NO和ET-1与透析中血压变化的相关性研究

NO和ET-1与透析中血压变化的相关性研究 河北医科大学 学位使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师或指导小组的指导下,由本人独立完成。 本学位论文研究所获得的研究成果,其知识产权归河北医科大学所 有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表 与学位论文主要内容相关的论文,第一署名单位为河北医科大学,试 验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。 否则,承担相应的法律责任。 ,。:?夏苌孓、 、?.沁。 。。,、 ;.’ 、., :‘ 研究生签名:仫晶躺导师签章 二级学院领导盖章; 、:;曩 。,.:。/ 相爱曼多爿瑶日 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果,除了 文中特别加以标注等内容外,文中不包含其他人已发表或撰写的研究 成果,指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写,文责自负。 研究生签名:篌晶晶 翩擗南右袭. 卅/年月以日目 录 中文摘要 英文摘要 研究论文 和与透析中血压变化的相关性研究 前言?.“ 日舌??‘/ 材料与方法? 结果 附图? 附表? 讨念 结论 参考文献? 综述 维持性血液透析患者血管内皮细胞损伤与修复的 研究进展 致谢个人简历中文摘要 和与透析中血压变化的相关性研究 摘 要 目的:目前,透析中高血压和透析中低血压的病因仍然不清楚,有研 究显示一氧化氮和内皮素..可能在这些血流动力学改变中起 到重要作用。为此,我们检测了例维持性血液透析?患者在血液 透析过程中的和.‘水平变化,并同时患者的血压,观察两者 变化的规律和关系,旨在深入探讨透析中血压变化的发生机制,为临床治 疗提供新思路。 方法:选取 年月至年月在河北医科大学第二医院血 液透析中心行规律血液透析的患者例,男例,女例。这些患者 的透析时间均己超过个月,?值在.~.,目前病情稳定。根据血 液透析过程中的血压变化将例患者分为三组:透析过程中血压 ;伴有症状的收缩压突然下降,收缩压 平稳的患者为第一组 或收缩压降幅?;或者至少在%以上的透析治疗过程 中出现的收缩压或收缩压降幅?的患者为第二组 ;透析前血压正常或者有高血压,但是透析过程中平均动脉血 压较透析前升高超过的患者为第三组 。排除 个月内有肺部感染或有全身性感染及其他免疫性疾病的患者;排除存在 严重心功能不全及必须应用硝酸酯类药物及血管紧张素抑制剂的缺血性 心脏病患者;且近个月内无输血、激素或免疫抑制剂的用药史,无外伤 及手术史。所有患者无硝酸酯类药物及血管紧张素抑制剂使用史或已停药 周以上。患者其他用药,饮食不变。另选名健康体检者为对照组。分 别于透析开始时,透析小时,透析小时,透析小时,透析结束时测 量记录舯患者的血压和心率;于透析开始时,透析小时中,透析 结束时于动脉端抽取血样。健康对照组均为空腹采血,取肘正中静脉采血。 测定采用硝酸还原酶法检测,检测采用放免法检测。采用 .软件包进行数据分析,计量资料以均数?标准差表示,对各组 数据进行正态性检验和方差齐性检验。多组间检验用单因素方差分析;同 一组不同透析时间点指标的比较用配对检验。.认为有显著性统计中文摘要 学差异。 结果: 透析中血压平稳组、透析中低血压组和透析中高血压组患者的年龄、性 别、白蛋白水平、干体重、超滤量和透龄比较无统计学差异;与健康对照 组的年龄及性别比较无统计学差异。 水平分析 .三组患者透析前的水平分别为:组.士./,组 .士.“/,?组.士.肛/,都显著高于健康对照组: .士./.,但三组之间无统计学差异.; .三组患者透析过程中的水平均逐渐下降:组.士.坯 ? .士.“/;组.士.飚.士.“几; .士. 组.士.坶 各组透析前后水平比较存 儿。 在显著差异.。 .三组患者透析后的水平比较无统计学差异.。 .水平分析’ .透析前三组患者的.水平分别为:组.士.咖,组 .士./,组.士./,都显著高于健康对照组: .士. ‖.,但三组之间无统计学差异.。 .三组患者透析过程中的.水平变化为:组透析中和透析后水平比 透析前稍降.士.,.士.坯.士./,三时间点 水平比较无统计学差异.;组在透析过程中水平渐降低 .