注射用重组葡激酶

注射用重组葡激酶 临床使用方法及注意事项 通化玉金药业股份有限公司 注射用重组葡激酶临床试验总结 重组葡激酶(r-SAK)是由中国科学院上海植物生理研究所和通化玉金药业股份有限公司 研制的一种新型溶栓药物，属一类生物制品。经国家药品监督管理局批准【(1999)制申体字 第24号】在?期临床试验和?期临床预试验的基础上，进行?期临床试验以观察其对急性心 肌梗死患者的临床疗效以及可能发生的不良反应，并与国产重组链激酶进行对比研究。 试验 一、病例选择 本临床试验的受试者为急性心肌梗死(AMI)患者。 (一)入先标准: 1. 缺血性胸痛持续?30分钟，用硝酸甘油症状不缓解; 2. 相邻两个或更多导联ST段抬高，在肢体导联>0.1mV，胸前导联>0.2mV; 3. 发病时间?12小时; 4. 年龄?65岁。 (二)排除标准: 1. 两周内有活动性出血，外伤史或碰撞史，做过内脏手术、活体组织检查，有创性心 肺复苏术;不能实施压迫的血管穿刺; 2. 高血压患者经治疗后在溶栓前收缩压仍?160和/或舒张压?100mmHg; 3. 高度怀疑夹层动脉瘤; 4. 有脑出血或珠网膜下腔出血史;>6小时至半年内有缺血性脑卒中或TIA史; 5. 有出血性视网膜病史; 6. 有各种血液病、出血性疾病或有出血倾向;血红蛋白?10g/dl者;血小板计数低于 98×10/L; 7. 严重肝肾功能障碍或恶性肿瘤; 8. 合并心源性休克; 9. 原部位再梗者。 二、试验方法 (一)试验分组:本试验为随机、单盲、对照试验。治疗组用重组葡激酶，对照组用 国产重组链激酶。试验前向受试者及其家属阐明本试验目的、试验药物特性及可能发生 的反应，有家属或病人签署知情同意书后方可进行试验。 (二)药品来源: 1. 试验组重组葡激酶由通化玉金药业股份有限公司提供，规格5mg/支，使用生理盐 水稀释，4?保存。产品批号20000401; 2. 对照组重组链激酶由上海实业医大生物技术有限公司生产，规格:150万u/瓶，5, 葡萄糖溶液稀释，4?保存。产品批号990702。 (三)给药方案: 1. 试验组:重组葡激酶15mg+生理盐水50ml，30分钟内静脉滴入。给药前先静脉注 射肝素钠60U/kg，重组葡激酶滴完后用静脉输液泵静滴肝素，第一小时12U/kg，以后 按照aPTT维持在50-70秒为标准调整肝素剂量，最高剂量不超过1000U/h，持续48小 时。其后皮下注射肝素7500U，每12小时一次连续3天。 2. 对照组重组链激酶150万U+5,葡萄糖100ml，60分钟内滴入，不使用肝素。 3. 合并用药:所有受试者溶栓前嚼服阿司匹林300mg，以后每天300mg晨服，直至 出院。根据病情需要可用硝酸脂类、β受体阻滞剂、ACE抑制剂、调脂药物或抗心律失 常药物。 三、观察指标及实验室检查 (一)观察指标: 1. 静脉溶栓过程中应密切观察寒战、发热症状、出血征象和血压、心率变化。 2. 开始给药后记录胸痛减轻80,及消失时间。 3. 溶栓前及开始给药后2小时内每30分钟记录一次12导联(下壁梗塞时18导联) 心电图，每日一次连续3天，以后每周一次直到出院。如出现再灌注心律失常应记录心 电图及其出现的时间。 4. 观察皮肤、粘膜、呼吸道、消化道、泌尿道及颅内出血征象。 (二)实验室检查: 1. 溶栓前查血常规、血小板计数、尿常规、肝肾功能(ALT、Bil、BUN、Cr)及血 型。溶栓后3天内每天查一次血、尿常规、血小板计数、便常规及肝肾功能(ALT、Bil、 BUN、Cr)，如有不正常者应复查至恢复正常。 2. 溶栓前查CK及CK-MB，溶栓后自发病8小时，每2小时复查一次至发病20小 时止。 3. 溶栓前及溶栓后3小时和24小时各查一次纤维蛋白原。试验组在溶栓前及溶栓后1、 3、6小时测aPTT，以后在静滴肝素期间每8小时测一次aPTT。 四、临床疗效及转归 (一)血管开通判断标准: 1. 采用冠状动脉造影TIMI血流分级法:根据TIMI分级达到TIMI2或3级者为血管 开通;0级或1级者为血管未开通。