【word】 铁在脑出血后脑水肿形成中的机制研究进展

铁在脑出血后脑水肿形成中的机制研究进 展 中国神经精神疾病杂志2007年第33卷第8期 (5):417. 15PevelerRC,BrydenKS,NeilHA,eta1.Therelationshipofdisor- deredeatinghabitsandattitudestoclinicaloutcomesinyoungadult femaleswithtype1diabetes.DiabetesCare,2005,28(1):84. 16PapelbaumM,Appolina6oJC,MoreiraO,eta1.Prevalenceofeat— ingdisordersandpsychiatriccomorbidityinaclinicalsampleoftype2 diabetesmellituspatients.RevBrasPsiquiatr,2005,27(2):135. 17CohenD,DekkerJJ,PeenJ,eta1.Prevalenceofdiabetesmellitus inchronicschizophrenicinpatientsinrelationtolong?-termantipsy?- ehotietreatment.EurNeuropsychopharmacol,2006,16(3):487. 18LindenmayerJP,CzoborP,VolavkaJ,eta1.Changesinglucoseand cholesterollevelsinpatientswithschizophreniatreatedwithtypicalor atypicalantipsychotics.AmJPsychiatry,2003,160(2):290. 19BruceDG,HarringtonN,DavisWA,eta1.Dementiaanditsassoci— ationsintype2diabetesmellitus:theFremantleDiabetesStudy.Dia— betesResClinPraet,2001,53(3):165. 20BiesselsGJ,StaekenborgS,BrunnerE,eta1.Riskofdementiaindi— abetesmellitus:asystematicreview.LancetNeuml,2005,5(i):64. 21RovetJF,EhrlichRM,HoppeM.Intellectualdeficitsassociatedwith earlyonsetofinsul{ndependentdiabetesmellitusinchildren.Diabe— tesCare,1987,10(4):510. 22BjorgaasM,GimseR,VikT,eta1.Cognitivefunctionintype1dia— beticchildrenwithandwithoutepisodesofseverehypoglycaemia.Ae— taPaediatr,1997,86(2):148. 23RyanCM,GeekleM.Whyislearningandmemorydysfunctionin type2diabeteslimitedtoolderadults?DiabetesMetabResRev, 20oo,16(5):308. 【中图分类号】R749.24,R587.1(收稿日期:2007—06—31) 【文献标识码】A(责任编辑:曹莉萍) 铁在脑出血后脑水肿形成中的机制研究进展 鲍旭辉黄峰平 [关键词]脑出血脑水肿铁自由基 脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)是常见的脑血管疾 病,病死率及致残率都较高.国内的一项流行病学调查显示脑 出血占中风的39.9%,脑出血的发病率高达85.4/10万,其病死 率更高达41.3%,且脑出血患者的慢性伤残率达到39.1%E1]. 而在美国,自发性脑出血所致的死亡人数占脑血管病总死亡数 的15%,其中许多脑内血肿的病人因继发性脑水肿的形成而病 情迅速恶化.脑出血的病死率及致残率与出血后脑水肿的发 生和发展密切相关.