士.,.士.坯.士.咖,但无统计学差异 .士. 坯 ; . ?组在透析中的水平最高 .士.咖,与透析前比较有统计学差异.;透析后水平仍 高于透析前.士.瑶.士.‖,比较有统计学差异 .。 .三组患者透析后的.水平比较,无统计学差异.。 /的水平分析 三组患者透析过程中的/水平均在逐渐下降,但组透析中与透 析后水平下降无统计学意义;?组/在透析中的下降率高与其他 两组.。中文摘要 结论: 患者存在内皮细胞分泌功能障碍; 透析过程中水平、/.的改变与透析中高血压发生发展相关; 水平在透析中低血压的发生中可能起协同作用。 关键词:血液透析;透析中高血压;透析中低血压;内皮细胞功能障 碍;一氧化氮;内皮素一英文摘要 , : . 洫 锄一. 皿.: . 巧 , .. / . .. , : 伊 也, 缸 仔, , %曲 研 , , 已气 仃 .锄巧 巧, ‰ 丘. 咖 , . , . ,舒. . ,嘶巧, . 也协,,. , 英文摘要,: .. . ,?.?嬲 . 锄 日’. .. 瓤 :, ,,巧, ; , , 粤.; .. ., 娜.. . 掣, , .士.飚 .士.路.士./, 俗 .士. . /.。 士.?/,.士. .撕 莎.. . .., .. . ’ .士.,.士.飚 血皿铲 .士./,., .士.,.士.坯.士./,., ,? 殍. ?.士.,.士.浴.士.‖.也缸 . . / 缸槲,? 铲 嘶?,/ 英文摘要 / ?. ? .? 伊/.. . 铲 伊 :. /皿.,./ : 印; ; ;一 如; ; 研究论文 和与透析中血压变化的相关性研究 .?上一 刖 蟊 血液透析 于世纪年代在临床应用,是目前最 常用的治疗终末期肾病?的血液净化疗法。近年来,随着血液透析 技术的进步,包括透析机的改进,透析用水质量的提高,膜生物相容性好 的透析器的应用等等,透析并发症的构成比也发生了改变【】。但是,透析 过程中的急性血流动力学改变仍然常见,主要表现为透析中低血压 和透析中高血压 。过去 对透析中低血压的临床研究比较多,有统计示其在普通透析中的发生率为 %.%【】,但是透析中低血压的发病原因仍不清楚,涉及的病理生理机 制包括左室舒张功能下降,血浆再充盈速率下降,自主神经调节异常,舒 血管物质增多等【】。因为与高住院率和高死亡风险相关【】,透析中高血压 最近也被重视起来,研究示其发生率在%.%定义不同,统计的发生 率不同【,,】。透析中高血压的病因也不清楚,发病机制复杂,最近研究 及报道比较关注的是容量负荷、血流动力学改变和缩血管物质的增多【】。 近期,越来越多的研究表明内皮细胞功能障碍在血液透析引起的血流 动力学改变中起重要作用。血管内皮细胞在透析的机械和化学刺激下释放 生物活性物质,其中主要有和.。是具有扩血管作用的小分子物 质,是儿茶酚胺的天然拮抗剂,其受抑制可引起交感激活;.是具有强 烈收缩血管作用的生物活性肽,作用于血管平滑肌来调节外周血管阻力。 已有研究探讨血液透析前后的血管活性物质水平变化与血压的关系,但透 析过程中血管活性物质的变化规律及与血压的相关性仍不清楚,本研究检 测了三组患者血液透析前、中、后的和.水平,进一步探讨其 与透析中血压之间的关系。 材料与方法 研究对象及分组 选取年月至 年月在河北医科大学第二医院血液透析研究论文 中心行规律血液透析的患者例,男例,女例,其中慢性肾小球 肾炎例,糖尿病。肾病例,高血压肾损害例,多囊肾例,梗阻性 肾病例。这些患者的透析时间均己超过个月,?值在.~.,血 清白蛋白水平均/,超滤量在%.%,目前病情稳定。排除个月 内有肺部感染或有全身性感染及其他免疫性疾病的患者;排除存在严重心 功能不全及必须应用硝酸酯类药物及血管紧张素抑制剂的缺血性心脏病 患者;且近个月内无输血、激素或免疫抑制剂的用药史,无外伤及手术 史。所有患者无硝酸酯类药物及血管紧张素抑制剂使用史或已停药‘周以 上。患者的其他用药和饮食不变。 根据血液透析过程中的血压变化将例四患者分为三组: 第一组 :透析过程中血压平稳的患者; 第二组 :伴有症状的收缩压突然下降,收缩压或收缩 压降幅?衄;或者至少在%以上的透析治疗过程中出现的收缩压 或收缩压降幅?的患者; 第三组 :透析前血压正常或者有高血压,但是透析过程中 较透析前升高超过的患者; 对照组:选取例健康体检者,男性例,女性例,平均年龄 .?.岁。经详细询问病史和查体及相应实验室等检查排除冠心病、 高脂血症、糖尿病、肝肾疾病及恶性肿瘤等,近期无创伤及感染病史。 