【word】 pVHL／HIF通路与P13K／PKB／FOXO通路在肾透明细胞癌发生、发展中的作用

【word】 pVHL／HIF通路与P13K／PKB／FOXO通路在肾透明细胞癌发生、发展中的作用 pVHL,HIF通路与P13K,PKB,FOXO 通路在肾透明细胞癌发生、发展中的作用 理代肿瘤医学2009年11月第17卷第11期 囹综述囹 ? 2231? pVHL/HIF通路与PI3K/PKB/FOXO通路在肾透明细胞癌发生,发展 中的作用 何眷锋,刘永 TherolesofpVHL/HIFpathwayandPI3K/PKB/FOXOpathwayinthetumor igenesisand developmentoftheclearcellrenalcarcinoma(CCRCC) HEChun—feng,LIUYong DepartmentofRenalTransplantationandUrology,ShanghaiFirstPeople’sH ospital,Shanghai200080,China. 【Abstract】 ThemutationofyonHipple—LindautumorsuppressorgeneresultsintheinactivationofpVHL.andab— normalaccumulationofhypoxiainduciblefactor一(HIF一),HIF一 regulatesthetranscriptionandexpressionof downstreamgenes,andpromotestumorigenesisanddevelopmentoftheclearcellrenalcellcarcinoma(CCRCC) throughstimulatingangiogenesisandcellproliferation.Theabnormalactivationofph0sphatidyin0sitt)l3一kinase/pro— teinkinaseB(PI3K/PKB)pathwayalsoplaysimportantro]esintumorigenesis,developmentandmetastasisofthere— nalcellcarcinoma.Therearecomplicatedrelationshipsbetweenthetwopathwaysabove.Thisreviewtriestoelucidate therolesofthetwopathwaysintumorigenesisanddevelopmentofrenalneoplasia,andfindoutnewtargetofrenal tumortherapyinthefuturefortheclinic. 【Keywords】 renalneoplasia;VHLgene;hypoxiainduciblefactor;phosphatjdyinositol3一 kinase/proteinkinaseB; FOXOtranscriptionfactor;signalpathway ModemOncology2009,17(11):2231—2234 【指示性摘要】肿瘤抑制基因yonHipple—Lindau(简称VHL基因) 的突变失活导致肿瘤细胞中缺氧诱导因子 的累积,进而调节其下游靶基因的转录和达,促进肿瘤内新生血管 形成及细胞增殖,从而促进肾透明细胞 癌的发生,发展.磷酸肌醇一3激酶/蛋白激酶B通路异常活化,在肾细 胞肿瘤的发生,发展,转移中发挥重要 作用.上述两通路存在着错综复杂的联系.本文通过分析两通路在肾肿瘤发生,发展中的作用,为探寻肾癌 治疗的新靶点提供理论依据. 【关键词】肾肿瘤;VHL基因;缺氧诱导因子;磷酸肌醇一3激酶/蛋白激酶B;FOXO转录因子;信号通路 【中图分类号】R737.11【文献标识码】A【文章编号】1672—4992一(2009)11—2231—04 VHL基因得名于VHL病(VonHippel—Lindan,sdis- ease),VHL病为一种常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合 征,涉及多个系统的病变,包括肾癌,中枢神经系统和视网膜 的成血管细胞瘤,肾上腺嗜铬细胞瘤以及发生于.肾,胰腺和 附睾等处的囊性病变等.其中家族性肾癌在VHL病中发病 率高达50%,病理类型全部为透明细胞癌….作为临床最 常见病理类型的肾癌,无论是家族性肾癌还是散发性透明细 胞癌,VHL基因突变率都非常高,分别达98%,50%一 80%_2J.