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【论文】不同厂家卡马西平片溶出度考察

2017-09-25 38页 doc 84KB 24阅读

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【论文】不同厂家卡马西平片溶出度考察【论文】不同厂家卡马西平片溶出度考察 目 录 第1章 外文文献翻译及原稿 2 11 外文文献翻译 2 12 外文文献原稿 11 第2章 专业文献综述 17 21 中外文摘要及关键词 18 22 正文 18 23 参考文献 24 第3章 医学院毕业论文设计任务书 27 第4章 医学院本科毕业论文设计开题报告 34 第5章 医学院本科毕业论文设计工作进度表 39 第6章 医学院毕业论文设计工作指导检查登记表 41 第7章 医学院本科毕业论文设计评审表 42 第8章 医学院本科毕业论文设计 45 81目录 46 81中外文摘要及...
【论文】不同厂家卡马西平片溶出度考察
【论文】不同厂家卡马西平片溶出度考察 目 录 第1章 外文文献翻译及原稿 2 11 外文文献翻译 2 12 外文文献原稿 11 第2章 专业文献综述 17 21 中外文摘要及关键词 18 22 正文 18 23 参考文献 24 第3章 医学院毕业论文设计任务书 27 第4章 医学院本科毕业论文设计开题报告 34 第5章 医学院本科毕业论文设计工作进度表 39 第6章 医学院毕业论文设计工作指导检查登记表 41 第7章 医学院本科毕业论文设计评审表 42 第8章 医学院本科毕业论文设计 45 81目录 46 81中外文摘要及关键词 47 82 正文 47 83致谢 49 84参考文献 49 第9章 医学院优秀毕业论文申请表 51 第10章 本科毕业论文设计实验记录 54 医学院药学院毕业论文 外文文献翻译及原稿 一个简单的监测癫痫病人中奥卡西平卡马西平及它们的主要代谢物拉莫三嗪的血药浓度 Loretta Franceschi Mario Furlanut 摘 要 一种快速的有选择性的灵敏度高的反向高效液相色谱法同时测定血浆样品中奥卡西平其主要代谢产物单羟基和双羟基卡马西平拉莫三嗪卡马西平和卡马西平-环氧丙烷的方法已实现 在固相色谱柱SPE上提取得到被分析组分在Zorbax SB-CN 柱上实现色谱分离 在紫外吸收波长为214nm下该色谱峰面积比用于定量分析这高效液相色谱法已成功的用于对我们研究所中癫痫患者得血药浓度监测的日常以及用于关于病人由于药物诱导或抑制OXC代谢产生治疗效果的药代动力学研究 关键词奥卡西平代谢物HPLC监测 1 前言 奥卡西平OXC10酮基卡马西平CBZ衍生物是一个比较新的抗癫痫药物其作用机制与适应症与卡马西平相似口服给药后OXC被胃肠道完全吸收迅速且几乎完全96-98得降解为药理活性代谢物单羟基衍生物MHDMHD主要通过与葡萄醛酸结合而代谢另外一小部分MHD被氧化成二羟基衍生物DHD[1]DHD是一个无药理活性得代谢物同时也参与了卡马西平的代谢途径图1 OXC可以作为单一疗法以及与其他AEDs抗癫痫药物联合的多疗法如拉莫三嗪 LTG丙戊酸VAL托吡酯TPM的和非班酯FBM我们研究所的癫痫患者通常用CBZ或OXC与LTG等其他抗癫痫药物联用进行治疗虽然目前没有数据显示OXC血药浓度监测对癫痫患者的药物治疗有用药物诱导或抑制的相互作用清楚得表明对照LTG[23]可被视为一个理由对可能会由于OCX相互作用而进行仔细的监测另一个原因是实施一分析程序的同时测定LTGCBZCBZ 1011-环氧化物CBZ- epoxOXC和其主要代谢物而不受其他目前 相关的药物如苯妥英乙琥胺非班酯 苯巴比妥和丙戊酸干扰可以不需要改变分析程序时药物在不同的样本中测试会改变这样可以节省双方的时间和金钱 HPLC-UV方法目前用于OXC治疗药物监测TDM的做法也只是分析这种药物和它的代谢产物[45]有些是反向选择[67]并要求昂贵的手性柱和长度的分析倍 由于OXC与CBZ有一个化学结构和性质很相似Lensmeyer[8]提出的操作程序是目前HPLC法发展的出发点不过我们决定要修改方法因为lensmeyer的分析程序不允许量化LTG和DHD 因为这两个组分是一起洗脱出的 材料与方法 21 标准 OXCMHD和DHD由Novartis Pharma Basel Switzerland 友好提供LTG由GlaxoSmithKline Verona Italy 提供CBZ CBZ-epox and cyeptamide CYE 购自Sigma-Aldrich Steinheim Germany CYECBZ储存溶液1μgμl-1在-80?下储存CBZ-epox and LTG 制成甲醇溶液MHD和DHD溶于去离子水中OXC溶于丙酮中丙酮醇流动相包含CBZ CBZ-epox OXC MHD DHD 和 LTG内标物溶液100ngμg-1 水乙腈 31 制成 22 试剂与萃取剂 所有溶剂为HPLC等级乙腈和醋酸购自Merck DarmstadtGermany 甲醇来自Carlo Erba MilanoItaly 醋酸铵和三乙胺来自Sigma-Aldrich Steinheim Germany 固相萃取柱SPEIsolute C8柱EC含有200毫克的稳定相并以3ml容积规格购自StepBio Bologna Italia 在Milli-Q Plus 的试剂级别的给水系统中的水是去离子的过滤且净化的来自Millipore St Quentin France 23 色谱条件 HPLC系统包括一个126溶剂传递装置模型 Beckman Instruments Berkerley CA 一个LC 295 UV-VIS 模型 Perkin Elmer USA 设在214nm与一个406接口单元模型 Beckman Instruments BerkerleyCA 连接用于一个GOLD色谱工作仪 version 6 Beckman Instruments 色谱分离分别采用一个Zorbax SB-CN柱Hewlett Packard USA 250mm×46mm id粒子大小5m一个保护柱LichroCART 4-4 RP-8 5 m Merck Darmstadt Germany 被连接到保护分析柱上柱子和前置柱分别被设在50?的恒温箱中Jones ChromatographicUSA流动相由水乙腈甲醇乙酸三乙胺体积比为725150125106混合超声脱气Branson USA 流动相PH用乙酸调整为420以获得LTG与DHD峰的完全分离图2流速设为12mlmin-1 制备标准品和对照品 标准品和对照品包括CBZCBZepoxOXC MHD DHD 和LTG添加已知含量的分析物于空白血浆中他们包括每批患者的样本 25 样品制备 我们结合含30μl CYE IS 100ngμl-1的500μl 血清和500μl饱和的醋酸铵溶液混合后样品被转移至含3ml甲醇的萃取柱然后3ml水洗在用3ml水洗萃取柱后样品将在3ml甲醇中被洗脱出来然后在40?的氮气流通下蒸发有机相残留物用200μl水乙腈31溶解然后取50μl注入到HPLC系统中 结果 31 选择性 用上述的色谱条件我们可靠地将六个组分与内标物分离色谱性能良好使所有物质峰形与合适的保留时间有效在一个干扰研究中提取空白血浆与抗癫痫 药物或内标物共同洗脱得到了一个游离的峰图3在对病人的多药疗法中非班酯加巴喷丁托吡酯乙拉西坦和乙琥胺在这过程中不被提取因为它们不断地离解丙戊酸酸和苯妥英分别提取而不是共同与有趣的组分被洗脱出来苯巴比妥 Pb 和MHD是共同洗脱出来的因此在有PB和OXC9和MHD存在时样品用盐酸1N和乙醚预处理在SPE程序允许PB通过并进入有机相并在此后从水相中柱提取其他组分前进行样品酸化 32 线性 我们的线性方法检查是通过三份标准品分析的在范围为03-60μgml-1的CBZ03-50μgml-1的CBZ-epox01-50μgml-1的OXC05-150μgml-1的MHD05-50μgml-1DHD 和03-80μgml-1的LTG是优良的图4 33 回收率 提取回收率在五种不同浓度下评价以及在相同浓度下对血浆样本提取物和未提取标准物的峰面积比较评价很好OXC为9035-1014MHD为9373-10421DHD为9558-com9578-10284CBZ-epox为9754-10187LTG为9578-10254 34 限量 在信噪比31下限量为OXC01μgml-1MHD 04μgml-1 DHDLTGCBZ和CBZ-epox02μgml-1 35 日内和日间精密度与准确度 在三个不同浓度下范围为OXC01-1μgml-1MHD和CBZ1-20μgml-1DHDCBZ-epox和LTG1-10μgml-1制备五组质量控制样品相同的提取样本跑了三次后计算日内准确度在连续四天分析后计算日间准确度表 1对于所有组分 