国内外研究表明,脑血肿降解产生的铁离 子可以催化自由基反应产生以活性氧簇(reactiveoxygenspecies, ROS)为主的大量自由基,其在脑出血后继发性水肿的形成中起 到重要的作用. 1脑水肿的定义及分类 脑水肿是指脑实质内异常的液体积聚从而导致脑细胞或组 复旦大学附属华山医院神经外科(上海20004-0) 女 通讯作者(E—mail:fphuang@hsh.stn,sh.ca) 507 织体积增大.脑水肿主要与细胞内或细胞外异常液体积聚有 关,并因此主要分成血管源性脑水肿(vasogenicbrainedema)和 细胞毒性脑水肿(cytotoxicbrainedema).前者是由于血脑屏障 (blood—brainbarrier,BBB)遭受不同程度损害,通透性增加,水及 大分子物质从毛细血管内渗出,积聚于血管周围间隙和神经细 胞外间隙,引起局部脑水肿;而后者则是因为脑组织细胞继发缺 血,缺氧,细胞能量代谢障碍,引起细胞膜上Na一K一ATP酶(钠 泵)和ca”一Mg”一ArrP酶(钙泵)活性降低,Na和ca”等大量储 存于细胞内,细胞内渗透压升高,水被动进入细胞内导致细胞肿 胀,而血管通透性多无异常-s].由于病变的程度以及病情发展 的不同,这两类脑水肿常常同时存在. 2铁在脑出血后继发性水肿形成中的机制研究 生理条件下体内任何未被利用的铁都储存在铁蛋白或含铁 血黄素中,与蛋白质结合的铁一般不能催化氧化还原反应.周 转于铁结合蛋白,含铁酶与线粒体之间的铁构成了非蛋白结合 铁库,它们或者与低分子鳌合物如枸椽酸,ATP,GTP结合,或者 以游离铁形式存在,这部分的铁具有催化活性.而铁蛋白很少 情况是饱和的,正常成人血浆中转铁蛋白饱和度仅为20%, 30%.这就意味着正常成人血浆中非蛋白结合铁浓度可能为 零J.但是当机体受到某些因素如辐射,化学毒物,感染及缺 血/再灌注等影响时,非蛋白结合的游离铁浓度可增高,此时 Fe作为电子供体,Fe”作为电子受体就可能催化氧化还原反 应,迅速产生大量的自由基引起细胞的氧化损伤.常见机制 有:?铁可以通过催化过氧化氢(HO)和超氧离子(0?) 产生羟自由基(OH?);?铁可以催化诸如ROO?,RO?,Rs及 RSOO?等有机活性基团(organicreactivespecies)的生成;?血红 素铁可以通过氧铁中间产物(oxoferrylintermediates)来催化自由 基的生成;?Fe”还可以作为反应物与氧直接作用通过Fe”一O 或者Fe”一O:等中间产物来产生自由基; 以上这些自由基中的超氧离子(0?),过氧化氢(H:O:), 羟自由基(OH?)等比基态氧活性更高的含氧自由基即ROS. 由于脑组织内的铁本来就很丰富,含量高于大多数组织, 而一旦脑出血后发生继发性缺血时,非蛋白结合铁将大量产 生’”J,再加上脑出血后血红蛋白降解产生的铁,将会迅速通 过上述机制催化产生大量的自由基从而引起组织包括脂质,蛋 白质以及DNA等的损伤.神经细胞和脑微血管内皮细胞的细 胞膜均以脂质双分子层和多价不饱和脂肪酸为框架构成,易于 遭受ROS等自由基的攻击,所以铁可能主要是通过催化自由 基的过度生成来诱发脑出血后脑水肿的(图1). 2.1铁与血管源性脑水肿的关系血管源性脑水肿主要是由 BBB受破坏引起的.BBB主要是由毛细血管内皮(endothelial cel1),基膜(basementmembrane),细胞外基质(extracellularma— trix,ECM)以及神经胶质膜(主要是许多星形胶质细胞突起贴附 于基膜上的膜状结构)等组成’.许多研究表明铁催化生成 的ROS等自由基可以通过多种直接或间接的机制破坏血脑屏 障,使血脑屏障通透性增加,血浆成分漏出至细胞外间隙,导致 血管源性脑水肿. 2.1.1铁催化生成的自由基的直接损伤作用铁催化生成的 自由基可以对血脑屏障产生直接影响,但是这种影响多是短暂 及小范围的,这是因为这些自由基多在细胞内部产生而且半衰 508 ?F+H.q—F+OH+OH(Fen幻n反应), F+Q胃+Q 净反应:O2+q==0H+OH+O 图1铁引起脑出血后脑水肿的可能机制(图中:ROS=活性氧簇, NO=一氧化氮,MMPs=基质金属蛋白酶家族,TNF一0=肿瘤 坏死因子-o,VEGF=血管内皮生长因子,Pas=纤溶酶原激活 物,BBB=血脑屏障,PARP-1=多聚(ADP一核糖)聚合酶-1, AQPs=水通道蛋白) 期很短.