磷酸肌醇一3激酶/蛋白激酶B(phosphatidyrinositol 【收稿日期】 【作者单位】 【作者简介】 【通讯作者】 2O08一l2一l0 上海交通大学附属第一人民医院移植泌尿外科,上海 D0080 何春锋(1981一),男,湖北宜城人,硕士在读,主要研 究方向为泌尿系统肿瘤的治疗.E—mail:hechun— feng28@163.com 刘永(1970一),男,山东东营人,副教授,硕士生导师, 副主任医师,主要从事泌尿系肿瘤及肾移植免疫耐受 等的研究. 3一kinase/proteinkinaseB,PI3K/PKB)信号通路在肾透明细 胞癌中处于高度激活状态,FOXO作为PKB下游的重要效应 因子,在肾癌发生,发展中扮演重要角色.本文就肾透明细 胞癌中pVHL/HIF通路与PI3K/PKB/FOXO通路的作用及相 互关系作一综述. 1pVHI_,/HIF通路 Latif等通过连锁分析方法将VHL基因定位于3p25— 26,并首次成功克隆.VHL基因有两种转录产物.一种含 3个外显子,有两个翻译起始点,分别合成分子量为30kDa (pVHL30)和19kDa(pVHL19)的两种具有肿瘤抑制作用功 能的蛋白.pVHL30主要定位于细胞核和细胞质,pVHL19主 要定位于细胞核,pVHL19较pVHL30对细胞核有更高的亲 和力.另一种转录产物仅含外显子1和3,翻译的蛋白没有 肿瘤抑制功能.pVHL有Ot和B两个结构域.仅结构域和 ElonginC结合;B结构域和底物HIF—结合.pVHL和 ElonginB,ElonginC,Cul2,Rbxl形成具有E3泛素连接酶活 性的复合物,在E2泛素结合酶参与下,促进HIF一仅泛素化, 并最终通过26S蛋白酶体促使HIF—Ot降解I5. ? 2232? 缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)以异源二聚 体的形式存在,由o【和B亚基组成.et亚基目前发现有 HIF一1et,HIF一2et,HIF一3et三种.HIF—et是HIF的调节 和活性亚基,O对HIF活性的调节主要通过该亚基.p亚基 是HIF的结构性亚基,在正常和缺氧的细胞核和细胞质中均 有表达.HIF一1d,HIF一2et主要结构特征是:在N端有一个 碱性螺旋一环一螺旋(basichelix—loop—helix,bHLH)区,紧 随其后的是一个保守的PAS区(bHLH—PAS结构域);C末 端有一个富含Pro,Ser,Thr的氧依赖降解区(oxygen—de— pendentdegradationdomain,ODD);两个转录激活结构域 (transactivationdomain,TAD).bHLH,PAS结构域参与异二 聚体的形成及与DNA的结合;ODD是pVHL识别的部位; TAD包括羧基端和氨基端两部分.HIF一3et没有TAD结构 域,不具有转录激活活性….在氧分压正常的条件下,ODD 区两个脯氨酸残基Pro402和Pro564羟基化,促进pVHL通 过b区域连接HIF—et的ODD区,导致HIF—et快速降解. HIF是细胞及组织缺氧情况下产生的氧依赖性的转录 激活因子.肿瘤细胞迅速增殖时代谢增高,将导致局部微环 境高度缺氧,组织增殖时,必须伴随有血管增生及氧反应系 统的参与,因为细胞离开血管50—100p,m,即出现缺氧组 织,细胞.到目前已经发现HIF有100种以上的靶基因,如 刺激新生血管形成的血管内皮生长因子VEGF,血小板衍生 生长因子PDGF,诱导红细胞生成的促红细胞生成素(Eryth— ropoietin,简称EPO),促进葡萄糖摄入和代谢的葡萄糖转运 体GLUT一1和GLUT一3,促进细胞外基质代谢的基质金属 蛋白酶MMPs,促进细胞增殖的转化生长因子TGF—,引起 细胞凋亡的前凋亡蛋白BNip3(属于Bcl一2家族成员)等 等J.这些基因维持体内的氧代谢平衡,使机体免于缺 氧. 在大部分肾透明细胞癌中因VHL基因突变或缺失,使 细胞中pVHL的缺乏,导致即使在充分供氧的情况下,HIF一 也难被降解,其结果是HIF异二聚体积聚增多,从而使 VEGF,PDGF,TGF,et及EGFR等细胞因子增多,进而促进 肾癌的发展. 在CCRCC细胞中,HIF—let和HIF一2et转录靶基因有 所不同.HIF一2c~能上调许多促癌基因表达,如TGF一,cy— clinD1,VEGF,GLUT一1等;HIF一1Ot能上调促凋亡蛋白 BNip3.但BNip3却被HIF一2et特异性的下调”.这就 表明CCRCC的发展需要有一个从表达HIF,1d到表达HIF 一 2et的转换.CCRCC中高表达HIF—let的患者生存期要 比其他类型患者的要长.