由变异系数CV确定的日内和日间精密度低于6 4 讨论 这项研究的目的是如何用HPLC-UV法同时测量联合用CBZ或OXC与LTG和其他抗癫痫药物进行治疗的癫痫患者的血浆中CBZOXC和它们的主药代谢产物及LTG该法适用于用这些药进行单一或多疗法的病人我们选择SPE样品前处理因为这种技术比起液液萃取能获得回收率高且更洁净的样本 该法非常灵敏且其重现性非常好用高效液相色谱技术再加上紫外检测允许同时测定人血浆中三种抗癫痫药物OXCCBZ和LTG和它们的主药代谢物MHDDHD和CBZ-epox在我国实验室经过数月的例行评价这种方法我们结论是它对这些药物的TDM有用处通过使用这一程序提取不需要超过30分钟色谱分离只需时17分钟且色谱系统呈现长期的稳定性在进行1200次分析后色谱分离才变差宽峰和低分辨率 图1奥卡西平卡马西平及其主要代谢产物的化学结构 图2提取物的色谱图没有A和有 B 进行PH调节[OXC 奥卡西平 CBZ 卡马西平 MHD 单羟基卡马西平衍生物DHD 双羟基卡马西平衍生物 CBZ-epox 卡马西平 1011-环氧化物 LTG 拉莫三嗪 和 CYE 内标物 cyeptamide ] 图3 不含药物的血浆色谱图 表1日内与日间的精密度与准确度 图4OXCCBZMHDDHD CBZ-epox LTG的标准曲线 参考文献 [1] Flesh G Overview of the clinical pharmacokinetics of oxcarbazepineClin Drug Invest 200424 4 185–203 [2] Benetello P Furlanut Jr M Baraldo M Tonon A Furlanut M Therapeutic drug monitoring of lamotrigine in patients suffering from resistant partial seizures Eur Neurol 200248200–3 [3] Morris RG Black AB Harris AL Batty AB Sallustio BC Lamotrigine and therapeutic drug monitoring retrospective survey following the introduction of a routine service Br J Clin Pharmacol 199846547–51 [4] Mandrioli R et al Liquid chromatographic determination of oxcarbazepine and its metabolites in plasma of epileptic patients after solid-phase extraction J Chromatogr B 2003783253–63 [5] Matar et al LC determination of oxcarbazepine and its active metabolite in human serumrapid micromethod for simultaneous measurement of oxcarbazepine and its active metabolite in plasmaby high-performance liquid chromatography J Clin Pharm Ther199520 4 229–34 [6] Volosov A Comparative stereo selective pharmacokinetic analysis of10-hydroxycarbazepine after oral administration of its individual enantiomers and racemic mixture to dogs Epilepsia 200041 9 1107–11 [7] Volosov A Simultaneous stereoselective high-performance liquidchromatographic determination of 10-hydroxycarbazepine and itsmetabolite carbamazepine-1011-trans-dihydrodiol in human urine JChromatogr B Biomed Sci Appl 2000738 2 419–25 [8] Lensmeyer GL Optimized high-performance liquid chromatographicmethod for determination of lamotrigine in serum with concomitantdetermination of phenytoin carbamazepine and carbamazepine epox-ide Ther Drug Monit 199719292–300 外文文献原稿下一页始 医学院 专业文献综述 题 目 抗癫痫药物的研究进展 姓 名 曾 大 利 学院部 药 学 院 专 业 药 学 班 级 04级药学三班 学 号 0412078 指导教师 崔 虓 职称 药师 2008 年 4 月 10 日 抗癫痫药物的研究进展 曾大利 摘要 癫痫epilepsy 是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神 经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病具有突然发生反复发作的特点癫痫发作 可表现运动 感觉 意识 精神 行为和自主神经等功能异常 对于癫痫的治疗应着 重于3个方面[ 1 ] 病因和诱发因素的治疗对癫痫患者的教育和社会照料癫痫症 状的控制在这3个方面中控制发作是最主要的目标癫痫发作的控制可分为药物 治疗和手术治疗目前药物控制仍是主要的治疗手段本文对癫痫治疗药物的研究 进展综述如下 关键词 抗癫痫药物药物治疗不良反应相互作用合理用药 Progress in anti-epileptic drugs Zeng Da-Li Abstract epilepsy is a group of neurons from the abnormal discharge caused by short-term central nervous system disorders characterized by chronic brain diseases with sudden recurrent characteristics Seizures may be in the movement feeling consciousness mental behavioral and autonomic nervous system dysfunction and so on For the treatment of epilepsy should focus on three aspects [1] causes and factors induced by the treatment of patients with epilepsy education and social care control the symptoms of epilepsy In these three areas control attack is the most important goal The control of seizures can be divided into drug treatment and surgical treatment drug control is still the main treatment This paper on the treatment of epilepsy drugs on the progress summarized below Key words anti-epileptic drugs drug therapy adverse reactions interaction rational drug use 癫痫epilepsy 是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统 功能失常为特征的慢性脑部疾病具有突然发生反复发作的特点癫痫发作可表现 运动 感觉 意识 精神 行为和自主神经等功能异常 1 癫痫的发病机制[2] 1 1 生物膜电生理理论 癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩布而出现的大脑功能失调综合征根据癫痫的发作症状分为大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态等癫痫病灶的爆发式放电是由缓慢去极化变化引起的高频放电由于脑外K 