因此,多数自由基产生的影响主要集中在其产生的部 位.然而,铁催化产生的超氧离子(0?)以及过氧化氢(HO) 却可以穿过细胞膜而产生细胞外影响,从而造成血脑屏障破坏 而导致血管源性脑水肿.1985年,BetzAL发现向正常脑组织内 注射黄嘌呤腺苷氯喹铁(xanthineadenosinediphosphate—Fe),可 以产生过量的超氧自由基,然后观察到脑组织的水钠含量以及 伊文斯蓝(Evansblue)的外渗都有所增加,因此超氧自由基很早 就被认为参与了血管通透性增加以及水肿形成.最近又有多 项研究论证了这一论断,有学者发现铜锌超氧化物歧化酶 (CuZnSOD),重组SOD或者聚乙烯糖化SOD(polyethyleneglycol— SOD)等可以减轻脑水肿以及阻止血管通透性的增高;另有实验 表明氧自由基能够使培养的大鼠毛细血管内皮细胞对放射标记 的蔗糖的通透性增高,而且这种通透性的变化能被SOD以及过 氧化氢酶所阻断;而在转基因鼠的研究中也发现,过表达SOD的 转基因鼠的脑水肿可以明显降低而SOD表达低下的转基因鼠的 脑水肿很严重. 2,1,2铁催化生成的自由基的间接损伤作用NO也是引起血 脑屏障破坏的因素之一.NO曾被认为对脑血管有保护作用,但 是这种保护作用非常短暂(<2h),相反NO能增加血脑屏障的 通透性却得到了广泛的认同.GamezA等发现体内铁超载会 导致血清中的NO水平显着升高,而NO可以通过类似 Caspase.1和Caspase.3介导的机制导致内皮细胞程序性死 亡,从而可能破坏血脑屏障;而使用非选择性的一氧化氮合酶 (NOS)抑制剂N硝基左旋精氨酸(N-nitro—L-arginine)以及N 硝基左旋精氨酸甲酯都可以减轻NO所致的脑水肿;NO可以抑 ChinJNervMentDisVo1.33,No.8August2007 制甘油醛一3一磷酸脱氢酶的活性从而减少内皮细胞ATP的产生, 这导致需要大量能量维持功能的细胞间紧密连接受到破坏;而 且NO还可以与超氧化物迅速形成过氧化硝酸盐阴离子,而这种 阴离子可以分解生成二氧化氮(NO)以及破坏力更强的羟自由 基,而有动物实验表明随着吸入NO,的浓度增加豚鼠大脑中 的游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)呈剂量相关性的增多.而 FFA可以与铁形成复合物并且对铁进入细胞内起易化作用从而 致细胞内铁超载,进一步加剧氧化损伤. 基质金属蛋白酶家族(MatrixMetalloproteinases,MMPs)在血 脑屏障的损伤中也扮演了重要角色.MMPs是锌依赖的内肽酶 家族,可以消化几乎所有的细胞外基质分子.而其中MMP一2和 MMP-9在血管基质的降解中起到了关键作用.因为它们可以消 化血管基底膜的主要成分——IV型胶原和层粘连蛋白.铁催 化生成的HO可以增加MMP-2的表达并使其活化;而NO则 可以上调MMP-9的转录,增加MMP-9mRNA翻译并且直接活化 MMP-9.而这些MMP一2及MMP-9的增加可以加重血脑屏 障的破坏. 由自由基介导的炎症反应也可参与到血脑屏障的破坏中 来.实验表明,在过表达CuZnSOD(可以上调ROS)的转基因鼠 身上可以发现中性粒细胞释放TNF—n,MMP一2,MMP-9等细胞因 子.而TNF—n又可以反过来上调胞膜上的铁转入蛋白同时下 调铁转出蛋白以致进一步加重细胞内的铁超载,从而形成恶性 循环.ROS还可以调节血管内皮生长因子(VEGF)以及纤溶 酶原激活物(PAs)等来引起血脑屏障的破坏,但是这两方面研究 仍然有许多矛盾的结果需要进一步研究来阐明. 2.2铁与细胞毒性脑水肿的关系 2.2.1自由基对离子转运系统的损伤作用铁离子催化产生 的ROS可以使血浆胞膜离子转运系统受损.体外实验发现铁催 化产生的自由基能抑制Na一K一ATP酶,Ca一ATP酶,钙调素相 关Ca.ATP酶以及Na一ca”转运体的活性,而这种抑制作用 可以被诸如U.89843D和替拉扎特等自由基清除剂所阻断.类 似地,铁螯合剂去铁敏也可以保护大脑皮层细胞的Na一K一ATP 酶活性.ROS主要可导致神经细胞膜上钠泵,钙泵,腺苷酸环 化酶,细胞色素氧化酶等重要的脂质依赖酶失活,使膜流动性和 通透性增加,细胞内Na,ca增多;并可致线粒体膜破坏,细胞 能量合成障碍;使溶酶体膜破裂,大量水解酶释放,细胞肿胀,从 而诱发细胞毒性脑水肿. 