细胞自噬与高迁移率族蛋白B-1（HMGB1）介导肿瘤耐药的研究进展

细胞自噬与高迁移率族蛋白B-1（HMGB1）介导肿瘤耐药的研究进展 细胞自噬与高迁移率族蛋白B-1(HMGB1) 介导肿瘤耐药的研究进展 第32卷第2期 2011年4月 暨南大学(医学版) JournalofJinanUniversity(MedicineEdition) VOl_32NO.2 Apr.2011 细胞自噬与高迁移率族蛋白B-1(HMGB1) 介导肿瘤耐药的研究进展 何贤辉,欧阳东云 (暨南大学生命科学技术学院组织移植与免疫实验中心,广东广州510632) [摘要]恶性肿瘤可通过多种细胞机制,产生对抗癌药物和放疗的抗性,即所谓耐药现象.细胞自噬是肿瘤细 胞耐药的一个重要原因.高迁移率族蛋白B一1(HMGBI)是高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白,在DNA结构,基 因转录,基因重组,DNA损伤修复以及细胞存活等方面发挥重要的调控作用;HMGB1在细胞内的功能,与其氧化还 原状态和细胞定位息息相关;在应激条件下,可从核内转位至胞质,启动细胞自噬,介导肿瘤细胞对抗癌药物和放 疗的抗性.因此,HMGB1是克服肿瘤细胞耐药的潜在靶标. [关键词]细胞自噬;高迁移率族蛋白B一1;抗癌药物;肿瘤耐药;氧还应激 [中图分类号]R730.5[文献标志码]A[文章编号]1000—9965(2011)02—0126—06 Advancesinautophagyandhigh-mobilitygroupbox-1protein (HMGB1)?mediateddrug-resistanceoftumors HEXian-hui,OUYANGDong-yun (InstituteofTissueTransplantationandImmunology,CollegeofLifeScienceandTechnolog y, JinanUniversity,Guangzhou510632,China) [Abstract]Resistancetochemicaldrugsandirradiationtherapy,namely,drugresistanceareusually inducedinmalignanttumorsthroughdiversemechanisms.Animportantmechanismisdrug—inducedauto- phagy.High?mobilitygroupbox一1protein1(HMGB1)isahighlyconservednon— histoneandDNA—bind- ingproteinthatplaysakeyroleinchromatinconstruction,genetranscription,recombination,DNAdam— agerepairandcelldeath/survivaletc.ThesefunctionsofHMGB1arerelatedtoitsredoxstateandcellu? larlocalization.Uponcellularstresses,HMGB1istranslocatedfromnucleustocytosolandinducesauto- phagy,whicheventuallymediatescellularresistancetoanti— cancerdrugsandirradiationtherapies.Thus, HMGB1isbecomingapotentialtargetintumorcellsforovercomingdrugresistance. [Keywords]autophagy;high— mobilitygroupbox1protein(HMGB1);anti-canceragents;drug resistanceoftumors;redoxstress 癌症是威胁人类健康与生命的重要原因之一, 化疗和放疗是恶性肿瘤术后最常用的治疗手段,但 肿瘤细胞往往通过多种机制对化疗药物产生抗药 性,最终导致肿瘤的复发.