和Ca2 降低两者皆使细胞内Ca2 升高而触发神经元爆发式放电脑内Ca2 增加激活了外向K 通道加速K 外流终止爆发放电 1 2 叶酸假说 70 年代初文献报道应用苯妥英治疗的癫痫患者血清叶酸水平降低用叶酸治疗的患者 癫痫发作次数增多这就引起了癫痫发作的叶酸假说很多抗癫痫药如苯妥英苯巴比妥扑米酮可使癫痫患者叶酸水平降低从而控制癫痫发作提示抗叶酸药可对癫痫有效 1 3 脑内神经递质学说 神经元总体的活动是在抑制性神经递质γ-氨基丁酸 γ-GABA 与兴奋性递质谷氨酸和天门冬酸之间的平衡协调下进行的如果兴奋性递质相对多于抑制性递质神经元的活动失去控制而导致癫痫发作谷氨酸根是主要的兴奋性递质它是谷氨酸的离子形式是γ-GABA 的前体经谷氨酸脱羧酶的作用转化为γ-GABA 它们之间有相对平衡的关系当谷氨酸相对多于γ-GABA 时可使癫痫发作依据癫痫发作的相关理论目前已开发了许多抗癫痫新药 2 药物治疗的原则 2 1 抗癫痫药 AEDs 的选择 治疗前首先要明确是否为癫痫癫痫的类型癫痫的病因及病损的部位癫痫的正确诊断是进行治疗的前提主要是根据癫痫发作类型癫痫综合征及特殊的病因选药同时结合患者的具体病情对于全面性发作患者首选丙戊酸 VPA 部分性发作首选卡马西平 CBZ 大多数AEDs仅对某一发 作类型有效对其他类型的发作疗效差或无效甚至有相反作用[ 3 ]因此由于发作类型诊断不正确 而导致选药错误是癫痫难治的常见原因[ 4 ]在难以确定是部分性发作失神发作或肌阵挛发作时可先选用广谱VPA拉莫三嗪 LTG 或妥吡酯 TPM [ 5 ] 2 2 AEDs的有效剂量 药物吸收分布及代谢的个体差异可影响其疗效因此用药剂量应采取个体化原则[ 6 ]如VPACBZ以及新药奥卡西平 OXC TPM加巴喷丁 GBP 均为剂量- 反应相关联的AEDs 如不按个体化原则用药而用所谓常规剂量患者可能处于亚治疗状态通常儿童按体重计算药量婴幼儿由于代谢较快用量比年长儿童相对较大成人按一般剂量[ 7 ]用药初期应从小剂量开始 开始阶段可以半量或1 3 量用1 周 逐渐加量至有效控制发作而无不良反应产生的剂量亦即达到稳态有效血浓度剂量不足是发作控制不良的常见原因但对于某些敏感的药物要特别注意有的患者服用CBZ后可产生严重的头晕症状 LTG可致迟发性皮疹另外要根据药物半衰期来判定AEDs达稳态浓度所需要的时间再配合AEDs血中浓度的监测 以决定药物的最佳剂量[ 8 ]多数AEDs血药浓度与药效相关性明显大于剂量与药效相关性因此应定期进行血药浓度监测目前经常监测的血药浓度是包括药物结合型及游离型二者在内的总浓度未与蛋白结合的游离型AEDs才可以出入血脑屏障起到抗癫痫的作用[ 9 ] 而总浓度有时并不能正确地反映游离型浓度的水平特别是在多种AEDs合并使用的情况下因此测定游离药物浓度更有价值[ 10 ] 2 3 AEDs的联合应用 约80 的癫痫单药治疗即可以比较满意地控制发作单药治疗的优点是不良反应少无药物间相互作用因此目前仍主张首选单药治疗[ 11 ] 对于混合型癫痫或当单药治疗确实不能控制发作时的难治性癫痫可考虑 联合用药联合用药不宜超过两种合用两种或多种AEDs可使药效降低发作加频或易致AEDs的慢性中毒联合用药时应避免选用化学结构 药理作用 相似如PB与PMD副作用相似如CZP和PB在药代动力学方面可以选优势互补以及可以互相抵消不良反应的AEDs合用另外还要考虑药效学的相互作用由于AEDs间的相互作用可影响其疗效故应注意药物合用时血药浓度的变化[ 12 ]传统的AEDs大都经肝脏代谢通过竞争可能抑制另一种药的代谢PHTCBZPBPMD 为肝酶诱导剂可以促进其他药物在肝脏的代谢而降低血药浓度而VPA 抑制肝酶诱导作用可以提高其他肝脏代谢的AEDs的血药浓度当加用有相互作用的其它AEDs 时应监测药物血药浓度在联合用药VPA LTGL TG的剂量应为常规剂量的1 2,1 3 有报道TPM合并LTG对难治性癫痫有较好的疗效 2 4 AEDs的减药停药及换药 关于减药停药的时间各国学者有不同的标准一般应遵循逐渐减量的原则[ 13 ]当发作完全控制后再继续服用3,5 年才考虑停药同时还应考虑病因发作类型频率脑电图及患者的工作性质等因素如有脑炎史产伤史的症状性癫痫用药时间应长复杂部分性发作停药应慎重 发作频繁而脑电图异常者也应长期用药[14]停药时应逐渐减量从开始减量到停用应不少于半年过早停药可导致发作反复突然停药会促发癫痫持续状态停药后一旦复发应立即恢复原治疗换药时应以递减旧药递增新药方式撤换增药可以适当地快减药一定要慢一增一减不宜同时进行原则是暂不变原用物先加用新药两药合用至少有3,7天过渡时间再考虑渐减无效的药物 2 5 AEDs的不良反应 所有AEDs都有不良反应包括急性不良反应和慢性不良反应其中急性不良反应中的剂量相关性不良反应多见表现为胃肠道症状体重改变头晕共济失调嗜睡精神症状等通过剂量的调整可防止发生一旦发生可通 过停药可得到改善[ 15 ]皮肤反应为与剂量无关的急性不良反应此外造血系统肝脏神经系统肾脏也可受累这些不良反应的发生为宿主依赖性的与剂量无关是药物的特异性反应 idiosyncranic reaction IDRs 一般的皮肤反应如过敏性皮炎药疹通常症状较轻停药后可好转较严重的反应需住院治疗有的可危及生命AEDs与抗生素和非甾体类药合用可导致皮肤反应发生率增加慢性不良反应常常延缓或隐袭发生可能与AEDs的累积性作用有关表现为脑病 认知精神症状 周围神经病骨髓与肝损害叶酸缺乏等症状此外还有药物的致畸致癌作用为药物的迟发性反应不依赖药物的剂量但具有宿主依赖性 2 6 AEDs与其他药物的相互作用 许多AEDs血浆蛋白结合率高并可诱导或抑制肝脏药酶系统与其他一些中枢抑制性药物如抗精神病药抗抑郁药镇静催眠药抗组胺药肌肉松弛剂类阿片镇痛药等合用可影响其血药浓度进而影响其疗效或加剧其不良反应如氟西汀西咪替丁异搏停可增加CBZPHT的血药浓度红霉素也可增加CBZ的血药浓度环丙沙星地塞米松等可使PHT血药浓度下降故与其他药物合用时应考虑到可能带来的未知后果 并注意监测AEDS的血药浓度 3 传统或经典抗癫痫药物 3 1丙戊酸VPA 临床上用其钠盐丙戊酸钠或其镁盐丙戊酸镁VPA可使GABA合成增加降解减少抑制其再摄取等从而增强GABA耦合的氯离子通道功能而抗痫VPA属广谱药物对各型癫痫发作均有效尤其对原发性全面性发作失神肌阵挛少年肌阵挛与光敏均可作为首选对部分性发作继发性全面性发作也有效对失张力强直性Lennox-Gastaut综合征疗效差口服与直肠给药VPA吸收率为90,95达峰浓度时间为1,4小时达稳态约2,4天峰浓度维持2,8小时血浆蛋白结合率高达90主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合代谢血浆半衰期9,21小时平均12,13小时 常用剂量为每日5,60mgkg有的甚至达每日60,100mgkg分3次口服有效血浓度为50,100μgml不良反应及注意事项常见不良反应有胃肠道反应如厌食恶心呕吐极少数病人出现淋巴细胞增多血小板减少脱发嗜睡无力共济失调少数病人可出现肝脏毒性血清碱性磷酸酶升高转氨酶升高国外有中毒致死病例的报道多死于肝功能衰竭死亡者多数为儿童用药期间或停药后一段时间内应定期检查肝功能如发现肝功能有变化应及时停药并加以处理 3(2卡马西平CBZ 亦称酰胺咪嗪其化学结构类似三环类抗抑郁药是简单部分性发作尤其是复杂部分性癫痫的首选药物对全身强直-阵挛性发作及混合型的疗效同苯妥英钠对肌阵挛和失神效果差其作用机制可能与阻滞钠通道抑制NMDA受体所激活的钠及钙内流以及增强GABA抑制功能有关口服吸收慢且不稳定进食同时服用可增加吸收主要在肝脏代谢其代谢产物具有同样的抗痫活性但血浓度为原浓度的13用药后3,4天可达稳态血浓度但其具有自身诱导作用并呈时间依赖动力学最大诱导发生在4周左右所以稳态血浓度监测应在1月后CBZ维持量每日10,30mgkg有效血药浓度为4,12μgml最常见的不良反应是嗜睡共济失调粒细胞下降视力障碍肝功异常皮疹不良反应呈剂量相关性多与其环氧化物有关毒性反应相对较低但严重者可致骨髓抑制和剥脱性皮炎 3(3苯妥英那PHT 二苯乙内酰脲的钠盐 常用抗癫痫药 作用机理?膜稳定作用阻滞钠离子通道减少钠离子内流?抑制钙离子通道抑制钙离子内流?抑制钾离子外流延长动作电位时程和不应期?抑制神经末梢对GABA的摄取诱导GABA受体增生间接增强GABA的作用使氯离子内流增加而出现超极化体内过程?口服吸收慢而不规则有明显的个体差异用药需个体化?是肝药酶诱导剂不良反应?轻症眩晕共济失调头痛和眼球震颤?