这种结果表明,HIF,尤其是HIF 一 2or在CCRCC发展中发挥了非常重要的作用.CCRCC多 血管特征是HIF上调的结果,但通过单纯下调HIF一2et的方 法并不能改变这种特征,表明仅HIF的参与并不能完全解释 .肾脏肿瘤的形成原因. 2PI3K/PKB/FOXO通路 PI3K家族成员属于原癌基因,是肌醇与磷脂酰肌醇( phosphatidylinos,PI)代谢的重要激酶.它是一种可使 PIP2(phosphatidylinositol一3,4一biphosphate或phosphatidyli— nositol一3,5一biphosphate)磷酸化为PIP3(phosphdylinosit0l 3,4,5一trisphosphate)的磷脂酰肌醇激酶.已发现三种PI3K 同工酶,其中研究最广泛的是能被细胞表面受体(如酪氨酸 激酶受体等)所激活的IA型PI3K.IA型PI3K是由催化 M0DERNONCOL0GY.Nov.2OO9.VOI.17.NO.11 亚单位pl10和调节亚单位p85所组成的异二聚体蛋白,具 有磷脂酰肌醇激酶和丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶的双重活 性 PIP作为第二信使与其下游PKB蛋白的PH结构域结 合后引起PKB向细胞壁转位.PKB为一种蛋白激酶,在静 息细胞中大部分位于胞浆中.继而PDKJ(PI3K—dependent kinase1,PDK)把PKB催化区的苏氨酸磷酸化位点(Thr308 )磷酸化,同时另一种未知依赖激酶2把PKB碳末端疏水区 丝氨酸磷酸化位点(Ser473)磷酸化,这两个位点同时磷酸化 是PKB激活的必要条件.激活后的PKB再转位到胞浆 中或胞核内,通过对一系列底物的磷酸化,达到对细胞生存 和抗凋亡的调控.PKB能够磷酸化数种蛋白.通常认为,两 个保守的下游效应蛋白FOXO(theforkheadfamilyoftran— scriptionfactors)和哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(mammalian targetofrapamycin,mTOR)在肿瘤中扮演重要角色.roTOR 能够被PKB磷酸化激活,通过调控核糖体激酶p70s6k(ribo? somalS6一kinase,RSK)和4E—BP一1两条不同的下游通 路,分别控制特定亚组分mRNA的翻译,进而调节蛋白质的 合成,影响细胞的增殖.FOXO在正常情况下能抑制细胞 增殖,诱导细胞凋亡,FOXO转录因子能够直接被PKB磷酸 化而失活,其功能受抑制,从而导致肿瘤发生发展.肿瘤 抑制基因PTEN(phosphataseandtensinhomologdeletedon chromosometen)通过使PIP3脱磷酸生成PIP2拮抗PI3K的活 性,从而实现PI3K/PKB通路的负调控. FOXO是FOX基因(即Forkhead)家族中的一个亚族, 在人类有4个FOXO同源基因,分别为FOXO1(FKHR); FOXO2(AF6q21);FOXO3a(FKHR—L1);FOXO4(AFX). FOXO有多个苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点.上游接受PI3K/ PKB磷酸化级联通路的调节,无刺激因子时,FOXO处于去 磷酸化状态,位于核内.在生长因子等刺激下,激活PI3K/ PKB途径,FOXO被磷酸化而失活,引起其下游信号通路的 阻断.FOXO蛋白的靶基因包括胞外的配体FasL,TRAIL, TRADD和胞内的凋亡组分Bim,Bcl一6等”.哺乳动物 中FoxO调节的主要下游基因及生物学功能见表1所示. 表1哺乳动物细胞中FoxO的靶基因 靶基因生物学功能 诱导细胞死亡受体介导的细胞凋亡 诱导内源的凋亡通路 诱导细胞凋亡 抑制增殖,诱导细胞凋亡 导致细胞周期阻滞 转录抑制 促进细胞周期完成 促进细胞周期完成 DNA修复 保护细胞不受过氧化损伤 保护细胞不受过氧化损伤 PI3K/PKB/FOx0信号通路对于细胞的增殖和凋亡的调 节是必需的,通路的组成性活化与肾透明细胞癌的发生发展 密切相关.通过基因干预方法敲除或小分子药物抑制 PI3K/AkF0xO及相关基因,或使细胞质内的FOXO向细胞 核内定位从而激活FOXO转录因子的活性等方法,可以促进 细胞凋亡或细胞周期阻滞,有效抑制肿瘤的生长,并且能增 眦 一 现代肿瘤医学2009年11月第17卷第11期 加癌细胞对放化疗的敏感性,提高放化疗的疗效等. 