研究方法 .治疗方法 患者血管通路为自体动静脉内瘘或中心静脉留置管,均使用碳酸氢盐 透析液,选用瑞典“金宝”可重复使用透析器【透析,严格按 照国家透析器复用标准复用。透析机为 ,透析液流量为 /嘶,血流速/。每周透析次,每次小时,均使用低分 子肝素钙抗凝。 .标本采集 透前标本的采集分别在透析开始,透析小时及透析结束时将血流速 下调到/,停止超滤和无效透析~后于透析管路动脉端取血 标本,每次抽取血标本。健康对照组于清晨空腹取肘静脉血标本作对 照比较。’ 研究论文 血压测量与记录:两组患者由专职的医务人员用电子血压计,取平卧 位测量,测量手臂与心脏及血压计在同一水平面。两组透析患者于透析前 休息分钟,分别测量透析前、透析小时、透析小时、透析小时 和透析结束时心率及无瘘侧上臂肱动脉部位血压,连测三次,取得其平均 值。平均动脉压:收缩压.舒张压/舒张压。 .标本的制备 .. .标本制备使用前离心管内首先加入内皮素抑肽酶抗凝剂,使 液体集于管底,注入静脉血:,颠倒混匀数次,/离心, 分离血浆。放入低温冰箱.。保存待测。 .. 标本制备取静脉血., /离心,分离血清。 放入低温冰箱。保存待测。 .检测方法 .. .用放射免疫分析法检测以液相竞争抑制原理,采用非平衡法对 样本进行测定。现将待测样品或标准与限量的抗血清加在一起反应一段时 间后,再加入标记抗原进行竞争性结合反应,反应完全后,加入免疫分离 剂,分离出抗原抗体复合物,测定复合物的放射性,计算各标准管的结合 率,作出标准曲线,查出样品浓度。 .. 硝酸还原酶法化学性质活泼,在体内代谢很快转为‘和 扣,而’又进一步转化为孓,本法利用硝酸还原酶特异性将。 还原为厶,通过显色深浅测定其浓度的高低。 .数据采集 记录患者姓名、性别、年龄、体重、超滤量、心率及血压情况。 主要设备、器材 . 透析机,德国费森尤斯医疗有限公司 . 透析器,瑞典锄公司 .上臂式电子血压计,欧姆龙公司 . . .放射免疫计数器,西安二六二厂 . 耶.循环水真空泵,郑州长城 . .超低温保存箱,日本三洋 . .全自动生化仪美,日本日立 . .离心机,上海手术器械厂研究论文 . 半自动生化仪,德国豪迈 . ?水浴箱,日本三洋 试剂 . .试剂盒由北京普尔伟业生物科技有限公司提供 . 试剂盒由南京建成生物工程研究所提供 统计学方法 采用.软件包进行数据分析,计量资料以均数?标准差表示, 对各组数据进行正态性检验和方差齐性检验。多组间检验用单因素方差分 析,组内比较采用.法;同一组不同透析时段的比较用配对检验; .认为有显著性统计学差异。 结 果 透析中血压平稳组、透析中低血压组和透析中高血压组患者的年龄、 性别、白蛋白水平、干体重、超滤量和透龄比较无统计学差异;与健康对 照组的年龄及性别比较无统计学差异。 水平分析 .三组患者透析前的水平分别为:组.士.“/,组 .士./,组.士./,都显著高于健康对照组: .士.“/.,但三组之间无统计学差异.; .三组患者透析过程中的水平均逐渐下降:组.士.坶 ? .士.“/;组.士.飚.士.“/; 各组透析前后水平比较 组.士.塔.?.“/。 存在显著差异.。 .三组患者透析后的水平比较无统计学差异.。 .水平分析 . 透析前三组患者的.水平分别为:组.土.咖,组 .士./,?组.“. ‖,都显著高于健康对照组: .士. 咖.,但三组之间无统计学差异.。 .三组患者透析过程中的水平变化为: 组透析中和透析后水平比透析前稍降.士.,.士.飚研究论文 .士.‖,三时间点水平比较无统计学差异.; 组在透析过程中水平渐降低.士.,.?.浴 .?.‖,但无统计学差异.; 组在透析中的水平最高.士.坯.士./,与透析前 比较有统计学差异.;透析后水平仍高于透析前.士.塔 。 .士./,比较有统计学差异.。 .三组患者透析后的.水平比较,无统计学差异.。 /.的水平分析 三组患者透析过程中的/水平均在逐渐下降,但组透析中 与透析后水平下降无统计学意义;?组/在透析中的下降率高与 其他两组.。研究论文 附 图 . .‘ ,, 遮. ’?叠? 研究论文 珈. 豫 .,? , . 憎 岱 , ?? 研究论文 : .茎 塞 :./一 ? 乙:? . ’ 研究论文 附 表 缸 , . , , , ,研究论文 一 舛铲, 仃. , , , , 研究论文 /” , . , , , , 研究论文 论 讨 随着我国社会经济水平的提高和人们生活条件的改善,越来越多的终末期肾 病.