长期用药牙龈增生巨幼细胞性贫血粒细胞 缺乏血小板减少再障 偶见肝损害应定期检查血常规和肝功能 4 传统抗癫痫药物的新剂型 通过增加新的给药途径和减少病人的服药次数一些传统的抗癫痫药物出现了新剂型用于治疗复杂部分性发作的卡马西平有两种新剂型Tegretol2XR 是卡马西平的一种新剂型其作用相当于普通卡马西平的两倍可以减少病人的服药次数Carbitrol 是卡马西平的缓释剂可以根据癫痫患者的血药浓度释放卡马西平使血药浓度达到稳态静脉注射用的丙戊酸钠使不能口服用药的癫痫患者或需要迅速终止发作时可以通过静脉途径快速给药 5 抗癫痫新药 传统的AEDs均有一定的不良反应 20 世纪80 年代国际上陆续上市疗效好不良反应少的新型AEDs 常规AEDs治疗无效的难治性癫痫可试用这些新型AEDs[ 16 ] 但这些新型AEDs价格较贵故仅有少部分患者能够受益目前有10余种主要的有GBP 加巴喷丁 L TGV GB 氨己烯酸 TPMzon2 isamide 唑尼沙胺 FBM现在我国上市的有两种即L TG和TPM理想的AEDs应具备以下特点抗发作谱广疗效好治疗指数增加无严重或慢性不良反应及致畸作用可长期应用可与其他AEDs合用不产生耐药性及戒停综合征线性药代动力学对肝酶无影响半衰期长不与血浆蛋白结合不被代谢等 5 1 托吡酯 商品名妥泰 topiramate TPM 在抗癫痫机制方面 TPM具有独特的多重作用机制[ 17 ]在药代动力学方面 TPM为线性药代动力学剂量和血药浓度基本成比例医生用药时易于掌握不需测血药浓度调整剂量吸收快生物利用度95 T 118,314小时 T1 2 19,23小时血浆蛋白结合率15 80 以原型从肾脏排出与其他药物间相互作用少在临床方面用于伴有或不伴继发全面发 作的部分性发作的加用治疗近年国内研究表明除失神发作的疗效不肯定外对其他各类型发作均有效目前国内外均由加用治疗向单用TPM治疗转换在安全性方面 TPM极少有传统AEDs严重远期不良反应的报道最常见的不良反应主要与中枢神经系统有关包括头晕嗜睡注意力下降等嗜睡是导致停药的主要原因肾结石形成报道少见[ 18 ] 5 2 拉莫三嗪 LTG 1978 年合成口服易吸收 T 215小时 T1 2 24,30小时 生物利用度近100 血浆蛋白结合率约55 对药酶无自身诱导作用与PHTPBCBZ等有肝酶诱导作用的AEDs合用时T1 2缩短至约15小时与VPA合用时T1 2延长至48,59小时[ 19 ] 有效血浓度范围未定主要经肝脏代谢在临床方面单药治疗对典型失神癫痫有效对于其他AEDs不能控制的部分性发作和GTCS可作为辅助治疗用药应从小剂量开始经6,8周逐渐加至维持量不良反应轻微有疲乏头痛头晕复视共济失调困倦眼震等[ 20 ]皮疹为停药的常见原因缓慢加量可避免发生尚无慢性不良反应及致畸的报道 5 3 奥卡西平 Oxcarbazepine 临床适应证该药在结构上与卡马西平相似单药治疗用于成人部分性癫痫患者也可联合用药用于年龄超过4 岁的部分性癫痫患者该药由于其安全性和疗效确切毫无疑问将取代卡马西平成为一种新型抗癫痫药物[21] 6(新型抗癫痫药物的选择 大多数癫痫患者通过使用合理的抗癫痫药物癫痫发作可获得理想控制约20 ,30 的癫痫患者尽管使用了合理的抗癫痫药物但癫痫控制不良对这类抗癫痫患者使用新型抗癫痫药物常常可获得满意的疗效苯丙氨酯由于有致死性的再生障碍性贫血肝功能衰竭等严重的副作用只用于对其他抗癫痫药物无效的患者 拉莫三嗪和妥泰对难治性的原发性和继发性全面性癫痫发作Lennox2Gastaut 综合征疗效较为肯定癫痫患者对拉莫三嗪的耐受性较好该药对以精神异常为主 要临床表现的癫痫发作有较好的疗效唑尼沙胺对进行性肌阵挛性癫痫患者效果 较好部分性发作的癫痫患者的治疗效果要较全面性发作的癫痫患者的治疗效果 差对这类患者联合应用新型抗癫痫药物疗效肯定其中苯丙氨酯拉莫三嗪妥泰或 奥卡西平单药治疗部分性癫痫患者疗效也较肯定加巴喷丁和Levetiracetam 的 副作用轻药物与药物之间的相互作用很小尤其适用于多药治疗的老年患者 新型抗癫痫药物对常规抗癫痫药物控制不良的癫痫患者的疗效是肯定的那 些对常规抗癫痫药物有严重副作用的癫痫患者新型抗癫痫药物也为他们带来了 希望但临床医生必须知道正确选用合理的抗癫痫药物[22] 癫痫是一种慢性疾病随着对AEDs的药代动力学认识的深入新AEDs的出现癫 痫的治疗已有很大的进步但在临床实践中仍然有很多值得注意的问题临床实践 证明正确的诊断以及合理选择AEDs是提高疗效的关键[23] 参考文献 [1] Warner G FiggittDP Pregabalin as adjunctive treatment of partialseizures[ J ] CNS Drugs 2005 19 3 265 [2] 黄枝优 抗癫痫药物的研究和临床应用进展医药导报200120291 [3] Kernitsky L OHara KA J iang P et al Extended - release dival2p roex in child and adolescent outpatients with ep ilep sy[ J ] Ep ilep2sia 2005 46 3 440 [4] Simko J Horacek J Waberzinek G Severe hypothyroidism as acomp lication of anticonvulsant treatment [ J ] Ep ilep sia 2004 45 3 292 [5] Czuczwar K CzuczwarM Cieszczyk J et al Neurop rotective activi2ty of antiep ilep tic drugs[ J ] Przegl Lek 2004 61 11 1268 [6] JacksonMJ Turkington D Dep ression and anxiety in ep ilep sy[ J ]J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 76 Supp l 1 45 [7] Saracz J RosdyB Effect ofmelatonin on intractable ep ilep sies[ J ]Orv Hetil 2004 145 51 2583 [8] KoukkariMW Guarino EJ Retrospective study of the use of leveti2racetam in childhood seizure disorders[ J ] J Child Neurol 2004 19 12 944 [9] Suljic E Alajbegovic A Kucukalic A et al Comorbid dep ression inpatientswith ep ilep sy treated with single and multip le drug therapy[ J ] Med Arh 2003 57 56 Supp l 1 45 [10] Lepp ik IE Bergey GK Ramsay RE et al Advances in antiep ilep2tic drug treatments A rational basis for selecting drugs for older pa2tientswith ep ilep sy[ J ] Geriatrics 2004 59 12 14 [11] Go T Effect of antiep ilep tic drug polytherapy on crystalluria [ J ]PediatrNeurol 2005 32 2 113 [12] Willmore LJ Divalp roex and ep ilep sy[ J ] Psychopharmacol Bull2003 37 Supp l 2 43 [13] Grabenstatter HL Ferraro DJ Williams PA et al Use of chronicep ilep sy models in antiep ilep tic drug discovery the effect of top ira2mate on spontaneous motor seizures in rats with kainate - inducedep ilep sy[ J ] Ep ilep sia 2005 46 1 8 [14] Wickelgren I Biomedicine As the worm ages ep ilep sy drugslengthen nematode life span[ J ] Science 2005 14 307 5707 193 [15] Sale ME Natarajan S Biton V Vuong A et al A dosing algo2rithm for converting from valp roate monotherapy