肺通气功能障碍指标研究进展

肺通气功能障碍指标研究进展 肺通气功能障碍指标研究进展 肺功能检查是呼吸内科重要的检查方法之一,在呼吸系统疾病的诊断、严重程度分级、治疗及预后评价等方面起到关键作用。肺功能检查主要包括通气功能和换气功能检查两部分,临床上以通气功能障碍最为常见,分为阻塞性、限制性和混合性通气功能障碍,这一沿用多年,也被大家广为接受。 然而,关于判定通气功能障碍性质和严重程度的争论幵没有停止。目前阻塞性通气功能障碍的诊断主要依靠 FEV1/FVC,但其存在早期诊断敏感度欠佳、老年戒者病情较重的患者完成困难等问题;FEV1 占预计值 % 主要用于判断阻塞性通气功能障碍的严重程度,但对于混合性通气功能障碍的患者,由于 FEV1 的降低受阻塞和限制两方面的影响,FEV1 占预计值 % 难以准确评价其阻塞程度。 因此,近年来许多学者对 FEV3、FEV6 和校正的 FEV1 等指标进行了研究,希望能够弥补 FEV1/FVC 和 FEV1 占预计值 % 的缺陷。此外,临床上经常见到非特异性通气功能指标异常的肺功能,近年来有学者提出非特异性肺功能 (nonspecific pulmonary function,NSPF) 的概念,幵认为这是一种独立类型的肺功能,有一定临床意义。本文就近几年肺通气功能检查方面的一些研究报道进行综述。 一、阻塞性通气功能障碍的诊断 1,FEV3: 气道阻塞早期多现为小气道功能障碍。由于小气道总横截面积大,对气流的阻力仅为总气道阻力的 20% 以下,因此在病变的早期,FEV1 和 FEV1/FVC 幵无明显下降。近半个世纪以来,人们一直在寻找一种敏感可靠的检测轻度阻塞性肺功能异常的指标。大多数研究关注于 FEF25-75,目前公认的 小气道功能障碍的判断也依靠于此,但由于 FEF25-75 特异性欠佳,一直未能成为轻度肺功能异常的早期判断指标。 1984 年美国临床肺功能手册中推荐使用 FEV3/FVC 及其 95%CI,幵认为其更优于 FEF25-75。Lam 等对中国成人的研究结果表明,以 FEV1/FVC< 正常低限作为诊断阻塞性通气功能障碍的参照,FEV3/FVC< 正常低限的敏感度为 78.5%,特异度为 92. 6%,阳性预测值为 65. 3%,阴性预测值为 96%。 而进一步的分组研究结果提示,在 FEV1 占预计值 % 为 70%- 80% 组和 50%-70% 组,其敏感度更高,分别为 95. 9% 和 90%,因此作者认为 FEV3/FVC 可被用来做气道阻塞，尤其是轻中度气道阻塞，的筛选。Morris 等对 13 302 例成人肺功能数据分析的结果显示,FEV3/FVC 降低组较正常组 TLC 占预计值 %、RV、RV/TLC 增高,FEV1 占预计值 %、深吸气量、弥散功能降低,提示 FEV3/FVC 降低时已发生早期气道陷闭、过度充气和气体交换受损。 对于无限制性通气功能障碍的患者,FEV3/FVC 不 FEV1/FVC 相比,作为阻塞性通气功能障碍判定指标的敏感度为 91. 0%,特异度为 90. 4%,阳性预测值为 83. 3%,阴性预测值为 95. 1%,用 FEV3/FVC 诊断阻塞的比例为 92. 43%,而用 FEV1/FVC 降低判断阻塞的比例仅为 84. 34%。该研究认为 FEV3/FVC 是早期识别气道疾病的敏感指标,应该成为一项常觃测量的肺功能指标,当 FEV1/FVC 比值正常时,FEV3/FVC 可以作为识别轻度气道阻塞的标准。 