魄 患者可以选择血液透析作为替代 疗法。但是,血液透析的急性并发症,如透析中高血压. 、透析中低血压” 及肌肉痉挛等等, 常常使患者得不到一个放心而舒适的治疗过程,从而增加了患者的心理负 担,而且有时会因为不能耐受提前结束治疗而影响透析的充分性。新近研 究表明,透析中高血压与患者的预后相关,是患者高住院率的独立 危险因素,同时也降低了患者的存活率【】;透析中低血压是增加透析患者 死亡率的独立危险因素【】。 透析中血压变化机制分析 维持血压处于正常水平的三大要素为:有效血容量、外周血管阻力和 心输出量。?患者约%合并高血压,表明维持血压正常的因素已经 存在不平衡。而血液透析又是一个非生理的治疗过程,可引起血流对血管 壁的剪切应力改变;短时间内血容量改变;电解质浓度变化及机体内分泌 异常等等。这些透析相关的因素与?患者自身已经存在因素,如心功 能不全、动脉粥样硬化及内皮功能异常等共同导致了透析中高血压和透析 中低血压的发生。 临床对透析中高血压和透析中低血压尚没有统一的定义,透析中高血 压的定义有:透析中或透析后很快出现的平均动脉压升高大于等于 ; 透析过程中收缩压较透析前升高 者【,】; 大量 超滤后在透析第二或第三小时出现的高血压【。有关透析中高血压的发病 机制主要有容量超负荷;交感神经过度兴奋;轧蚣系统激活;内皮细胞 功能障碍‘,】;高钠【】、低钾【、高钙透析液【;药物相关因素【】; 动脉硬化【 】等等。透析低血压分为急性低血压伴有症状的收缩压突然下 降,收缩压或收缩压降幅?、复发性低血压至少在 %以上的透析治疗过程中出现低血压,其血压值可参照上述标准及慢 性持续性低血压透析过程中收缩压始终维持在~ 三种临床 类型【。有关透析中低血压发病机制报道较多的有:高龄【】超滤引起的 有效血容量减少;再充盈率下降;心输出量降低;透析液温度;透析膜反研究 论文 应;进食;内源性扩血管因子;自主神经病变等引起的血管扩张等【?。 综上所述,透析中血压变化是多种因素共同作用的结果,但无论是透 析高血压还是低血压的影响因素,血管活性物质的变化均是不可忽视的重 要因素。目前,透析中血管活性物质是如何变化以及如何影响血压的,并 没有相关系统研究,本试验研究两者动态变化的关系,旨在深入探讨透析 中血压变化规律及其与血管活性物质的相关性,为临床治疗提供新思路。 血清水平与透析中血压变化关系 一氧化氮 ,是生物体内重要的信使分子和效应分子。 在生物体内,的前体是.精氨酸,催化生物合成的酶称为一氧化氮 合酶,,包括神经元型 ,、诱导 型 ,和内皮型 ,三个亚 型。其中和是组成型表达,在很多细胞上没有表达。生 理情况下,是由催化.精氨酸生成释放的;的活化需要炎 性因子的刺激,反应释放的一氧化氮是的倍还多。在体内是 一个亲脂性小分子,被释放后穿过细胞膜,向临近的血管介质扩散,通过激 活可溶性鸟苷酸环化酶,使平滑肌细胞内三磷酸鸟苷大量生成环磷 酸鸟苷仰。从而唧依赖性蛋白被激活,肌球蛋白轻链去磷酸化,细 胞内游离水平降低,使收缩蛋白与离子结合减少,导致平滑肌松弛, 血管扩张。血流中的大多数都迅速与血红蛋白结合,进而转变为亚硝酸 盐或硝酸盐统称为含氮化合物,最终从尿中排出体外。 是一个重要的血管反应调节因子,与血管收缩物质内皮素.、血 管紧张素等共同调节人体血管的舒张和收缩,使局部和全身的血管阻 力改变,造成血液的重分布,保证氧的输送,钠的平衡和血压的稳定。 水平降低可以导致血管收缩物质的作用增强,引起血压升高及大血管 粥样硬化等相关疾病进展;水平过高又会引起血管过度舒张和明显低 血压,从而导致脏器的缺血性损害。 本试验发现?患者血清水平明显高于健康对照组,与很多文献 报道一致【,,,分析可能的原因有患者长期处于高血管张力和 高容量状态,刺激生成增多以便起代偿作用;患者处于一个慢 性全身炎症状态,体内的各种炎症因子刺激巨噬细胞、血管内皮细胞等分 泌,从而引起体内合成增加【,】;某些因素引起受体活性研究论文 下调,组织对的敏感性下降,促进其进一步释放;皿患者肾功能减 退,使及其代谢产物硝酸盐、亚硝酸盐的降解和排泄减少。 同时,我们发现三组患者血清水平在透析过程中均呈逐渐下降的 趋势,而且透析前及透析后血清水平三组患者自身比较均有统计学差 异,考虑可能与分子量较小及较强的弥散性能,在透析过程中逐渐被透 析所清除,并随着时间的延长清除的量在增加;的代谢产物硝酸盐及亚 硝酸盐被滤出体外;合成抑制因子升高,致使血清水平降低等有关。 