近年的研究表明,细胞自 [收稿13期]2010—11—15 [基金项目]国家自然科学基金项目(30572199);广东省自然科学基金项目 (8451063201000340) [作者简介]何贤辉(1965一),男,研究员,博士生导师,研究方向:抗肿瘤药物药 理.Tel:020—85220679;E—mail:thexh@jnu.edu.ell 第2期何贤辉,等:细胞自噬与高迁移率族蛋白B一1(HMGB1)介导肿瘤耐药的研 究进展127 噬(autophagy)和高迁移率族蛋白B-1(high-mobility groupbox一1protein,HMGB1)与肿瘤耐药的关系密 切?-3]. 1细胞自噬与肿瘤耐药性 1.1细胞自噬是肿瘤细胞产生耐药性的重要机制 细胞自噬是细胞在营养缺乏或应激条件下,清 ,入侵的病原体以 除胞质内错误折叠的蛋白质,脂类 及受损的细胞器,回收代谢物质,降低活性氧(reac— tiveoxygenspecies,ROS)的伤害,修复DNA损伤的 一 种自救和质控方式;在物质回收的过程中,异常的 蛋白质和受损的细胞器残片在自噬小体(autophago— some)中得以消化,消化后得到的氨基酸和葡萄糖 等可被细胞再利用.因此,细胞自噬的重要生理 功能在于促进处于逆境的细胞的存活,即本质上细 胞自噬是一种促生存反应,尽管过度的自噬也可能 导致细胞死亡J. 化疗和放疗是防止癌症复发,延长癌症术后患 者生命最重要的辅助手段,却常常受到细胞自噬的 挑战.化疗和放疗可以杀死体内大部分的癌细胞, 但一部分癌细胞可通过自噬方式,回收物质,保存能 量,从逆境中生存下来,逃避凋亡的命运.体外实验 显示,药物诱导的细胞自噬,往往伴随着细胞周期的 停滞和DNA的修复.顺铂是常用的抗癌药物,结合 于肿瘤细胞DNA,造成各种类型的DNA损伤,用于 治疗膀胱癌,肺癌和直肠癌等各种肿瘤,但顺铂也往 往诱导肿瘤细胞的抗性,细胞自噬被认为是其中的 重要原因.用顺铂处理肿瘤细胞,可使细胞停滞于 G期.我们在实验中也发现,棉酚处理前列腺 癌细胞,诱导细胞发生自噬现象,同时细胞停留于 G./G期,激活DNA损伤和修复相关的酶(包括 HMGB1和^y—H2A.X),表明药物作用下,细胞能够 感知损伤的DNA,增强细胞的修复能力,防止细胞 在DNA修复之前进入有丝分裂期(数据待发表). 细胞自噬现象往往伴随着DNA修复相关蛋白的上 H2A.X,RAD51等)和HMGB1的转位即从核 调(— 向胞质转移.因此,细胞自噬依赖的抗药性是 癌症复发的重要原因. 1.2抑制细胞自噬可克服肿瘤细胞的耐药性 大量实验证明,无论是通过基因敲除,沉默还是 细胞自噬通路抑制剂处理,抑制细胞自噬通路,可以 极大地增强细胞对抗癌药物和放疗射线的敏感性, 使细胞发生凋亡和坏死.例如,通过细胞自噬抑制 剂或RNA干扰自噬相关基因的表达,抑制细胞自噬 通路,可以增强慢性髓细胞性白血病对抗肿瘤药物 苯磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)的敏感性. 目前经常使用的细胞自噬通路抑制剂包括:?3一甲 基腺嘌呤(3-methyladenine,3一MA),LY一294002和渥 曼青霉素(wortmannin)抑制PI3KCIII的活性;?氯 喹(chloroquine,CQ),羟氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)和莫能菌素(monensin)通过改变溶酶体的pH Bafilomycin 值,抑制自噬小体和溶酶体的融合;? A1抑制vacuolar.ATPase的活性;?shRNA抑制重 要的细胞自噬通路基因的表达J.