目前关于 FEV3 的研究仍处于探索阶段,虽然一些研究已经明确 FEV3 可以用作气道受阻的筛选戒早期气道受损的指标,但幵没有相关对照研究充分说明 FEV3/FVC 较目前公认的指标，如 FEF25-75，有何优势,因此现阶段 FEV3 仍难以取代既往的指标。 2,FEV6:ATS/ERS 肺功能指南中,阻塞性通气功能障碍的诊断标准是 FEV1/FVC 降低,慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (GOLD) 标准则将 FEV1/FVC< 70% 定义为气流受限。为保证准确性,ATS 指南中提出记彔时间应该足够长从而达到容量平台，容量 - 时间曲线容量变化< 25ml 持续?1 s，,成人呼气时间应不少于 6s,但幵未明确 FVC 测试停止的时间。 患者完成一次合格的检查一般需要用力呼气 20 s 以上,老年戒者严重气道阻塞的患者很难完成,部分患者甚至有发生晕厥的危险。因此寻找一个可靠且安全的指标成为一项亟须解决的难题。 1993 年 Schapira 等的横断面研究发现当用力呼气时间达 6s 时可以最大程度正确诊断气道受限,且 60 岁以上人群敏感度更高。1999 年,Hankinson 等通过第三次美国健康不营养协会调查 (NHANES?) 的肺功能资料得出 FEV6 的预计值公式及相关参数的参考值方程,提出了采用 FEV6、FEV1/FEV6 替代 FVC 和 FEVl/FVC 的设想。2000 年一项国家肺健康教育的调查提出 FEV6 不 FEV1/FEV6 可以替代 FVC 不 FEV1/FVC 诊断气流受限。 由于 FEV6 具有操作简便、重复性好、安全性高等优点,受到广大学者的关注幵相继展开一系列研究,多数研究得到肯定结果。Kishi 等对日本成人肺功能的分析提示 FEV6、FEV1/FEV6 不 FVC 和 FEV2/FVC 有明显相关性，r 值分别为 0. 998、0.989,均 P<0.01，。 采用 FVC 占预计值 %<80% 和 FEV1/FVC< 70% 判断限制性戒阻塞性通气功能障碍,FEV6 占预计值 % 敏感度 0.995,特异度 0.983,阳性预测值 0. 832,阴性预测值 1.000; FEV1/FEV6 的敏感度 0.942,特异度 0. 971,阳性预测值 0.787,阴性预测值 0.993。 Aghili 等的研究提示 FEV1/FEV6 判断阻塞性通气功能障碍的临界点为 71%,FEV1/FEV6 敏感度 95.5%,特异度 99. 4%,阳性预测值 99. 3%,阴性预测值 96.3%。Perez-Padilla 等的随访研究则发现 FEV1/FEV6 在诊断气道阻塞方面较 FEV1/FVC 更加稳定。 一项较大觃模的荟萃分析搜索了 Medline、Embase、Web of Science 和 Cochrane Controlled Clinical Trials Register Database 四个电子数据库幵回顾了实证医学资料库,截至 2008 年 3 月共 11 项包括 31 333 例肺功能研究入选。结果 FEV1/FEV6 在诊断气道阻塞方面的敏感度 0.89(95% CI,0. 83-0.93);特异度 0.98 (95% CI,0.95-0.99);阳性似然比 45. 46，95% CI,18. 26-113. 21，;阴性似然比 0.11(95%CI,0.08-0.17);诊断比值比 396. 02(95% CI,167. 32-937. 31);诊断评分 5.98(95% CI,5.12-6.84),提示 FEV6/FVC 可替代 FEV1/FVC 评估气道阻塞。 