2.2.2细胞内钙超栽以及兴奋性氨基酸的损伤作用生理情 况下.维持胞内的ca稳定对生命活动至关重要.脑出血后由 铁离子催化产生的ROS抑制了Na一K一ATP酶的活性,破坏线 粒体膜,导致细胞能量代谢障碍,从而使ca内流,触发突触前 膜兴奋性氨基酸递质大量释放,激活突触后膜N一甲基一D一天门冬 氨酸(N—methyl—D—aspartate,NMDA)受体操纵的钙泵,使钙进一步 ‘ 内流.细胞内钙升高的直接后果是使钙依赖酶如蛋白酶,磷脂 酶等激活,其结果不但进一步加重生物膜的损害和能量代谢障 碍,还促使自由基的生成并加重伤害作用,形成恶性循环.因 此,ca”超载常被认为是各种因素造成脑细胞死亡的”最后共同 通路”.多项研究均证实细胞膜钙通道开放,ca超载在脑水肿 的发生发展中起重要作用.NMDA受体拮抗剂,如Ifenprodil, MK一801等可以减轻脑水肿,对神经细胞有保护作用一. 中国神经精神疾病杂志2007年33卷第8 此外,谷氨酸一NMDA受体的活化可以激活神经元一氧化氮 合酶(nNOS),从而导致Dexrasl的s一亚硝基化以及进一步活化, 进而与外周苯二氮革类受体相关蛋白PAfr7以及二价金属转运 体(DMT1)相互作用来加强铁的摄取,进而使得细胞内铁超载, 而由此信号级联反应参与的NMDA神经毒性作用可以被选择性 的铁螯合反应阻断. 另外,ROS破坏了线粒体膜,引起细胞能量代谢障碍,在这 样的情况下谷氨酸转运体的摄取受到干扰甚至逆转,从而导致 细胞外谷氨酸的浓度升高.谷氨酸的激增会激活AMPA/红藻氨 酸盐受体引起Na内流而致细胞肿胀’. 2,2,3酸中毒的损伤作用由于ROS所致的细胞能量代谢障 碍以及脑出血后继发的局部脑缺血缺氧,细胞将进行无氧酵解, 从而产生乳酸堆积,引起酸中毒.乳酸可以导致神经元和星形 胶质细胞肿胀,主要是由Na通过Na一H转运体内流,cl一通过 cl,一HCO;转运体内流,以及Na,K,cl一通过Na’一K-2cl一 协同转运的机制使得Na,Cl一与水一起被细胞摄取.此外,酸 中毒可以抑制容量感应性cl一通道,从而加重细胞肿胀.另外, 酸中毒又可以使得铁从其结合位点释放形成游离铁,从而反过 来增加自由基的生成,加重自由基对细胞的损伤’. 2,2,4多聚(ADP一核糖)聚合酶一1(poly(ADP—ribose)polymer— ase一1,PARP—1)的损伤作用PARP一1是一种DNA结合蛋白,可 以被DNA分子的断裂缺口所激活.它可以调节包括自身在内 的多种控制DNA代谢的酶.DNA断裂后将激活PARP—l,PARP一 1将分解NAD为尼克酰胺及ADP一核糖,并且利用后者来合成 长分支的多聚(ADP一核糖)大分子使之与诸如组蛋白,DNA修复 酶,转录因子以及PARP—l等受体蛋白共价结合,帮助遭破坏的 碱基修复.如果是轻度的遗传毒性刺激物导致的PARP一1激活 将易化DNA修复以及有助于细胞存活.但在大多数严重的氧 化应激状态下,比如脑出血后产生的过量铁离子催化产生大量 自由基引起的神经细胞DNA严重的氧化损伤时,大量DNA损伤 将导致PARP一1的过度激活,从而不仅通过激活凋亡诱导因子 (apoptoslsinducingfactor,AIF)等诱导细胞凋亡,更转而主要通过 诱导炎性介质生成来进一步导致细胞坏死,从而使大量细胞破 坏.在诸如中风,休克,糖尿病,内皮功能障碍,心肌缺血再 灌注,帕金森病等多种氧化应激相关疾病模型研究中发现 PARP—l抑制剂或者PARP—l基因消融法都对组织的氧化应激损 伤有显着的保护作用..但是,PARP—l的损伤作用在脑出血 后铁催化产生的大量自由基引起脑内细胞损伤机制中究竟占何 种地位仍有待进一步研究. 2.2.5水通道蛋白的可能损伤作用水通道蛋白(aquaporins, AQPs)是一种小分子的膜蛋白,存在于多种细胞,可以为水分子 穿越细胞膜提供特殊的通道.目前共有11种已知的AQPs,其中 AQP1,AQP4,AQP9被发现在脑内表达.其中,AQP4是脑内含量 最多且广泛表达的水通道蛋白,并且在邻近血管的星形细胞足 突膜上占主导地位,这暗示了AQP4可能在水转运以及脑水肿形 成中起一定作用.但目前只是在一个大鼠肾损伤模型中发现铁 催化生成的ROS可能对AQP2的功能失调有潜在作用,另外 也有学者发现ca”的增多可以使动物的晶状体纤维细胞上的 AQP0的通透性增加.