to lamotriginemonotherapy in patientswith ep ilep sy[ J ] Ep ilep sy Behav 20056 1 63 [16] Posner E Absence seizures in children [ J ] Clin Evid 2004 11 307 [17] Inoue Y Nakamura F Nishida T Treatment guidelines for adult ep ilep sy[ J ] Rinsho Shinkeigaku 2004 44 11 861 [18] Crews JC Rothman TE Seizure after levobup ivacaine for inter2scalene brachial p lexus block [ J ] Anesth Analg 2003 96 4 1188 [19] Brodie MJ Duncan R Vesp ignani H et al Dose - dependentsafety and efficacy of zonisamide a randomized double - blindp lacebo - controlled study in patientswith refractory partial seizures[ J ] Ep ilep sia 2005 46 1 31 [20] Messina S Battino D Croci D et al Perucca E Phenobarbitalpharmacokinetics in old age a case - matched evaluation based ontherapeutic drugmonitoring data[ J ] Ep ilep sia 2005 46 3 372 [21] Klitgaard H Matagne A Govert J et al Evidene for a unique profile of levit2eracetam in rodent models of seizures and epilepsy Eur J Pharmacol 1998 353 2,3 191,206 [22] 盛文利抗癫痫的最新药物研究进展实用医学杂志200117121137 医学院毕业论文设计任务书 医学院药学院 学院部 药 学 专业 题目 不同厂家卡马西平片溶出度考察 起止日期 2008年 2 月 18 日 至 2008 年 6 月 22 日 学生姓名 曾 大 利 学号 0412078 指导教师 崔 虓 导师签名 专业负责人 年 月 日审查 学院教学领导 年 月 日批准 医学院毕业论文设计任务书 目的和要求 增强学生科研创新意识培养学生的科研思维和良好的分析处理解决问题能力培养学生团队协作精神从而提高学生的科研素质为日后参加科研工作打下良好基础具体目的与要求如下 掌握文献资料获得的各种收集方法掌握科研论文及综述的书写掌握溶出度仪的基本操作掌握紫外分光光度法测卡马西平含量的基本过程 本文建立卡马西平片的溶出度试验方法对3个厂家生产的卡马西平片的含量和溶出度进行测定由于片剂的体外溶出受辅料及生产工艺中多种因素的影响考察药物的溶出度可以间接了解药物体内的释放情况便于临床用药确保患者用药安全 主要内容和数据等 主要内容学习了癫痫的发病机制癫痫的分类学习了目前临床上常用的抗癫痫药物的基本药理作用注意事项及其不良反应分析并归纳抗癫痫药物的分类应用了解了文献记载的丙戊酸钠血药浓度的各种测定方法学习了高效液相色谱仪地基本原理及其操作采用光盘检索数据库网上检索等途径检索相关资料收集国内外公开发表的文献采用主题词关键词及著者相结合的方法进行检索以使资料查全查准 数据 表1不同产家卡马西平片含量 样品 平均片重 g 计算称取粉末量 g 实际称取粉末量 g 吸收度 浓度 ugml 为标示量 A 01596 00798 00802 0478 09228 9228 B 01212 00606 00615 0495 09556 9556 C 02803 00701 00712 0508 09807 9807 表2 不同厂家卡马西平片平均累积溶出百分率,n 6 样品 时间min 10 20 30 40 50 60 A 4868?129 6233?113 6953?108 7256?108 7532?123 7850?154 B 4277?122 553?105 6254?128 6535?110 6920?095 7284?122 C 3143?149 4571?092 5540?115 6442?140 6802?165 7013?132 表3 不同厂家卡马西平片体外溶出参数n 6 样品 T50min Tdmin m A 1022?068 2248?162 047?009 B 1515?073 3364?166 044?003 C 2395?137 4157?213 064?001 应完成的工作 1确定毕业论文设计题目拟定论文设计初步方案 2撰写毕业论文设计文献综述 3撰写毕业论文设计开题报告 4填写毕业论文设计任务书 及进度表 5中期检查 6编写毕业论文 7修改递交论文制作答辩ppt文件准备答辩 进度安排 序号 毕业论文设计各阶段的名称 日期 1 确定毕业论文设计题目拟定论文设计初步方案方案论证导师提出毕 业论文设计期间咨询方式及具体联系时间 2008年1月4日 -2008年3月15日 2 外文文献翻译及原稿查询 2008年3月15日 -2008年4月5日 3 撰写毕业论文设计文献综述 2008年4月1日 -2008年4月15日 4 撰写毕业论文设计开题报告 2008年4月16日 1] Warner G FiggittDP Pregabalin as adjunctive treatment of partialseizures[ J ] CNS Drugs 2005 19 3 265 [2] 黄枝优 抗癫痫药物的研究和临床应用进展医药导报200120291 [3] Kernitsky L OHara KA J iang P et al Extended - release dival2p roex in child and adolescent outpatients with ep ilep sy[ J ] Ep ilep2sia 2005 46 3 440 [4] Simko J Horacek J Waberzinek G Severe hypothyroidism as acomp lication of anticonvulsant treatment [ J ] Ep ilep sia 2004 45 3 292 [5] Czuczwar K CzuczwarM Cieszczyk J et al Neurop rotective activi2ty of antiep ilep tic drugs[ J ] Przegl Lek 2004 61 11 1268 [6] JacksonMJ Turkington D Dep ression and anxiety in ep ilep sy[ J ]J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 76 Supp l 1 45 [7] Saracz J RosdyB Effect ofmelatonin on intractable ep ilep sies[ J ]Orv Hetil 2004 145 51 2583 [8] KoukkariMW Guarino EJ Retrospective study of the use of leveti2racetam in childhood seizure disorders[ J ] J Child Neurol 2004 19 12 944 [9] Suljic E Alajbegovic A Kucukalic A et al Comorbid dep ression inpatientswith ep ilep sy treated with single and multip le drug therapy[ J ] Med Arh 2003 57 56 Supp l 1 45 [10] Lepp ik IE Bergey GK Ramsay RE et al Advances in antiep ilep2tic drug treatments A rational basis for selecting drugs for older pa2tientswith ep ilep sy[ J ] Geriatrics 2004 59 12 14 [11] Go T Effect of antiep ilep tic drug polytherapy