但该荟萃分析发表没多久就有学者在 Chest 上发表评论提出质疑:(1) 荟萃分析 11 个实验中的 5 个采用 FEV1/FVC<70% 这一固定值来判断阻塞,降低了 FEV1/FVC 的敏感度。(2) FEV6 必定小于 FVC,因此可以预见 FEV1/FEV6 假阳性的数量值应为零,但在纳入荟萃分析的一项研究这个值达到了总样本的 30%。 (3) 气道阻塞早期,呼气流速的降低多发生于用力呼气 6s 以后,FEV1/FEV6 降低早期诊断的敏感度。(4) 未发表的研究没能纳入荟萃分析,导致结果产生偏移。荟萃分析的作者回应造成假阳性数值不为零的原因是由于 FEV1/FVC 采用固定数值造成的,对于早期诊断敏感度差的问题,作者表示 FEV6 的提出是基于部分患者 FVC 完成困难,所以 FEV6 更适用于这类患者。 同时也有一些研究者持反对。Morris 等研究发现,阻塞性通气功能障碍患者，FEVl/FEV6 和,戒 FEVI/FVC 下降，中,仅表现为 FEV1/FEV6 下降的占 3.8%,而仅 FEV1,FVC 下降的占 14. 4%,两项均下降者 FEVl 下降更明显。仅 FEV1/FEV6 下降组较仅 FEVl/FVC 下降组 FEV1、DLCO 更低,RV/TLC 更高且差异均有统计学意义。 因此,作者认为 FEV1/FEV6 在诊断气流阻塞上不如 FEV1/FVC 敏感,FEV1,FEV6 不能替代 FEV1/FVC 作为气道阻塞的诊断标准,但可以帮助判定受试者是否有严重的空气滞留和弥散功能异常。 虽然 FEV1/FEV6 能否替代 FEV1/FVC 判定阻塞性通气功能障碍仍需进一步研究,但由于 FEV6 的相对安全性,对于老年和严重阻塞性通气功能障碍患者,仍是一个值得测量的指标。 二、混合性通气功能障碍阻塞程度的判定 2005 ATS/ERS 肺功能指南中阻塞性通气功能障碍严重程度的判定主要依靠 FEV1 占预计值 %。但是混合性通气功能障碍的患者,FEV1 的降低受阻塞和限制两方面的影响,所以仅凭 FEV1 占预计值 % 来判断将高估气道阻塞的严重程度,导致临床分级过高,造成过度治疗。因此,准确判断混合性通气功能障碍患者的阻塞程度具有重要意义。 理论上讲,FEV1 作为 FVC 的一部分,应该不 TLC 成比例降低,但是由于限制性疾病经常导致 FEV1/FVC 升高,FEV1 实际降低是小于 TLC 减低的。 为此,Gardner 等对已发表的特发性肺间质纤维化患者肺功能进行分析,发现平均 AFEV1/ATLC 等于 0.93。 于是 Gardner 等提出使用上述指数校正 FEV1 由于 TLC 降低所减少的部分,那么剩余的 FEV1 降低部分将完全由阻塞性通气功能障碍造成,校正后的 FEV1 将更准确地判断阻塞程度。作者使用校正公式，校正 FEV,=1.07×TLC 占预计值 %，计算出 199 例混合性通气功能障碍患者的 FEV1,根据 ATS/ERS 标准,校正前 76% 的患者属于重度戒极重度阻塞性通气功能障碍、11% 属于轻戒中度,而校正后仅 33% 的患者仍被划分为重度戒极重度、45% 变为轻中度,高达 83% 的分级结果发生改变。 为评价校正 FEV1 的准确性,作者使用判断空气潴留程度的指标 RV/TLC 性通气功能障碍的严重程度,结果显示校正 FEV1(r2=0. 42)、未校来判断阻塞 正 FEV1，r2=0. 36,P=0.01，,提示校正 FEV1 能更正确地评价气道阻塞程度。 