上述抑制剂可 使细胞自噬停滞于某一阶段,阻止自噬过程的完成. 细胞自噬除了与抗癌药物的抗性有关以外,癌 细胞对细胞表面受体的抗体药物的抗性也与其有 关.PI3K.Akt—roTOR是细胞自噬调控的重要通 路j.多种肿瘤都表现为该通路分子的异常表达, 其中一个重要原因就是受体酪氨酸激酶(receptor tyrosinekinases,RTKs)基因的突变,包括表皮生长 因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR), 人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfac— torreceptor2,HER-2)和血小板衍生生长因子受体 等.EGFR的特异性单抗Cetuximab,通过抑制 PI3KCI.Akt—mTOR通路而激活细胞自噬,防止细胞 凋亡;约有20%的乳腺癌与高表达HER2相关,人 源化单抗Trastuzumab常用于HER2阳性乳腺癌的 治疗.由于PI3K抑制基因PTEN的缺失,激活 PI3K—Akt—mTOR信号转导途径是细胞产生Trastu— zumab抗药性的部分原因.通过基因沉默抑制 LC3,Beclin一1和At的表达或通过细胞自噬通路 的抑制剂LY.294002,CQ,3-MA等可重新赋予 Cetuximab和Trastuzumab对乳腺癌细胞的敏感 性川]. 去乙酰化酶抑制剂作为一类新型的抗癌药物正 日益受到重视.伏立诺他(suberoylanilidehydroxam— icacid,SAHA)对多种白血病和实体瘤都有较好的 疗效,可以口服,而且依从性较好?.SAHA可 以升高ROS,诱导细胞凋亡和细胞自噬.细胞自噬 抑制剂氯喹和3一甲基腺嘌呤可以显着增强SAHA对 Imatinib具有抗性的慢性髓细胞性白血病的抗癌活 性. 肿瘤细胞修复受损的DNA,防止细胞凋亡和坏 死,从而产生耐药性,可能依赖于细胞自噬的介导. 通过小分子RNA干扰DNA修复相关的RAD51的 表达,可增强吉西他滨(gemcitabine)即2,2一二氟脱 氧胞嘧啶核苷对人非小细胞肺癌细胞的敏感性;同 暨南大学(医学版)第32卷 样,利用ERK1/2的抑制剂U0126或PI3KCIII的抑 制剂LY.294002也可下调吉西他滨诱导的RAD51 的表达,增强细胞对药物的敏感性?. 可见,细胞自噬可能是肿瘤细胞针对抗癌药物 产生抗药性的一个普遍机制或诱因.通过细胞自噬 通路的抑制剂,以克服由此产生的抗药性,增强细胞 对抗癌药物的敏感性,有望达到彻底消灭机体残存 的肿瘤细胞的目的. 2HMGB1通过细胞自噬介导肿瘤细 胞耐药性 2.1HMGB1的生理功能 HMGB1是细胞内高丰度的染色体结合蛋白,每 个细胞大约有10.个HMGB1分子,主要存在于核 内.HMGB1分子具有DNA结合活性,使后者发 生折叠并提供其他DNA结合蛋白的结合位点,因此 是参与DNA结构,转录调控和V(D)J重组的关键 因子?;此外HMGB1还在应激状态下的DNA损伤 修复中起着重要的作用'".实验发现,HMGB1 结合于紫外线等造成的DNA损伤部位,HMGB1表 达缺失的细胞,对紫外线损伤更敏感,更易于凋 亡_l.某些肿瘤通过高表达HMGB1及其晚期糖 基化终末产物受体(ReceptorforAdvancedGlycation Endproducts,RAGE)适应不利的微环境,包括能量 和供氧压力,机体免疫系统的攻击等等l3,J. HMGB1在细胞应激反应过程中的细胞定位和 运动,与细胞的生死命运相关.抗肿瘤药物诱导细 胞凋亡,依赖于核内HMGB1的介导;而细胞自 噬的发生,往往伴随着HMGB1的转位.在营养缺 乏,缺氧和化疗药物作用下,HMGB1可转位至胞质, 调控细胞自噬通路,降低胞内ROS水平,抑制凋亡 途径.