本试验中三组患者组间血清水平在透析前、透析中及透析后 比较均无统计学差异,未发现透析中低血压组患者的水平较高,这也 间接说明是小分子物质,其在透析中浓度的变化,主要与透析对其有 效的的清除有关。但同时我们也发现低血压组透析中水平与透析后组 内相比无统计学差异,而其他两组是有统计学差异的,提示透析中低血压 的发生可能还是与水平相关的。除了直接扩张外周血管外,还可能 通过抑制交感神经末梢释放儿茶酚胺类物质并抑制其生物活性、抑制血管 紧张素的生物活性、抑制自主神经功能及协同增强前列腺素类的作用等途 径导致透析患者血压下降。另外,【】等研究提示透析中低血压的发生 也可能与患者自身的心功能储备下降相关。以上均说明透析中低血压的发 生是多因素综合作用结果,水平的变化可能起协同作用。 血浆.水平与透析中血压 内皮素,是一种由个氨基酸组成,分子量为.? 的生物活性多肽,由内皮细胞及体内几乎所有组织细胞生成,血中主 要来源于肾脏。现已知有、和三种异构体,其中的生 物学效应最强。作为一种旁分泌、自分泌激素,由于具有亲水性,不 能跨过细胞膜,所以只能通过与相应靶细胞上特异受体结合来启动一 系列细胞生化过程,最后完成其生物学效应【.。受体有两种,即受 体四与受体。同承结合可引起血管收缩,与结合, 特别是与内皮细胞上的结合则释放前列腺素和引起血管扩张。 一旦与受体结合,便很不易解离,可较长时间通过激活受体后信号传导途 径发挥生物学作用。一方面可以刺激内质网内释放入胞浆,从而引起 快速短暂几秒钟升高,同时还引起胞外内流入胞内,引起胞内 持续性数分钟升高。总之,胞浆内得以升高,最后导致血管平研究论文 滑肌收缩,此作用通过介导为主。血循环中主要在肺、肝及肾脏, 由介导清除,另外肾脏内存在多种可溶性降解酶,能促使降解。 是已知的最强血管收缩物质,血浆含量与血压密切相关,是产生高 血压的原因之一。研究认为,引起血压升高机制有以下几个方面:直 接的血管收缩作用;作用于中枢神经系统后部位,提高交感神经的兴奋性; 引起醛固酮、儿茶酚胺、加压素等激素的分泌;此外可促进血管内皮细 胞增生,导致动脉硬化及引起肾系膜细胞收缩、降低肾小球滤过。.是 血管内皮细胞生成的惟一,可明显影响血压,在心血管疾病的发生和 病理、生理过程中起着重要作用。 常在应激情况下升高【,组织缺血、缺氧和多种细胞因子均可 刺激表达和释放。【】等研究发现,患者血浆.水平显著高 于健康对照组,本试验结果与其相符。可能是:肾脏本身缺血缺氧、微血 管内皮细胞的切变应力改变、高钠血症、高容量负荷、一受体数量减少、 微炎症状态及其他血管活性物质刺激使.分泌增多;严重受损的肾脏对 .的降解相对减少;普通透析对其清除效果佳使.排泄减少。 目前血液透析过程中血浆.水平变化的报道结果不一致,透析后有 升高的,有降低的,而且研究发现当透析中使用的透析膜不同和超滤率不 同时.的变化也不一样【】。本试验发现透析中血压平稳组和低血压组 透析前中后血浆.水平变化不明显,各时间点比较均无统计学差异。但 是,透析中高血压组透析中的.水平较透析前明显升高,透析结束时仍 高于透析前水平.,与其血压变化呈现相同变化趋势 。且对 其透析中和.行相关性分析示两者存在明显的相关性., . 。推测血浆.水平可能与透析中高血压的发生发展相关。 ,『.与透析中血压 和.是内皮细胞分泌的作用相反的血管活性物质,目前的研究 提出/.的失衡可能是透析中血压变化的重要因素。【】等研究发 现/.在透析中高血压组的下降率比对照组明显,本试验结果与其相 似.,推测/.可能与透析中高血压的发生发展相关。而透析 中低血压组的/.在透析中和透析后比较下降无统计学意义,其他两 组下降存在统计学差异。从而考虑/.与患者的血压下降可能有一定 关系,相对增多与.的相对减少引起的血管舒张可能是透析中低血研究论文 压发生的原因之一。 患者血管内皮细胞分泌功能障碍与透析中血压 血管内皮细胞是覆盖于全身血管内腔表面的连续单层扁平上 皮细胞,是介于血液与血管平滑肌之间的机械屏障,是人体最大的器官。 ?的一个重要功能就是调节血管张力,能通过膜受体途径感知周围 的血流动力学变化和来自血液的信号,从而合成和分泌多种血管活性物质 调节血管壁的舒缩功能和平滑肌的增殖、迁移等。其中内皮依赖性舒张因 子,包括一氧化氮、前列环素等;内皮依赖 性收缩因子,包括内皮素.、血栓素、血 管紧张素等。 血管内皮是功能活跃的代谢组织,很容易受到各种有害因素的侵袭损伤。 