但是铁催化产生的自由基对于AQP究 竟有何直接或者间接的作用仍然有待阐明. 综上所述,铁主要是通过催化生成大量自由基来参与脑出 血后脑水肿行成的.具体来说,铁一方面通过介导生成大量自 由基直接破坏或者通过NO,MMPs,炎症因子等间接破坏血脑屏 障导致血管源性脑水肿;另一方面,铁催化产生的大量自由基通 过破坏细胞膜上的离子转运体,诱发兴奋性氨基酸产生过多,胞 内钙超载,酸中毒等机制导致细胞毒性脑水肿.总之,铁在脑出 血后继发水肿形成中的作用机制比较复杂,有些环节目前尚有 争议,例如铁如何影响VEGF,PAs,PARP,AQPs等的功能从而参 与脑水肿,因此有待进一步深人研究以明确.虽然上述研究结 果目前尚未完全被用于临床减轻脑出血后铁的毒性作用,但随 着对抵御或减轻甚至消除铁对神经系统毒性作用的方法及措施 不断完善,有望将来在脑出血后脑水肿的治疗上有更大的突破. 参考文献 1丁力,彭巧玲,高球仙,等,长沙市区1O万人群脑卒中流行病学 调查.湖南医科大学,1995,20(3):219. 2XiG,KeepRF,HoffJT,Mechanismsofbraininjuryafterintracerebral haemorrhage.LancetNeurol,2006,5(1):53, 3HuangFP,XiG,KeepRF,etal,Brainedemaafterexperimentalin? tracerebralhemorrhage:roleofhemoglobindegradationproducts,J Neurosurg,2002,96(2):287, 4吴继敏,王爽,闻树群,等,铁离子在脑出血后氧化损伤机制中 的作用,中华急诊医学杂志,2005,14(7):563, 5鲁宏,孙善全,脑水肿机制的研究进展,重庆医科大学, 2002,27(4):494, 6徐如祥,创伤性脑水肿研究进展,中国现代神经疾病杂志,2004,4 (3):141, 7HeoJH,HanSW,LeeSK,Freeradicalsastriggersofbrainedemafor- marionafterstroke.FreeRadicBiolMed,20O5,39(1):51, 8KimelbergHK,Currentconceptsofbrainedema:Reviewoflaboratory investigations,JNeurosurg,1995,83(6):1051. 9余涛,廖清奎,铁介导的氧自由基与缺血/再灌注损伤,实用儿 科临床杂志,1999,14(2):115. 10PapanikolaouG,PantopoulosK.Ironmetabolismandtoxicity,Toxicol ApplPharmacol,2005,202(2):199. 11PoohHF,CalabreseV,ScapagniniG,eta1.Freeradicals:keytobrain agingandhemeoxygenaseasacellularresponsetooxidativestress.J GerontolABiolSciMedSci,2004,59(5):478. 12SelimMH.RatanRR.Theroleofironneurotoxicityinischemic stroke.AgeingResRev,2004,3(3):345. 13BetzAL.Identificationofhypoxanthinetransportandxanthineoxidase activityinbraincapillaries.JNeurochem,1985,44(2):574. 14GamezA,CarbonellT,RamaR.Doesnitricoxidecontributetoiron— dependentbraininjuryafterexperimentalcerebralischaemia.JPhysiol Biochem,2003.59(4):249. 15LinSH,MaieseK.Themetabotropicglutamatereceptorsystempro— tectsagainstischemicfreeradicalprogramedcelldeathinratbrain endothelialCeils.JCerebBloodFI【)wMetab,2001,21(3):262. 