本试验组要求每组至少各有25例患者(即1/4病例) 在溶栓开始后90分钟行冠脉造影，观察到溶栓后120分钟，以判断梗死相关血管。 (1)冠状动脉造影方法:在溶栓后90分钟采用Julking ’s法行冠状动脉造影，梗塞相 关血管至少投照2个以上体位，光盘记录保存。以6寸放大像，先行梗死相关血管造影， 并以第一次注射造影剂时的结果为判断依据。造影前先踩机，显影2秒钟后注入造影剂， 观察并记录造影剂充盈冠状动脉及造影剂清除的全过程，以期准确判断TIMI血流分级。 (2)TIMI血流分级标准: 0级:无再灌注或闭塞无端无血流; 1级:造影剂部分通过闭塞部位，但梗死区供血的冠状动脉充盈不完全; 2级:部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入及消除速度慢; 3级:完全再再灌注，造影剂能在冠状动脉内完全迅速充盈及清除; 2. 临床间接血管开通指征: (1)溶栓开始2小时内，心电图ST段抬高最显著的导联ST段迅速回降?50,; (2)溶栓开始2小时内胸痛减轻至少80,或完全消失; (3)溶栓开始2小时内出现再灌注心律失常，表现为加速性室性自主心律、房室或束 支传导阻滞突然改善或消失、或下壁心肌梗死者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴 或不伴有低血压; (4)血清CK-MB峰值提前到发病14小时以内或CK峰值提前到16小时以内。 具备上述4项中2项或以上者，考虑血管开通，但第2和第3项组合不能判为开通。 (二)急性期并发症及转归 1. 急性期(30天内)并发症:包括急性肺水肿、严重心律失常(室速、室颤、高度房 室传导阻滞等)、心源性休克、梗死后心绞痛及梗死相关血管再闭塞。 梗死相关血管再闭塞指征: (1)持续?30分钟，硝酸甘油不能缓解; (2)ST段再度抬高; (3)CK、CK-MB水平再度升高; 以上3项中具备2项者，考虑冠状动脉再闭塞。如无溶栓禁忌，可考虑再次溶栓治疗， 但r-SAK和r-SK因抗原性不能重复使用，可改用其他溶栓剂。 2. 急性期转归:记录存活或死亡;死亡者应记录死亡原因。 五、安全性评估 (一)不良事件: 1. 过敏反应:寒战、发热、皮疹及过敏性休克等。 2. 低血压:连续两次测量血压，收缩压低于90mmHg者为低血压。 3. 出血: (1)轻度出血:皮肤、粘膜出血、肉眼或镜下血尿或小量咯血、呕血等，不包括穿 刺或注射部位少量瘀斑。 (2)重度出血:大量咯血、消化道出血或腹膜后出血等引起失血性低血压或休克需 要输血者，或血红蛋白下降?20g/L者。 (3)危及生命部位的出血:颅内、蛛网蟆下腔、纵隔或心包出血 (二)不良事件与药物相关性 1. 肯定有关 2. 很可能有关 3. 可能有关 4. 不能评价 5. 无关 (三)严重不良事件报告 1. 严重不良事件定义: (1)致使 (2)威胁生命 (3)严重或永久致残 (4)导致延长住院时间 2. 发生严重不良事件时，必须再24小时内向申办单位、组长单位报告。并将与试验药 物有关的严重不良事件及时向伦理委员会和国家药品监督管理局(SDA)报告。 六、统计学处理 本研究资料采用SAS软件计算处理，对于资料的可比性及效果的评价，计量资料采用 t检验，计数资料采用卡方(Wilcoxon)检验，P值<0.05时，表示差异有显著性。 七、病例剔除标准: (一)不符合入选标准; (二)不能评价疗效; (三)严重违背或偏离方案; 八、方案修改 (一)在试验期间，当完成试验药物和对照药物各60例时，发现对照药物国产重组链激酶的血管开通率低达60,以下，为了保障受试者利益，申办者和研究者经请示SDA，得到批准提前结束随机、单盲、对照试验，改为继续进行重组葡激酶开放试验，总病例数仍为200例。 (二)2001年7月，发现重组葡激酶15mg溶栓治疗出血较多，并有1例发生颅内出血死亡，申办者和研究者再次请示SDA修改试验方案，经SDA批准并经协和医院伦理委员会讨论通过，将重组葡激酶剂量改为10mg。研究病例总数仍为200例。观察急性期(30天)患者并发症的发生以及转归(存活或死亡)，对死亡患者记录死亡原因。