一般情况下,引起内皮细胞损伤的因素包括高血压、高血糖、高胆固醇血 症、缺血、缺氧等【,但对于四患者,体内尿毒症毒素蓄积、慢性微 炎症状态与氧化应激、血液透析过程本身等在皿患者内皮损伤的发生中 也起着重要的作用【。最近研究表明,高血压病存在内皮依赖性血管舒张 功能障碍【,血管内皮功能障碍是高血压的发生发展过程中“内皮一高血压 一心血管事件链”的始动因子和载体【】 本试验发现,患者的血管收缩因子.和扩张因子水平显著高于 正常对照组,而且在透析过程中二者在不断变化,其改变和血压变化可能 存在一定联系,提示患者存在内皮细胞功能障碍,其分泌功能异常 和内皮依赖的舒张功能受限可能是透析中血压发生变化的机制之一。 结 论 患者存在内皮细胞分泌功能障碍; 透析过程中水平、/的改变与透析中高血压发生发展相关; 水平在透析中低血压的发生中可能起协同作用。研究论文 参考文献 . ..,: . , . . 锄,,: 李英,刘茂东透析低血压研究进展.临床荟萃,,:. ,锄.】舛 惮: . ,;: . 面?, , ,够巧 时 : ? 怃 . ,,: .鼬 打 :? 】. 唱, ;:??.如 : ? 】. .,: . .,, :. , ,时 ., . :?.’’, , ’’誊 . ,;: 旬,. , , .锄 . 】. : , :. 仃 , ,, ,删 跗姐巧研究论文 】. ,: . , , 陷. ,:? .】 , , .. ,:,王,锄, . ?, ., : 锄,锄 叩. . ,:?,, .印 . 】., : , , , .: 够 】. .,: . 】. ,,:一 李明喜,李学旺等.血液透析治疗中的血压降低与高血压.中华肾脏病 杂志】.,: 蔡砺,左力.血液透析中的低血压及其防治.中国血液净化 【】.,:? . ,锄 ,协 位订, . ,, :?’ , 嫡 , .玛 , ? . , 研究论文 ,: . , ,锄 , .. , : , , . , :?刁 . 梵, , , 印 印唱, ,, 】. : ..,】. :?. ,. ,,,: 】.阡. ,衔 向】. .; : . , , ,, . ,:? 融, 培 ,略 . 一 一 .】.,,:? 陈 雁.血管内皮损伤与修复的研究进展叽.医学综述, ,:? 晋玮,滕杰,丁小强.血液透析患者血管内皮损伤机制与临床意义的研 究进展.中国血液净化,,:, , . 龇 : , 最 , ., .、厂 “丘. ,, : 啪 ’’】. 矾.,:?综 述 综述 维持性血液透析患者血管内皮细胞损伤与修复的研究进展 目前,维持性透析患者的生存质量较差,死亡率较一般人群高, 其中心血管疾病是影响其生存的首要原因。既研究显示【】, 患者的高血压发生率高于%;美国国家肾脏病资料系统 数据显示,四患者中%存在冠状动脉疾病,%有左心室肥厚,% 存在慢性心力衰竭的症状,由导致的死亡率高达%以上。随着研 究的深入,人们发现血管内皮细胞损伤与关系密切。作为“内 皮.高血压.心血管事件链的始动因子和载体,血管内皮细胞损伤在 的发生发展中起着重要作用【】。因此,了解患者血管内皮细胞损伤 及修复,对其心血管并发症的防治有重要意义。本文就患者 的损伤因素及机制和保护做如下综述。 血管内皮细胞及其生理功能 是覆盖于全身血管内腔表面的连续单层扁平上皮细胞,是介于血 流与血管平滑肌之间的机械屏障。作为人体最大的器官,主要的生理 功能有:屏障功能 由于是一层连续的扁平细胞,可以维持血液 的正常流动,防止血小板和白细胞的粘附。另外,通过其表面的离子 屏障、黏附连接结构及自身的收缩性等来调节血管壁通透性,防止血液中 的有害物质入侵血管壁,维持心血管系统的稳定。调节血管张力 能通过膜受体途径感知周围的血流动力学变化和来自血液的信号,从而合 成和分泌多种血管活性物质调节血管壁的舒缩功能和平滑肌的增殖、迁移 等。其中内皮依赖性舒张因子心,包括一氧化氮、前列环素 、内皮源性超级化舒张因子等;内皮依赖性收缩因子 ,包括内皮素.、血栓素、血栓调节蛋白?、血 管紧张素、前列腺素、前列腺素和超氧阴离 子等。 调节抗凝和促凝正常形态和功能的内皮细胞可以将血小板 和凝血因子与促进凝血的皮下细胞外基质隔开起抗凝效果;而且内皮细胞 分泌维持正常出凝血功能的肝素、组织纤溶酶原激活物.、纤溶酶原 激活物抑制剂.触.等维持出凝血平衡。参与炎症反应内皮细胞分综 述 泌巨噬细胞集落刺激因子、白介素..、肿瘤坏死因子..、 单核细胞趋化因子等参与炎性反应。 损伤检测 出现损伤和功能障碍的特征为血管活性物质分泌功能异常,处于 促炎症反应和易栓状态【】。 