ,如 LFA21 CD11a/ CD18、Mac21 CD11b/ CD18,在 子 ,如 C1 INH、H 因子 、I 因子 、玻璃体结 合 蛋 白 等 。 白细胞与 ECs 粘附 、定位 、渗出中起重要作用 。某些 这些抑制因子可以抑制 C1 转化酶 、C3 转化酶活性 〔12〕〔17〕β( )1 整合素 如 T 细胞表面的 VLA24也参与白细 () 以及攻膜复合体 MAC的形成,起到调节补体系 胞与 VECs 相互作用 。 统功能的作用 。 炎症局部的微血管内皮可表达 P2和 E2两种选 除了液相的抑制因子外 ,VECs 还可表达膜表面 择素 ,它们都只在 VECs 活化后才出现在细胞表面 。 () (补体调节分子 CD46 膜辅蛋白 ,MCP、CD55 衰变加 P2选择素主要参与 T 细胞粘附 ,而 E2选择素还可介 ) ) ( 速因子 ,DAF和 CD59 同源限制因子, 其中 , CD59〔13〕导单核细胞 、嗜酸性粒细胞 、嗜碱性粒细胞粘附。 表达水帄最高 。CD46 抑制 C3 转化酶形成 ,CD55 促 〔18 ,19〕表达于 VECs 表面的免疫球蛋白超家族成员主要有 进 C3 转化酶衰变 ,CD59 则阻止 MAC 的形成。ICAM21 、ICAM22 、VCAM21 、LFA23 等 , 可 以 分 别 与 配 ) ( 体 外 研 究 发 现 , 用 F ab ’anti2CD59 抗 体 处 理 2 () 体 LFA21 、VLA24 、CD2 LFA22结合 ,介导淋巴细胞与 HUVEC可使其对补体溶细胞反应的易感性显著增 〔12〕VECs 粘附。VECs 表面 CAMs 的表达也受多种因 ) ( 加 ; F ab ’anti2DAF 抗 体 有 相 似 作 用 但 较 弱 ; F 2 素影响 , 例如 CD40L 使其表达 VCAM21 、ICAM21 、E2 () ab’anti2MCP 抗体则无明显作用 。提 示 CD59 可 2 选择素增加 , IL24 、IL213 使 VCAM21 、P2选择素增加 , 能在 保 护 VECs 不 受 补 体 攻 击 方 面 发 挥 主 要 作 〔19〕而 CD40L 与 IL24 联合作用则使 VCAM21 、P2选择素 用。现已有人利用这些补体调节因子改善异体 〔11〕增加 ,同 时 却 抑 制 ICAM21 和 E2选 择 素 的 表 达。 器官移植的效果 , 例如表达人 CD59 、CD55 或 CD46 这些因素也因此决定了免疫细胞的迁移和渗出的数 的转基因猪移植物几乎可以完全避免补体诱导的急 〔20〕量 、方式 。 性排 斥 反 应。VECs 不 仅 表 达 众 多 补 体 调 节 因 212 细胞因子 子 ,也可以分泌非调节性补体成分 ,如 C3 、Cls 、B 因 〔17〕已经证实 ,VECs 可合成分泌 IL21 、IL26 、G2CSF 、 子 、C7 等。VECs 分泌的这些成分对血循环中补 ( M2CSF 、MG2CSF 以 及 IL28 、MCP21 单 核 细 胞 趋 化 蛋 体系统的影响还不清楚 ,可能是在局部炎症发生方 ) 白21等趋化因子 ,改变了局部细胞因子的数量和构 面发挥作用 。 成 ,并以此影响免疫细胞的功能 。有人发现 IL28 、 4 结语 α( ) MCP21 、MIP macrophage inflammatory protein21、MIP2 VECs 在免疫应答的多个环节均发挥重要作用 , β( β 1等趋化因子可与 VECs 表面分子结合 如 MIP21与 T 细胞在功能上的相互影响及炎症局部免疫细胞 ) 结合 CD44并被呈递给滚动或粘附于内皮上的淋巴 募集方面的作用尤其受到重视 。但许多细菌尚不清 细胞 ,使得淋巴细胞表面整合素活性增加 ,并增强其 楚 ,并且大多数研究是在体外进行 ,而体内的实际情 〔14〕迁移运动。另外 , 某些细胞因子还可改变 VECs 况是否正如体外实验所揭示的那样还需深入探讨 。 αγ 其它方面的特性 , 如 TNF2、IFN2能使动脉内皮细 参考文献 γγ胞表达 FcR ?、FcR ?增加 ,这可能与血管炎部位 〔15〕α循环免疫复合物的定位和附着有关; TNF2、IFN2 ( ) 〔1〕 Lapierre LA , Fiers W , Pober J S.〔J 〕. J Exp Med ,1988 ,167 3: 7942 804 . γα( 、MCP21 、MIP21可促进 HUVEC 表达 ET21 Endothe2 ( ) 〔2〕 Yun PL , Decarlo AA , Hunter N. 〔J 〕. Infect Immun , 1999 , 67 6 : ) (lin21 ,内皮素21和 ECE21 endothelin2converting enzyme 298622995 . ) 1 ,内皮素转换酶21,而内皮素是众所周知的作用最 〔3〕 Murphy LL ,Mazanet MM , Taylor AC ,et al .