on crystalluria [ J ]PediatrNeurol 2005 32 2 113 [12] Willmore LJ Divalp roex and ep ilep sy[ J ] Psychopharmacol Bull2003 37 Supp l 2 43 [13] Grabenstatter HL Ferraro DJ Williams PA et al Use of chronicep ilep sy models in antiep ilep tic drug discovery the effect of top ira2mate on spontaneous motor seizures in rats with kainate - inducedep ilep sy[ J ] Ep ilep sia 2005 46 1 8 [14] Wickelgren I Biomedicine As the worm ages ep ilep sy drugslengthen nematode life span[ J ] Science 2005 14 307 5707 193 [15] Sale ME Natarajan S Biton V Vuong A et al A dosing algo2rithm for converting from valp roate monotherapy to lamotriginemonotherapy in patientswith ep ilep sy[ J ] Ep ilep sy Behav 20056 1 63 [16] Posner E Absence seizures in children [ J ] Clin Evid 2004 11 307 [17] Inoue Y Nakamura F Nishida T Treatment guidelines for adult ep ilep sy[ J ] Rinsho Shinkeigaku 2004 44 11 861 [18] Crews JC Rothman TE Seizure after levobup ivacaine for inter2scalene brachial p lexus block [ J ] Anesth Analg 2003 96 4 1188 [19] Brodie MJ Duncan R Vesp ignani H et al Dose - dependentsafety and efficacy of zonisamide a randomized double - blindp lacebo - controlled study in patientswith refractory partial seizures[ J ] Ep ilep sia 2005 46 1 31 [20] Messina S Battino D Croci D et al Perucca E Phenobarbitalpharmacokinetics in old age a case - matched evaluation based ontherapeutic drugmonitoring data[ J ] Ep ilep sia 2005 46 3 372 [21] Klitgaard H Matagne A Govert J et al Evidene for a unique profile of levit2eracetam in rodent models of seizures and epilepsy Eur J Pharmacol 1998 353 2,3 191,206 [22] 盛文利抗癫痫的最新药物研究进展实用医学杂志200117121137 论文正文部分 [1] 陈新谦金有豫com人民卫生出版社2007220 [2] David M ReithWayne D HooperJohn Parkeand Bruce CharlesPopulation Pharmacokinetic Modeling of Steady State Carbamazepine Clearance in Children Adolescentsand AdultsJournal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics200128 1 79-80 [3] 肖克来提 郭英芳 阿丽艳 不同厂家卡马西平溶出度考察[J ]中国医 院药学杂志2000 20 3 151,152 [4] 杨广声 钱东丽 娄素芹 不同厂家卡马西平片质量对比考察[J ]中国药 师2000 3 3 167,168 [5] 陈幼亭 金卫坤 夏运岳 等卡马西平体外溶出度与体内吸收相关性[J ] 中国临床药学杂志 19897 2 66,68 [6] 国家药典委员会中华人民共和国药典二部[M](北京化学工业出版社 2005101 [7]国家药典委员会中华人民共和国药典二部[M](北京化学工业出版社 2005附录73 [8] 于香安 蔡怀友 用计算器求算片剂溶出度参数的运算程序[J ]中国药 房1995 6 4 21,23 [9] 国家药典委员会中华人民共和国药典二部[M](北京化学工业出版社 2005附录73 [10] Shan-Yang LinKung-Hsu Linand Mei-Jane LiFormulation Design of Double-layer in the Outer Shell of Dry-coated Tablet to Modulate Lag Time and Time-controlled Dissolution Function Studies on Micronized Ethylcellulose for Dosage Form Design VII AAPS Journal 20046 3 17 [11] Smita Debnath and Raj SuryanarayananInfluence of Processing-Induced Phase Transformations on the Dissolution of Theophylline Tablets AAPS PharmSciTech 20045 1 8 备注 医学院 本科毕业论文设计开题报告 论文题目 不同厂家卡马西平片溶出度考察 学生姓名 曾 大 利 专 业 药 学 论文起止日期2008 年 2月 18日--2008 年 6 月 22日 指导教师签名 教学院长签名 年 月 日 医学院本科毕业论文设计开题报告 一课题名称及来源 名称不同厂家卡马西平片溶出度考察 来源来源于医学院附属第二医院药剂科崔虓老师的研究项目 二研究目的和意义 卡马西平 carbamazepine CBZ 是临床常用药物是抗惊厥镇痛类药物广泛应用于癫痫躁狂症三叉神经痛心律失常等疾病的治疗由于CBZ 治疗指数范围窄个体差异较大是需要监测的药物之一有报道不同药厂CBZ的溶出度及质量之间存在较大差异由于其副作用较多严重时可引起再生障碍性贫血和中毒性肝炎且临床反映不同厂家生产的产品使用后效果差异较大因此有必要对市场上各厂家生产的卡马西平片进行质量评估选择质量稳定作用可靠的品种通过考察市场上不同厂家生产的卡马西平片的体外溶出度和含量为评估和控制药物质量和临床合 理用药提供参考 三国内外研究现状和发展趋势 80年代以来 随着计算机技术传感器技术和许多高新技术的发展 以及药物分析技术自身的发展与仪器的相互促进 药检仪器的整体水平有了很大的提高药品检验是在一定的试验条件下进行 能够保证和满足规定试验条件的仪器可以统称为试验仪器近年来 试验仪器的自动化程度有了很大的提高微型计算机单片系统和传感器技术的有机结合 使许多仪器如振摇仪器 恒温控温仪器 干燥仪器等可以予置调节试验状态的范围反馈和控制仪器 方便了检测人员的操作 溶出度检查法是过去十多年来各国药学工作者都在致力发展的一种特殊的体外试验方法被认为是在体外对体内生物利用度进行研究与评价的有效代替方法 也是保证和衡量固体口服制剂生产和工艺质量是否合理稳定的一项重要手段因此检查溶出度对固体口服制剂保障质量与疗效是十分关键的环节 随着对体外溶出度试验法的研究和发展 对于溶解度低而剂量大的药物或在大量溶出液中迅速达到饱和的药物 国外学者提出了采用流室装置进行溶出介质最佳条件下的流室法溶出度检测这种体外试验仪器不仅包括了能够控制温度特殊恒温水浴的流室装置 还包括流量准确的多通道蠕道蠕动泵提供定量定速的溶剂通过流室 流室里放置了待测药片流室法使用介质不受限制 除此之外溶出液的pH 值可以随时改变 溶出液是理想的流体动力学均相系统 故可提供数学上确定的流型 系统既可是密闭的 又可能在开放系统中进行国外研究表明流室法体外溶出试验同生物利用度有更好的相关性 美国药典溶出度装置3 