患者内皮功能检测方法有: .唯一可以直接反映血管内皮损伤的指示物一循环系统内皮细胞 是指生理或病理情况下,从循环血中获得的内皮细胞,是受损的血 管内皮细胞脱落于外周血中形成的,其升高程度可反映血管内皮细胞损伤 的程度。 .判断内皮细胞功能障碍的金标准【】.血流介导的内皮依赖型血管舒张 机体内的血管可以通过感受局部管腔物理和化学刺激,然后自我 .调节血管紧张度,进而通过改变血流量和血液分布来适应局部微环境的变 化。当血管内血流量突然增加时,血流对血管壁的应切力增加,局部血管 通过扩张来适应这种变化。这种现象被定义为血流介导的血管扩张 。临床常用肱动脉的高分辨血管超声评价,以肱动脉直径变化 的百分比反映动脉的内皮功能。 .与炎症相关的标志物: 在患者,.选择素、细胞间粘附分子.?蝴.和血管细胞粘附分 子.都有显著升高,促进炎症细胞与内皮细胞的粘附和炎症细胞 在血管壁的侵润。其中,.选择素介导了白细胞与内皮细胞的最初粘附。 .与血栓形成相关的标志物: 血管性假血友病因子岍,可激活血小板,促进血小板的粘附与聚集,进 而激活凝血和纤溶系统,构成高凝状态;纤溶酶原激活物抑制剂.灿., 可降低纤溶活性,促进血栓的形成;血栓调节蛋白,使游离的凝血 酶增多导致血栓的形成;可溶性内皮细胞蛋白受体,常常提示 血栓形成的危险性增加。 .与血管舒张相关的标志物: 和.分别是内皮衍生的血管活性因子,损伤时其合成表达异常; 不对称二甲基精氨酸是内源性一氧化氮合酶抑制剂,其浓 度达.“/就可以抑制内皮依赖性血管舒张功能及血管的活性。综 述 此外,有研究应用定量的冠状动脉造影方法评价心外膜冠状动脉内皮 功能和冠状动脉阻力血管内皮功能,是评价冠状动脉内皮功能的金标准 【】 岫患者的损伤 血管内皮是功能活跃的代谢组织,很容易受到体内各种有害因素的侵 袭而损伤。引起内皮细胞损伤的传统因素包括高血压、高血糖、高胆固醇 血症、缺血、缺氧等【】,对于患者,非传统因素:体内尿毒症毒素蓄 积、慢性微炎症状态与氧化应激、血液透析过程本身等,在内皮损伤的发 生中也起着重要的作用【】。 .四患者体内毒素对血管内皮的损伤 尿素症状态是蛋白质、脂肪、碳水化合物代谢产物的逐渐蓄积,其中 一部分,如尿素、磷、非对称性双甲基精氨酸、甲状旁腺素、糖基化终末 产物、氧化蛋白产物、同型半胱氨酸等己证明具有毒性作用。各种 毒素均可引起内皮损伤,导致功能障碍,在心血管病变的发展中起到 重要的作用。 ..尿素 尿素是分子量为道尔顿的小分子水溶性物质,是患者体内含 量最高的毒素之一。一直以来尿素都作为毒素清除指标被关注。近来有作 者提出,尿素在体内可抑制巨噬细胞中一氧化氮叫的合成并降低诱导 型一氧化氮合酶的活性,从而降低的舒张血管、抑制血管平滑 肌细胞增殖和血小板聚集等生理作用,导致的内皮细胞功能失调,促进动 脉粥样硬化的发生。 ..不对称二甲基精氨酸 不对称二甲基精氨酸是小分子的胍类溶质,为内源性一氧化 氮合酶抑制剂,在肾衰竭时,血浆水平可增高~倍。其通 过竞争作用抑制活性,降低浓度导致内皮细胞功能障碍,进而升 高血压促进的发生,减少肾灌注加速肾损害的进展【】有研究【表明, 血浆的浓度与颈总动脉粥样硬化的严重性显著相关,而且是已知 的预测心血管疾病死亡率的第二位危险因素。我们推测这可能是通过损伤 内皮细胞促进发生发展起作用的。 ..晚期糖基化终末产物综 述 皿患者的是正常人群的倍,主要在血浆中积聚和在组织 中沉积,目前其在体内的潴留机制尚不清楚。【】等研究发现, 能可通过降低丝氨酸位点磷酸化及增加的降解率明显减 少的生成,并经核因子. . 通路诱导一的产生;可 增加选择素的表达,促进单核细胞粘附及转移至动脉内皮层发展为泡沫细 胞;可减弱内皮细胞的抗氧化防御机制【】;还可增加内皮细胞 的通透性。这些作用共同造成内皮细胞损伤导致患者心血管系统损 士, 白 ..终末氧化蛋白产物 患者体内存在着氧化损伤的蛋白产物,称为终末氧化蛋白产物 。由活性中性粒细胞产生的氧化物增多或清除减少,均可导致 增加。在体内,是一种促炎症反应介质,其可触发氧化应激, 并刺激中性粒细胞与单核细胞合成释放肿瘤坏死因子..、白介 素..、白介素..等炎症因子。“】等发现水平与冠 状动脉病变呈正相关,并提出是冠心病的一个独立危险因素。并且 有研究发现斑块中有的存在,所以我们推测引发的氧化应 激可能损伤了血管内皮细胞进一步导致动脉粥样硬化的发生。 ..同型半胱氨酸 血症是?