〔J 〕. Cell Immunol ,1999 , 强的内生性缩血管物质之一 ,并具有支气管收缩 、促 () 194 2:1502161 . 〔4〕 Sultan P ,Schechner J S ,Mcniff JM ,et al .〔J 〕. Nat Biotechnol ,1997 ,15 进帄滑肌细胞和成纤维细胞增殖等其它作用 ,对高 () 8:7592762 . 血压 、冠状动脉粥样硬化 、肺高压等疾病的发生起重 〔5〕 Denton MD , Geehan CS ,Alexander SI , et al . 〔J 〕. J Exp Med , 1999 ,〔16〕 要作用。 () () 190 4:5552566 . 〔13〕 Ley K ,Tedder TF.〔J 〕. J Immunol ,1995 ,155 2:5252528 . 〔6〕 Randolph GJ ,Beaulieu S ,Lebecque S , et al . 〔J 〕. Science , 1998 , 282 〔14〕 Del Pozo MA ,Sanchez Mateos P ,Sanchez Madrid F.〔J 〕. Immunol To2 () 5388:4802483 . () day ,1996 ,17 3:1272131 . () 〔15〕 Pan LF , Kreisle RA.〔J 〕. Clin Exp Immunol ,1998 ,112 3:5332538 . 〔7〕 Briscoe DM , Henault L E , Geehan C , et al . 〔J 〕. 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J leukoc Biol ,2001 ,69 3: 4582 () 71 1:1322142 . 466 . 口服耐受的机理及应用进展 105 韩晓枫 ()上海第二医科大学 上海市免疫学研究所 ,上海 200025 摘要 :口服可溶性蛋白质抗原可诱导机体形成抗原特异性免疫耐受 。口服耐受由于使用方便和无毒副 作用 ,并对自身免疫性疾病的临床治疗具有极大的应用潜能 ,因而成为目前研究的热点 。但口服耐受的形成 受到多种因素的影响 ,其作用机制至今也尚未完全明了 。本文就近年来对口服耐受可能的作用机制研究及 其应用前景等作一综述 。 关键词 :口服耐受 ;克隆清除 ;克隆无反应 ;主动抑制 ;旁观者抑制 ;自身免疫性疾病 () 文章编号 :1001 - 103X200105 - 0265 - 04 中图分类号 : R3921913 文献标识码 :A ( ) 免疫耐受 immunologic tolerance是一种特异性 ,可出现特异性耐受现象 。近来研究 进行皮下免疫 的免疫无反应或低反应现象 。目前 ,免疫抑制剂被 也证明 ,OT 可成功地用于治疗自身免疫性疾病动物 模型 。因此 ,通过口服途径来诱导免疫耐受为特异 临床广泛地用来降低移植排斥反应和治疗自身免疫 性治疗自身免疫性疾病提供了新思路和新途径 ,从 性疾病 ,它不仅易使患者的免疫系统因遭受广泛抑 而引起了人们极大的兴趣 。制而引起感染或肿瘤发生甚至严重的骨髓抑制 ,而 1 OT 的形成机制 且也不能完全消除移植排斥反应 ,尤其是慢性排斥 () 111 克隆清除 clonal deletion反应 。因而 ,如何能成功地在成年动物和临床诱导 克隆清除是指在某种因素的作用下 ,能特异的 机体形成免疫耐受 ,一直是免疫学家和移植学家梦 与某一特定抗原肽起反应的淋巴细胞被清除 ,从而 () 寐以求的目标 。口服耐受 oral tolerance ,OT则是诱 形成某个特定 T 细胞亚群的克隆缺失 。口服大剂量 导机体产生免疫耐受的重要方法之一 。它是指给机 〔2〕抗原可诱导克隆清除 。Chen 等在给 TCR 转基因 体口服某种蛋白质抗原 ,诱导机体对该抗原产生特 + 小鼠喂服高剂量可溶性 OVA 后发现 :CD4 T 细胞可异性的免疫无应答或低反应状态 ,而对其它抗原仍 〔1〕因大量的毒性细胞因子的释放 、生长因子的撤离而 能保 持 正 常 的 免 疫 应 答 能 力 。Husby 等研 究 发 ( ) 现 ,用钥孔蜒血蓝蛋白 KL H给人口服 ,并用该抗原 通过凋亡途径被清除 。近年研究发现 ,抗原反复刺 收稿日期 :2000 - 07 - 21 ;修订日期 :2001 - 05 - 20 () 基金项目 :国家自然科学基金资助项目 397790043 () 作者简介 :韩晓枫 1963 - ,男 ,江苏无锡人 ,上海第二医科大学 、上海市免疫学研究所博士 审 校 者 :上海第二医科大学 、上海免疫学研究所 马宝骊