往复圆筒法 在国外也得到了推广 其 仪器在欧洲得到了广泛的研究有的专家认为 使用篮法和桨法进行溶出度测定 其结果由于操作过程的旋转振动安放位置的偏离网篮身桨板的变形以及溶剂中的气泡原因而受到影响 长期的研究过程中 研究人员认识到溶出度测定中 其测试参数pH 值摩尔浓度阴阳离子数粘度激发度等指标是重要的参数 而溶出度装置3 可以在满足上述参数方面具有明显的特点 在许多专家们以溶出仪器进行溶出度测定研究公布的数据中和生物利用度数据均有很好的相关性 四主要研究内容和要求达到的深度 掌握文献资料获得的各种收集方法掌握科研论文及综述的书写掌握紫外分光光度计的操作了解紫外分光光度计的基本工作原理掌握子外分光光度法测定卡马西平溶出度的基本过程 五研究工作的主要阶段进度和完成时间 1(提出问题制定研究查阅大量文献了解卡马西平溶出度测定方法从而提出问题确定本课题的研究题目接着制定本课题的研究计划包括研究目的现状意义方法资料收集与分析再是根据实验室的具体条件确定实验的方法完成实验设计预定实验持续时间预测可能的问题及其解决办法于2008年4月5日完成 2(检索相关文献确定相应的检索词及其之间的搭配关系制定检索策略和检索范围通过计算机检索医学数据库包括中国期刊全文数据库中国生物医学文献数据库Medline数据库等要求查全各种卡马西平溶出度测定方法以便综合分析筛选探索建立最有效的测定方法于2008年4月15日完成 3(实验阶段按照预先设计的实验方法进行实验操作同时对于实验中出现的问题通过与导师探讨及查阅资料得到及时解决从而完善实验于6月10日完成 4(编写实验论文整理实验数据归纳综合实验材料编写实验论文同时对实验 结果进行讨论分析实验过程中所出现的问题及其解决方法于6月19日完成 六现有条件及必须采取的措施 附二医临床药学室提供上网进行中英文文献的检索收集所需资料 已有数据库中国生物医学文献数据库Medline光盘数据库中国期刊全文数据库 附二医图书馆及医学院图书馆提供资料查寻 附二临床药学室老师的指导 采取的措施本课题资料文献的查询及收集工作 资料文献的分析评价 按照实验室的现有条件选择一种合理的实验方法摸索实验条件准备实验材料完成实验 撰写相关论文及总结鉴定 七协作单位及要解决的主要问题 附二医临床药学室提供上网进行中英文文献的检索收集所需资料 附二医图书馆及医学院图书馆提供资料查寻 附二医临床药学室老师协助指导 八教学单位审核 教学院长签名 年 月 日 医学院毕业论文设计工作进度表 学生姓名曾大利 学号0412078专业年级04级药学 指导教师崔虓 论文设计题目不同厂家卡马西平片溶出度考察 序号 日期 工作安排 要求 1 2008年3月15日 -2008年4月5日 开始论文设计资料的收集筛选处理分析及讨论 收集处理资料 2 2008年3月15日 -2008年4月5日 外文文献翻译及原稿查询 完成翻译工作 3 2008年4月1日 -2008年4月15日 撰写毕业论文设计文献综述 查阅相关文献学生认真完成 4 2008年4月16日日 初评成绩 指导教师 年 月 日 评阅教师 评 语 评定成绩 评阅教师 年 月 日 答 辩 情 况 答辩小组成员 答辩记录 记录人 年 月 日 答辩评语 答辩成绩 答辩小组负责人 年 月 日 总 评 成 绩 学院部学术委员会主任签名 年 月 日盖章 温 州 医 学 院 本科毕业论文设计 题 目 不同厂家卡马西平片溶出度考察 导师姓名 崔 虓 导师签字 专业技术职称 药 师 学生姓名 曾大利 学院部 医学院药学院 专业班级 药学三班 完成时间 2008年6月22日 目 录 中外文摘要及关键词 47 前言 47 1 仪器与试药 47 2 方法与结果 48 21 含量测定 48 22 溶出度测定 48 23 数据处理 48 3 讨论 49 4 致谢 49 5参考文献 49 不同厂家卡马西平片溶出度考察 曾大利崔虓 摘要目的建立卡马西平片的溶出度试验方法对3厂家生产的卡马西平片的含量和溶出度进行测定方法以稀盐酸24ml加水至1000ml为溶出介质采用桨法测定溶出度转速为150rmin 温度为 370?05 ?用紫外分光光度法测定含量测定 波长为285nm并对溶出参数进行了统计学处理结果各厂家卡马西平片的溶出参 数 T50Tdm 有极显著性差异,,001结论不同厂家生产的卡马西平片的溶出度 明显不一致进行溶出度检查有助于控制药品质量 关键词卡马西平含量测定溶出度紫外分光光度法 The Comparison Dissolution Rates of Carbamazepine Tablets from Different Manufactures Zeng Da-LiCui Xiao Abstract Objective To establish a dissolution measurement method for Carbamazepine Tablets and to determine the contents and dissolution of Carbamazepine Tablets produced in 4 factories Methods The dissolution was measured in hydrochloride solution as medium according to the second method described in the appendix XC of Chinese Pharmacopoeia edition 2005 The rotational speed was 100 rmin and the temperature was 370? 05 ?The contents was measured by UV at the wavelength of 285nmThe dissolution parameters of the different products were processed with statistical analysis Results The dissolution parameters T50Tdm of Carbamazepine Tablets from the different manufactures had very significant difference P 001 Conclusion The dissolution rate of Carbamazepine Tablets from the different manufactures is remarkably different the dissolution measurement is necessary for quality control Key words carbamazepine contents determination dissolutionUV 卡马西平 carbamazepine CBZ 是临床常用药物是抗惊厥镇痛类药物广泛应 用于癫痫躁狂症三叉神经痛心律失常等疾病的治疗[1]由于CBZ 治疗指数范围窄个体差异较大是需要监测的药物之一[2]有报道[34]不同药厂CBZ的溶出度及质量之间存在较大差异由于其副作用较多严重时可引起再生障碍性贫血和中毒性肝炎且临床反映不同厂家生产的产品使用后效果差异较大[5]因此有必要对市场上各厂家生产的卡马西平片进行质量评估选择质量稳定作用可靠的品种通过考察市场上不同厂家生产的卡马西平片的体外溶出度和含量为评估和控制药物质量和临床合理用药提供参考 1 仪器与试药 TU_1901 双光束紫外可见光分光光度计 北京普析通用仪器有限公司 RC-6溶出度测试仪天津市光学仪器厂超声仪 天津奥特赛恩斯仪器有限公司 电子天平上海精密科学仪器有限公司DKS-11型电热恒温水浴锅沈阳中新电器厂卡马西平片A厂上海三维制药有限公司批号20071101 规格01gB厂江苏鹏鹞药业有限公司批号0710201规格 01gC厂北京诺华批号X0241 规格02g 2 方法与结果 21 含量测定[6] 取本品20片精密称定求出平均片重研细精密称取适量约相当于卡马西平50mg至50ml量瓶中加乙醇约40ml至水浴中加热振摇使卡马西平溶解放冷用乙醇稀释至刻度摇匀用干燥滤纸滤过弃去初滤液精密量取续滤液1ml至100ml量瓶中加盐酸溶液稀盐酸24ml加水至1000ml稀释至刻度摇匀以盐酸溶液即溶出介质为空白照紫外-可见分光光度法在285nm的波长处测定吸光度按C15H12N2O的吸收系数E11cm为518计算即得表1 22 溶出度测定 按[2005年版《中国药典二部》附录XC]溶出度测定法第二法[7]溶出介质为稀盐酸24ml加水至1000ml加入溶出介质900ml调节温度为 37?05 ?