因此,HMGB1的转位与肿瘤细胞的抗药性相 关.此外,HMGB1从核内向胞质的转位也是DNA 修复所必需的,DNA的损伤导致修复相关的酶表达 上调和激活,利用丙酮酸乙酯(ethylpyruvate,EP) 抑制HMGB1的转位,会导致DNA的断裂和死亡. DNA烷化剂可通过激活多聚ADP核糖聚合酶(poly (ADP)-ribosepolymerase,PARP一1),诱导HMGB1 从核内向胞质的转位.可见,HMGBI的定位与 细胞自噬的调控密切相关. 2.2HMGB1促进细胞自噬的机制 HMGB1除了具有胞外炎症细胞因子,核内转录 因子等功能以外,在细胞自噬的诱导和调控中也起 着重要的作用.在应激条件下,核内HMGB1转位 至胞质,并与细胞自噬相关蛋白Beclin.1相互作用, 使之从Beclin.1/Bcl一2复合物中解放出来,诱导细胞 自噬的发生.HMGB1转位抑制剂EP可以抑制 HMGBI启动的细胞自噬过程.由于HMGB1 是细胞DNA损伤感知和修复中的重要因子,推测它 在细胞应激反应,防止细胞凋亡的过程中起着关键 的作用. HMGB1对肿瘤细胞的效应,取决于分子的氧化 还原状态.还原态的HMGB1可与受体RAGE结 合,诱导细胞自噬,介导肿瘤细胞对烷化剂(melpha— lan),细胞骨架药物紫杉醇,DNA交联剂紫外线以及 DNA嵌入剂奥沙利铂和阿霉素等化疗药物和放疗 射线的抗性;而氧化态的HMGB1,则可增强药物的 细胞毒性,诱导细胞凋亡J.HMGB1由于氧化还 原状态的不同,导致分子不同的细胞效应,可能是细 胞自噬和细胞凋亡之间信息转换的分水岭. 胞外HMGB1发挥炎症因子作用,启动细胞自 噬,是由包括RAGE,TLR2(Toll—likereceptor2)和 TLR4在内的细胞膜受体介导的卜.RAGE表达 上调,可以降低mTOR的磷酸化,促进Vps34/Bec- lin.1介导的自噬小体的形成而增强细胞自噬,同时 抑制p53依赖的线粒体凋亡途径,而使周围的其他 肿瘤细胞得以生存. 2.3HMGB1与肿瘤耐药性 HMGB1在染色质组织,基因组损伤修复,各种 形式的DNA重组等方面,是个多能的模式分子. HMGB1可能通过以下机制,介导肿瘤细胞对抗癌药 物的抗性:其一,抗癌药物造成的DNA损伤,使细胞 滞留于有丝分裂前的某个时期,细胞得以避免进一 步的损伤而死亡,并等待包含HMGB1,Rad51和一 H2A.X参与的修复系统的修复.一旦撤药,修复后 的细胞即可重新进入细胞周期.其二,HMGB1参与 各种形式的核酸重组,包括非同源末端连接(nonho— mologousend-joining,NHEJ)和V(D)J重组(V(D)J recombination)以及各种形式的DNA修复如核苷酸 切除修复,错配修复和碱基切除修复等,不排除肿瘤 细胞通过DNA修复过程,获得新的抗性基因.其 三,高表达HMGB1或转位,可以通过细胞自噬途 径,抑制肿瘤细胞的凋亡.在紫外线,顺铂等基因组 毒物诱导细胞凋亡的过程中,HMGB1总是囿于细胞 核内,而不向胞质转位;通过基因沉默抑制HMGB1 的表达,可增强诱导抗药性K562/A02白血病细胞 的对阿霉素的敏感性,导致细胞凋亡.其四,死 亡的细胞可通过释放HMGB1,保护周围其他的肿瘤 第2期何贤辉,等:细胞自噬与高迁移率族蛋白B一1(HMGB1)介导肿瘤耐药的研 究进展 细胞免于凋亡.化疗药物可以诱导白血病细胞释放 HMGB1,诱导细胞自噬.通过特异性抗体封闭 HMGB1的细胞膜受体,可增强细胞对化疗药物的敏 感性;而在培养基中加入外源性的HMGB1,同样可 以诱导细胞自噬,并使细胞产生对化疗药物的抗 性引. 2.4以HMGB1为靶标的肿瘤治疗策略 HMGB1是一个高度保守的细胞生存与死亡调 控因子,其异常表达在肿瘤发生中起着重要的作 用.