16FarahaniH,HasanM.Nitrogendioxideinducedchangesinlevelof freefattyacids,triglyceride,esterifiedfattyacid,gangliosideandli— paseactivityintheguineapigbrain.JEnvironSciHealthB,1992, 510 27(1):53. 17YaoD,ShiW,GouY,eta1.Fattyacidmediatedintracellulariron translocation:asynergisticmechanismofoxidativeinjury.FreeRadic BiolMed,2005,39(10):1385. 18GuZ,KaulM,YanB,eta1.S-nitms);lationofmatrixmetalloproteinas— es:signalingpathwaytoneuronalcelldeath.Science,2002,297 (5584):l186. 19AkoolelS,KleinertH,HamadaFM,eta1.Nitricoxideincreasesthe decayofmatrixmetalloproteinase9mRNAbyinhibitingtheexpres— sionofmRNA—stabilizingfactorHuR.MolCellBiol,2003,23(14): 4901. 20Marcet—PalaciosM,GrahamK,CassC,eta1.Nitricoxideandcyclic GMPincreasetheexpressionofmatrixmetalloproteinase-9invascular smoothmuscle.JPharmacolExpTher,2003,307(1):429. alpha— 2lNanamiM,OokawaraT,OtakiY,eta1.Tumornecrosisfactor— inducedIronsequestrationandoxidativestressinhumanendothelial cells.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25(12):2495. 22Cheal~JH,KimSF,HesterLD,eta1.NMDAreceptor-nitricoxide transmissionmediatesneuronalironhomeostasisviatheGTPase Dexras1.Neuron,2o06,51(4):431. 23NakamuraT,KeepRF,HuaY,eta1.OxidativeDNAinjuryafterex— perimentalintracerebralhemorrhage.BrainRes,2005,1039(1—2): 30. 24ViragL.Structureandfunctionofpoly(ADP—ribose)polymerase一1: roleinoxidativestress—relatedpathologies.CurrVascPharmacol, 2o05,3(3):209. 25K0mjatiK,BessonVC,SzaboC.Poly(adp—ribose)polymeraseinhib— itorsaspotentialtherapeuticagentsinstrokeandneurotrazdma,Curr DrugTargetsCNSNeurolDisord,2005,4(2):179. 26KaplanJ,O’ConnorM,HakePW,eta1.Inhibitorsofpoly(ADP—ri— bose)polymeraseamelioratemyocardialreperfusioninjurybymodula- tionofactivatorprotein一1andneutrophilinfiltration.Shock,2005,23 (3):233. 