3肾透明细胞癌中pVHL/HIF通路与PDK/PKB/FOXO 通路的关系 VHL抑癌基因的的杂合性缺失(LOH)是肾透明细胞癌 遗传学的一个标志.VHL杂合性缺失导致HIF—ot的累积. HIF一(HIF—let或HIF一2or)进入细胞核与HIF一形成异 二聚体,从而诱导TGF—ot,VEGF等生长因子的转录,这些 生长因子则可以通过自分泌或旁分泌方式与生长因子受体 结合,活化PBK/PKB/FOXO通路,从而促进细胞增值,抑制 细胞凋亡,促进肿瘤生长.但从肾透明细胞癌形成的整 个背景来看,VHL杂合性缺失只是肿瘤发生发展中的早期事 件”J.尽管HIF能调控VEGF,TGF—ot等基因的表达, 并且这些基因在肾癌形成中起着非常重要的作用,但HIF转 录的靶标,及其下游分子的生化功能等都还有待进一步了 解. 在某些细胞和组织,缺氧以及非缺氧性刺激,如NO,肿 瘤坏死因子一ot,凝血酶,胰岛素,胰岛素样生长因子,表皮生 长因子,肝细胞生长因子,血小板源生长因子,转化生长因子 B,白介素1p,雄激素,血管紧张素II,亚砷酸盐,氯化镍等 都可通过PI3K依赖或相关的途径诱导HIF的表达和活 性.显示PI3K/PKB/FOXO可能是调控细胞内HIF表 达和活性的一条重要信号途径. 2001年JiangBH等研究表明,生长因子(如胰岛素样生 长因子或表皮生长因子等)会增加HIF—lot蛋白水平,这表 明PI3K/PKB通路参与并提高了HIF一1蛋白水平.同时发现 HIF—lot蛋白水平在应用PI3K特异抑制剂(如LY294002和 wortmannin等)后受到抑制,但HIF一1B蛋白水平不受抑制. 与HIF一10【蛋白比较,HIF—lctmRNA并没有受到PI3K/ PKB通路的很大影响.这表明PBK/PKB通路要么增加了 HIF—lot蛋白的稳定性,要么提高了HIF一1otmRNA翻译的 效率,而目前证据更侧重于前者. 2003年Tang33”等研究表明FOXO4能下调HIF一1ot蛋 白的表达,从而下调VEGF,EPO等基因的表达,这种下调不 依赖pVHL途径,但仍需要蛋白酶体的活性.由此推测可能 存在另外一种E3泛素连接酶能被FOXO4上调,并促进HIF 一 1泛素化,最终通过26S蛋白酶体降解. EmerlingBM等研究进一步表明,在许多肿瘤中,肿瘤抑 制因子PTEN突变或缺失,导致PI3K/PKB通路的过度活化, 从而使FOXO转录因子失活.在FrEN缺失的细胞,将 PTEN重新引人细胞核,致去磷酸化的FOXO3a在细胞核中 积累,或是通过LeptomB抑制FOXO3a向核外转运,均能抑 制HIF—let的转录活性.在PTEN阳性的细胞,通过siRNA 去除FOXO3a,HIF一10【的转录活性亦会增加.从而证明 FOXO3a能负调HIF—l的转录活性. 肾透明细胞癌中PBK/PKB/FOXO信号传导通路活化 可以抑制细胞凋亡,促进细胞周期进展,从而促进细胞的生 存和增殖,同时参与血管形成,在肿瘤的形成和发展中扮演 非常重要的角色.许多研究显示PI3K/PKB/FOXO信号传 导通路可能通过刺激HIF的活性来获得以上功能.然而,尽 管目前有大量研究支持PBK/PKB/FOXO是调控HIF表达 和活性的一条重要信号途径,但其通过何种形式进行调节, 仍然有待于进一步深入地研究. 4展望 - 2233? 晚期肾癌的总体治疗欠佳.过去以免疫治疗为主,但副 作用太大而不能普及.随着对肾癌发生机制的深入研究,分 子靶向治疗肾癌的方法正逐渐兴起.目前分子靶向药物索 坦(舒尼替尼,Sunitinib),多吉美(索拉非尼,Sorafenib),Tem— sirolimus,贝伐单抗(Bevacizumab)等是针对PI3K信号通路 的多靶点或单靶点抑制剂,为肾癌患者的治疗提供了新的机 会,在一定程度上都提高了晚期.肾癌疗效.但其特异性仍然 欠佳,副作用很多.为了探索肾癌早期诊断及更加特异性的 治疗的方法,深入了解肾癌发病的分子机制显得非常重要. pVHL/HIF通路与PI3K/PKB/FOXO通路共同作用,抑制细 胞凋亡,加快细胞周期运行,促进血管形成和肿瘤侵袭转移, 在.肾透明细胞癌发生,发展中发挥着重要的作用.两条通路 如何相互调节,是否有一个共同通路介导肾癌的发生发展等 等的认识还不完全,仍然是一个有争议的研究热点.明确肾 透明细胞癌中pVHL/HIF通路与PI3K/PKB/FOx0通路的关 联和重要作用靶点,能进一步为肾透明细胞癌的诊治提供新 的思路和方法,为肾癌治疗研制更加特异性的药物提供很好 的理论基础. 【参考文献】 [1]LonserRR,GlennGM,WahherM,eta1.vonHippel—Lindaudis— ease[J].Lancet,2003,361(9374):2059—2067. 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