大部分人类肿瘤高表达HMGB1,而RAGE 的表达水平则可能因肿瘤而异l3J.HMGBI的转 位和释放,能够诱导细胞自噬,并与肿瘤细胞抗药以 及炎症反应关系密切,控制着细胞凋亡和坏死两种 死亡方式的选择.HMGB1的高表达与肿瘤的其他 典型特征息息相关,包括细胞无限增殖,血管生成, 逃避凋亡,自分泌信号以及对抗癌抗炎药物的抗性 等等.因此,HMGB1是肿瘤治疗的潜在靶标. 抗HMGB1受体(RAGE,Toll样受体)单抗和拮抗剂 可以阻断胞外HMGB1诱导的细胞自噬和炎症信号 通路;绿茶提取物,甘草皂苷(glycerrhizin),顺铂等 可以阻止HMGB1的释放.其中甘草皂苷可以与 HMGB1直接结合,抑制HMGB1的释放;丙酮酸 衍生物EP因可以抑制HMGB1的转位而格外受到 重视. 丙酮酸是机体能量代谢的重要中间产物,当机 体氧供应充足时,丙酮酸氧化产生乙酰辅酶A进入 三羧酸循环;而在缺氧状态下,丙酮酸又可以在乳酸 脱氢酶的作用下,转化为乳酸,通过无氧呼吸提供能 量.丙酮酸具有-酮基,是细胞内天然的还原剂, 具有抗氧化功能,能有效降低细胞内氧自由基的危 害.但丙酮酸在水溶液中并不稳定,容易发生环化 反应,生成的产物具有很强的细胞毒性,因此丙酮酸 本身不具备药物开发的价值.EP虽然也含有一个 , 酮基,同样具有抗氧化的活性,能够有效清除细胞 内的活性氧,但与丙酮酸相比,EP更为稳定.作为 丙酮酸的酯化产物,EP具有亲脂的性质,细胞毒性 小,因此EP的抗氧化活性得到格外的重视.在缺 血再灌注等炎症模型中,EP能够抑制iNOSmRNA 的表达以及TNF.Ot,IL-6等炎症因子的产生. ,HMGB1的转位,是一个ROS依赖的过程,EP 可能通过清除细胞内的ROS,抑制HMGB1的转位. HMGB1转位抑制剂与抗肿瘤药物协同作用,是打破 肿瘤细胞自噬抗药途径的可行策略.在某些情 况下,也可通过刺激HMGB1的表达,增强肿瘤细胞 对抗癌药物(如顺铂,碳铂等)的敏感性…. 除炎症反应外,HMGB1的免疫调节功能也日益 受到重视.HMGB1及其多肽,具有免疫佐剂功能. 因此,诱导肿瘤细胞走向坏死途径,释放HMGB1,增 强肿瘤抗原的免疫原性,诱导机体产生特异性免疫 反应,进而清除手术和放疗化疗药物处理后的残余 肿瘤细胞,具有广泛的医疗前景.有实验表明,利用 热疗(hyperthermia)和放疗相结合,可刺激结肠直肠 癌细胞走向坏死,释放HMGB1细胞因子.异构 肽酶(isopeptidase)抑制剂G5可以诱导细胞凋亡和 坏死,并释放HMGB1炎症因子;有趣的是,不同于 其他泛素一蛋白酶体抑制剂(如bortezomib),G5在 细胞内能够抑制蛋白的氧化反应,其致细胞坏死的 活性并不依赖于细胞凋亡,如Bax/Bak双敲除或缺 失. HMGBI的生物学功能是多方面的,在染色质组 织,基因转录,细胞分裂,DNA损伤修复,炎症反应 以及细胞自噬诱导等方面发挥着重要作用.由 HMGB1介导的肿瘤细胞抗药性正日益受到重视,以 HMGB1为靶标,利用HMGB1受体的单克隆抗体和 转位抑制剂,抑制HMGB1信号转导通路,并与其他 抗癌药物协同作用,可能是克服肿瘤细胞抗药性的 有效策略. [参考文献] [1]MORETFIL,YANGES,KIMKW,eta1.Autophagy signalingincanceranditspotentialasnoveltargettoim— proveanticancertherapy[J].DrugResistUpdat,2007, l0(4—5):135—143. [2]CHENS,REHMANSK,ZHANGW,eta1.Autophagy isatherapeutictargetinanticancerdrugresistance[J]. BiochimBiophysActa,2010,1806(2):220—229. 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