27VamdarajK,KumariS,ShielsA,eta1.Regulationofaquapofinwater permeabilityinthelens.InvestOphthalmolVisSci,2005,46(4): l393. 【中图分类号】R743.34 【文献标识码】A (收稿日期:2007—02—26) (责任编辑:甘章平) 影像学技术在阿尔茨海默病早期诊断中的应用 刘洁琼张新卿 [关键词]阿尔茨海默病轻度认知功能障碍影像学技术 阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是以进行性智能减退 为特征的中枢神经系统变性疾病,是引起老年人痴呆的最常见 病因.随着人均寿命的延长,AD的患病率越来越高,对社会和 家庭都将造成巨大的负担.而早期治疗能够降低医疗费用,促 首都医科大学宣武医院神经内科(北京100053) . 通讯作者(E—mail:xinqingzhang@263.net) Chi— n — JNervMentDisVo1.33,No.8August2007 进生活质量,因此一种AD前驱状态,即遗忘型轻度认知功能障 碍(amnesticmildcognitiveimpairment,aMCI),成为研究的热点, 同时也迫切需要一种早期诊断AD的敏感,特异指标.以往对 AD的影像学研究多集中于海马等的体积测量,但病理生理改变 往往在形态学改变之前出现,故其敏感性不高;近年来,高场强 磁共振扫描仪的出现,各种成像序列和功能图像分析软件的日 臻完善,核医学的迅猛发展,为AD的早期诊断带来了的曙光. 1高场强磁共振(highresolutionMR) 随着影像学的发展,磁共振扫描仪的场强越来越大,从0.5T 到1.5T,再到3.OT,使中枢神经系统的解剖结构和病变显像越来 越清晰.目前通用公司生产的9.4T磁共振扫描仪已在芝加 哥的伊利诺州大学体外试验成功,它不仅能够清晰的显示脑的 大体解剖,还能显示皮质的细胞结构,有助于了解代谢及脑功能 活动.因此,9.4T甚至更高场强的磁共振将在AD的早期诊断 中起着重要的作用,它不仅能清晰显示内嗅皮质,海马等的微观 解剖,还有助于观察更早期的代谢,血流等改变,而且不易受外 界因素的影响,是较为客观,理想的指标. 2血氧水平依赖性功能磁共振成像(bloodoxygen leveldependent.functionalMRI.BoLD.fMRI) BOLD—fMRI是20世纪90年代初发展起来的一种非侵入性 脑功能方法,是利用脑活动区域局部血液中氧合血红蛋白 与脱氧血红蛋白比例的变化引起局部脑组织1,2的改变,从而在 1,2加权像上反映出脑组织局部活动功能的成像技术.它主要通 过有规律的任务刺激与静止状态交互进行刺激周围神经,激活 相应皮层中枢,使其血流量增加,引起血氧浓度及磁化率的改 变,从而获得两种状态下的统计参数图,叠加在相应的解剖图像 上,用于功能区定位的研究. BOLD—l1?RJ研究显示MCI和AD患者的内颞叶结构功能异 常,并与Apoe4等位基因有密切关系,是AD早期诊断和预测疾 病进展的敏感指标.Dickerson等认为MCI患者的内颞叶结构 活性增强而体积无明显改变,随着疾病进展其活性减退并伴萎 缩,而且Apoe4等位基因携带者比非携带者的平均内嗅皮质活 动增强.一项对家族性AD患者的无症状后代的横断面研究 发现他们有明显的额颞叶包括海马的活性增强,这说明他们在 比父母发病年龄早十年时就已经存在脑功能的异常.Bondi 等研究认为ApoE基因型直接影响健康老年人在非语言刺激 下的脑功能改变. BOLD—fMRI具有较高的空间分辨率,能同时提供形态学和 功能学的信息,又具有无创,不需对比剂等优点,适于反复研究. 但也有不足之处:首先,它易受受试者主观配合程度的影响;其 次,因为fMRI是通过血氧饱和度和血流量变化间接反映神经元 的功能活动,所以成像结果易受血管状态的影响;又因刺激任务 经常同时激活多个脑区,影响感兴趣区的识别;而且fMRI尚无 统一规范的刺激方式,图像分析方法使不同研究机构的结果缺 乏可比性,有待于进一步的研究和完善. 3磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy, MI) 在均匀磁场中不同化合物中的同一种原子由于其化学结构 的差异,其共振频率也不相同,这种频率差异称为化学位移.