转速100rmin 取CBZ6片分别置于6个容器内与介质开始接触时开始计时分别于102030405060min抽取溶出液10ml用08μm微孔滤膜过滤随即补充同温空白介质10ml精密量取滤液1ml加溶出介质至50ml1ml中含6-15μg CBZ摇匀 以溶出介质为空白照紫外-可见分光光度法在285nm波长处测定吸收度按C15H12N2O的吸收系数 E11cm 为518 计算出不同时间累积溶出量表2按威布尔拟合法计算溶出度曲线参数[8]表3 数据处理 表1不同产家卡马西平片含量 样品 平均片重 g 计算称取粉末量 g 实际称取粉末量 g 吸收度 浓度 ugml 为标示量 A 01596 00798 00802 0478 09228 9228 B 01212 00606 00615 0495 09556 9556 C 02803 00701 00712 0508 09807 9807 表2 不同厂家卡马西平片平均累积溶出百分率,n 6 样品 时间min 10 20 30 40 50 60 A 4868?129 6233?113 6953?108 7256?108 7532?123 7850?154 B 4277?122 553?105 6254?128 6535?110 6920?095 7284?122 C 3143?149 4571?092 5540?115 6442?140 6802?165 7013?132 表3 不同厂家卡马西平片体外溶出参数n 6 样品 T50min Tdmin m A 1022?068 2248?162 047?009 B 1515?073 3364?166 044?003 C 2395?137 4157?213 064?001 3 讨论 《中国药典》中测定卡马西平片溶出度采用了第二法转速为150rmin按药典规定在进行溶出度测定的6片中每片卡马西平在60min时的溶出量应不低于溶出限度 Q 65 如6片中有1片低于规定限度但不低于Q-10且平均溶出量不低于规定限度时仍判为合格[9]据此所测定的3厂家卡马西平片溶出度均符合规定不同厂家的卡马西平片溶出参数 T50Tdm 有极其显著的差异p 001 溶出速度依次为A B C 在60min内ABC厂产品均基本溶出完全由于片剂的体外溶出受辅料及生产工艺中多种因素的影响[1011]考察药物的溶出度可以间接了解药物体内的释放情况便于临床用药确保患者用药安全 4 致谢 本论文从选题设计至付梓始终得到了崔虓老师的悉心指导他严谨的治学态度务实高效的工作作风及开拓进取不畏艰辛的科研探索精神给我留下了深刻的印象使我终身受益在此对导师这些天来在学习上对我的严谨指导和辛勤培养表示由衷的感谢向他在生活上对我无微不至的关怀表示诚挚的谢意 在论文的完成过程中也得到了医学院附属第二医院药剂科的其他老师的热情帮助和指导同时也得到了在附二实习的同学的无私支持和帮助在此一并致以最诚挚的谢意还有特别感谢吴巧巧同学在整个实验期间当我的助手十分感谢他们的帮助和支持 同时也十分感谢在这大学四年里谆谆教诲我的良师和益友们 参考文献 [1] 陈新谦金有豫com人民卫生出版社2007220 [2] David M ReithWayne D HooperJohn Parkeand Bruce CharlesPopulation Pharmacokinetic Modeling of Steady State Carbamazepine Clearance in Children Adolescentsand AdultsJournal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics200128 1 79-80 [3] 肖克来提 郭英芳 阿丽艳 不同厂家卡马西平溶出度考察[J ]中国医 院药学杂志2000 20 3 151,152 [4] 杨广声 钱东丽 娄素芹 不同厂家卡马西平片质量对比考察[J ]中国药 师2000 3 3 167,168 [5] 陈幼亭 金卫坤 夏运岳 等卡马西平体外溶出度与体内吸收相关性[J ] 中国临床药学杂志 19897 2 66,68 [6] 国家药典委员会中华人民共和国药典二部[M](北京化学工业出版社 2005101 [7] 国家药典委员会中华人民共和国药典二部[M](北京化学工业出版社 2005附录73 [8] 于香安 蔡怀友 用计算器求算片剂溶出度参数的运算程序[J ]中国药 房1995 6 4 21,23 [9] 国家药典委员会中华人民共和国药典二部[M](北京化学工业出版社 2005附录73 [10] Shan-Yang LinKung-Hsu Linand Mei-Jane LiFormulation Design of Double-layer in the Outer Shell of Dry-coated Tablet to Modulate Lag Time and Time-controlled Dissolution Function Studies on Micronized Ethylcellulose for Dosage Form Design VII AAPS Journal 20046 3 17 [11] Smita Debnath and Raj SuryanarayananInfluence of Processing-Induced Phase Transformations on the Dissolution of Theophylline Tablets AAPS PharmSciTech 20045 1 8 温 州 医 学 院 本科优秀毕业论文申请表 论文题目 不同厂家卡马西平片溶出度考察 学生姓名 曾大利 专 业 药学 论文起止日期2008年 2月18日--2008年6月22日 指导教师签名 教学院长签名 年 月 日 医学院优秀毕业论文申请表 姓 名 曾大利 班 级 三班 指导老师 崔 虓 论文题目 不同厂家卡马西平片溶出度考察 1XXXXXXXXXX 内容简介 通过光盘检索数据库网上检索文献追溯等途径收集大量国内外关于癫痫的 各种治疗方法尤其是药物治疗明确了临床上常用抗癫痫药物的使用原则药动学 特征及其副作用考虑到卡马西平在临床上的治疗作用又因其不同厂家之间的溶 出度差异性有必要建立一种快速高效的溶出度测定方法通过查阅大量卡马西平 溶出度的测定方法的资料和文献整理归纳并分析各种方法的优劣并结合实验室 具体条件选用切实可行的实验方法进行操作本论文选用紫外分光光度法测定经 实践表明这是一种方便简单准确高效的在临床上测定卡马西平的方法本次工作 中所选用的实验条件切实可行结果明确具有创新性和临床实践意义为临床用药提供理论依据 指导老师评语 本论文选题有很强的应用价值文献材料收集详实综合运用了所学知识解决问题所得数据合理结论正确有创新见解另外论文格式正确书写规范条理清晰语言流畅 签名 答辩意见 答辩小组负责人 指导老师 评定成绩 评阅老师 评定成绩 答辩成绩 是否优秀 教学院长签名 医学院药学院 本科毕业论文设计实验记录 单 位 医学院附属第二医院 实验课题名称 不同厂家卡马西平溶出度考察 带 教 老 师 崔 虓 学 生 姓 名 曾大利 实验课题时间2008年2月18日-2008年6月22日 医学院药学院 实验操作者 曾大利 指导教师 崔虓 天气 晴 室内温度 24? 实验题目 不同厂家卡马西平溶出度考察 实验原理 参照[2005年版《中国药典二部》附录XC]溶出度测定法第二法 实验设计方案 建 立实验条件查阅相关文献后根据实验室的具体条件选用一种可行的实验方法 进行实验过程 3 实验结果的分析讨论完善如相关系数是否符合要求若没有探讨其中的原因从而完善实验的操作 实验操作 1含量测定 取本品20片精密称定求出平均片重研细精密称取适量约相当于卡马西平50mg至50ml量瓶中加乙醇约40ml至水浴中加热振摇使卡马西平溶解放冷用乙醇稀释至刻度摇匀用干燥滤纸滤过弃去初滤液精密量取续滤液1ml至100ml量瓶中加盐酸溶液稀盐酸24ml加水至1000ml稀释至刻度摇匀以盐酸溶液即溶出介质为空白照紫外-可见分光光度法在285nm的波长处测定吸光度按C15H12N2O的吸收系数E11cm为518计算即得 2 溶出度测定 按[2005年版《中国药典二部》附录XC]溶出度测定法第二法溶出介质为稀盐酸24ml加水至1000ml加入溶出介质900ml调节温度为 37?05 ?转速100rmin 取CBZ6片分别置于6个容器内与介质开始接触时开始计时分别于102030405060min抽取溶出液10ml用08μm微孔滤膜过滤随即补充同温空白介质10ml精密量取滤液1ml加溶出介质至50ml1ml中含6-15μg CBZ摇匀 以溶出介质为空白照紫外-可见分光光度法在285nm波长处测定吸收度按C15H12N2O的吸收系数 E11cm 为518 计算出不同时间累积溶出量表2按威布尔拟合法计算溶出度曲线参数 现象 样品基本全部溶解 随时间变化样品不断溶出溶出杯变浑浊 记录人 第 页 年 月 日 4
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