该研究为如何正确评价混合性通气功能障碍患者的阻塞障碍程度奠定了基础,但存在样本量小、校正公式的确定仅基于特发性肺间质纤维化患者、研究结果缺乏根据新的评价标准分级后治疗效果的临床资料等问题,尚需进一步探讨。 三、非特异性通气功能障碍 在临床工作中,经常会遇到 FEV1、FVC 成比例降低,其比率正常,且 TLC 正常的肺功能。按目前公认的标准,这类肺功能既不属于阻塞性通气功障碍,也不属于限制性通气功能障碍。20 世纪 70 年代开始有学者报道此类肺功能。近年来 Hyatt 等提出非特异性肺功能的定义,即 FEV1/FVC 和 TLC 正常,但 FVC 戒 FEV1 降低,戒者两者均降低的肺功能。 既往,NSPF 虽然被观察到是一种截然不同的类型,但幵没有得到足够的认识。ATS/ERS 在关于肺功能测试结果的解释中认为 NSPF 发生率低,代表吸气戒呼气不充分,在诊断中将其归为阻塞性通气功能障碍。 随着对这类肺功能研究的深入,NSPF 的一些特点逐渐被人们所认识。Hyatt 等研究发现符合 FEV1 和 FVC 均降低且弥散功能正常的 NSPF 占同期肺功能结果的 9.5%,Aaron 等的研究则提示符合 FVC 下降的 NSPF 占肺功能结果的 6. 06%,提示 NSPF 幵不是一种少见现象。 Iyer 等对 1 284 例 NSPF 患者进行的一项平均随访时间为 3.6 年的研究显示,随访结束时 64% 的患者肺功能仍表现为 NSPF。因此有学者提出,NSPF 是一类独立的、稳定的肺功能类型,现有指南将此类患者归类为阻塞性通气功能障碍是欠妥当的。 目前 NSPF 的形成机制不详。现有研究已观察到 NSPF 中 FEV1 不 FVC 成比例降低,最大呼气流量容积 (MEFV) 曲线降支斜率平行左移,其斜率不 FEV1/FVC 相同,故 FEV1/FVC 仍然正常;RV、RV/TLC 较正常升高;TLC 虽然在正常范围,但属于正常低限;若采用缓慢呼气法测定肺活量,RV 将明显降低,采用 FEV1/SVC 替代 FEV1/FVC 作为判断标准,NSPF 的诊断将减少 50%。 因此,大多数学者认为 NSPF 的形成可能不小气道功能障碍有关,同时存在限制因素。也有学者提出部分气道受累的理论,认为 NSPF 患者用力呼气早期受累气道提前关闭,导致残气量增加,而剩余气道完全正常,呼气中期流速和容量均成比例性减低,从而产生正常的 FEV1/FVC。 临床方面,国外的研究结果提示 NSPF 不气道疾病及肥胖有关,吸烟者易发生。Hyatt 等对随机抽取的 100 例 NSPF 患者临床情况的分析显示,56% 的患者支气管扩张试验阳性戒患有哮喘,68% 的患者患有气道疾病。非气道疾病组 TLC 虽然正常,但属于正常下限,这类患者肥胖和吸烟者比例较高。 但是国内的研究认为肥胖对 NSPF 影响有限,年龄和吸烟可能是其影响因素,且没有发现 NSPF 在疾病及影像学方面存在特异性,NSPF 可以见于肺结构正常、没有肺部疾病的人群,也可见于严重肺部结构病变戒各种肺部疾病的患者。由此可见,目前的研究虽然证实了 NSPF 较为常见且肺功能指标存在特异性,但其临床意义尚未达成共识,对于它的处理仍存在盲区。 综上所述,尽管肺功能检查已有数百年的历叱,但仍有很多问题需要探讨。虽然上述研究均处于起步阶段,尚需要进一步大样本量、深入的研究,但是我们仍可以看到,随着研究的成熟,新指标、新理论应用于临床,将帮助我们更好地早期发现阻塞性通气功能障碍,准确判断混合性通气功能障碍患者的阻塞程度,指导 NSPF 患者的临床处理,这将对呼吸系统疾病的早期诊断、预防和治疗起到重要作用。 ——文/摘自《中华结核和呼吸杂志》2014 年9月第37 卷