损伤的独立危险因素【】。患者高血症的发生 率达%。目前认为水平升高引起内皮细胞损伤的途径有:抑制内源 性和外源性产生;产生活性氧,使低密度脂蛋白被氧化生成氧化 低密度脂蛋白.;抑制内皮细胞的增殖;活化血小板,诱导 产生和激活凝血因子等损伤内皮组织的正常凝血功能。 ..甲状旁腺激素 是最重要的尿毒症毒素之一,近年研究表明甲状旁腺功能亢进、 高磷血症及钙磷乘积升高,可加快动脉粥样硬化和钙化,使血管内膜增厚、 平滑肌增殖等,增加了四患者的心血管疾病风险。有研列】表明,慢 性高可升高血清总胆固醇和甘油三脂浓度,从而导致高脂血症、心肌 缺血和动脉粥样硬化的发生;而且可以影响内皮衍生的血管舒张和收缩因 子的产生。由此可看出,与损伤有一定联系。 此外,衄患者体内其他毒素也可能对内皮细胞产生损伤作用。如综 述 草酸钠能抑制内皮细胞的增殖、迁移;血管加压素可加重水钠潴留,刺激 分泌.等而增强血管收缩;黄嘌呤和次黄嘌呤可通过血管收缩干扰 的屏障功能。 .如对的影响 ..单次的皿过程对影响 单次的皿过程引起内皮细胞结构和功能改变的急性因素包括三方 面:血液与非生理的透析膜和管路接触;体外循环引起的血流动力 学改变和缺血缺氧;透析超滤脱水、纠正电解质紊乱和对小分子物质 的清除,尤其是对小分子血管活性物质的影响。非生理的透析膜和管路可 能会导致补体系统、凝血系统、纤溶系统、血小板及中性粒细胞的活化; 血流动力学造成的剪切应力的改变可能会刺激内皮细胞分泌功能和舒张 功能变化;透析治疗可能会引起血容量、血浆渗透压的变化等进而影响内 皮细胞功能。 】 目前对皿过程对的急性作用各报道结果不一致。其中等【 发现例儿童患者在皿后,其血流介导的内皮依赖性血管舒张功能加 下降,并由此推测皿对有急性损伤作用。但是,等【】通过 比较皿和曲对地的影响,发现二者均可短暂改善内皮功能。 ..肋对的长期影响 舯患者由于长期反复的发生血液和透析膜的接触,细菌污染透析 液的反向渗透和弥散,再加上患者本身的特征等导致机体处于氧化 。 应激和慢性微炎症状态【 患者体内白细胞介素一、反应蛋白强、肿瘤坏死因 子.旺.等炎症介质均显著升甜,。这些炎症因子可激活?, 引起.,.,.选择素和.选择素等黏附分子的合成表达。然 后通过与整合素.的结合介导激活的白细胞与的黏附,导致 损伤和功能障碍。 时透析膜的生物不相容性可激活补体系统,产生、等补体 片段。其中可通过与中性粒细胞表面受体结合,引起粒细胞聚集,并 粘附于上,使其释放大量氧自由基,最后导致、蛋白质和 脂质的氧化增多。其中研究较多的是氧化低密度脂蛋白.,. 是内皮依赖性舒张功能强有力的抑制剂。而且有报道发现,皿结束时,综 述 循环血中。可降低细胞保护性因子和铁蛋白的活性,影响功能。 患者体内炎症与氧化应激关系密切。皿过程中产生的氧自由基 ,能引起. 或活化蛋白..的活化,促进.、.和妤. 等炎症因子的释放,从而促进炎症反应;反过来,.、.和师.等 可激活中性粒细胞的氧化酶,导致大量的生成,从而加重氧 化应激【,,。可见,炎症与氧化应激相互作用,共同造成了血管内皮损 伤。推测减轻炎症反应或改善氧化应激均可减轻的损伤。 此外,患者促红细胞生成素的使用,普通肝素的应用等可能对 有损伤作用。 修复措施 保护功能,是防治心血管疾病的关键环节。前文概述了患者 特有的相关损伤因素及可能的机制,主要有两点:一是患者 体内毒素相关;二是炎症及氧化应激所致。显然,患者的功能改 善措施也应该从这两点着手。 .增加毒素清除 包括肾移植、血液透析滤过?、夜间透析等。有研究】显示,肾 移植后患者的较患者改善,推测可能是因为肾脏清除毒素的能 力提高从而较好的改善内皮细胞功能。 皿能够通过弥散和对流相结合的模式比皿更有效地清除中分子尿 毒症毒素,从而发挥抑制炎症和氧化应激反应的作用,减少内皮损伤,改 善患者预后【 。【】等通过对例皿患者与例玎患者的内 皮细胞损伤因子的研究显示皿能够通过清除岍因子等减轻内皮损伤。 加拿大一项研究【】表明,夜间家庭透析邮相比较日间皿能恢复 内皮祖细胞的生物学效应,促进内皮损伤修复。 .透析器的选择 在对皿对影响的研究中,很多提出使用生物相容性好的透 析器可以减轻或避免皿对的急性影响。【】等比较了两种透析膜 对内皮功能的影响,结果发现人工合成聚砜膜对患者的没有影 响,而使用纤维素铜酚膜透析后的加出现明显下降。考虑到氧化应激 对的损伤,很多研究【,,,选用维生素包被的透析器进行皿,并 且发现其可以减少的产生,防止透析膜相关的下降和.的