药学论文-卡泊芬净治疗18例肺部真菌感染的临床分析

药学论文-卡泊芬净治疗18例肺部真菌感染的临床 【摘要】 目的 调查卡泊芬净治疗肺部真菌感染患者的疗效及安全性。方法 通 过回顾性分析,了解卡泊芬净治疗呼吸科重症监护病房(RICU)中肺部真菌感染患 者的疗效和不良反应。结果 18例疗效病例中,临床有效率为38.9%(7/18)。 10例侵袭性肺曲霉病患者中,5例临床有效。9例卡泊芬净疗程大于10d者中, 7例治疗有效;9例疗程小于7d的患者均治疗无效。2例首选卡泊芬净患者治疗 都有效;14例将卡泊芬净作为挽救治疗者中,仅3例临床有效,其中2例为侵 袭性肺曲霉病。所有纳入安全性评价的12例患者均未出现临床和实验室的不良 反应。结论 卡泊芬净是治疗侵袭性肺曲霉病的安全有效药物,其作为一线抗真 菌药物对患者的预后及生存率似乎更有益。 【关键词】 卡泊芬净; 侵袭性肺部真菌感染; 疗效; 安全性 ABSTRACT Objective To investigate the efficacy and safety of caspofungin on invasive pulmonary fungal infections (IPFI) in patients. Methods A retrospective analysis was employed to inrestigate caspofungin in the treatment of invasive pulmonary fungal infections in patients from respiratory intensive care unit (RICU). Results Of the 18 evaluable patients, the total effective rate of caspofungin was 38.9%. Of 10 cases of pulmonary aspergillosis, five patients achieved clinical improvement. The group of short course of treatment with caspofungin (? 7 days) was ineffective, while the group with long course (?10 days) had clinical responses. As for first-line antifungal therapy, caspofungin demonstrated favourable effect in two cases. As for salvage treatment, the improvement rate of caspofungin was 21.4% (3/14), and 2 of 3 cases were pulmonary aspergillus infections. No drug-related clinical adverse ry adverse event occurred in 12 cases of patients events and laborato receiving caspofungin. Conelusion Caspofungin was effective and safe in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis. In the case when caspofungin was considered as first-line antifungal therapy, it could be more benifcial to survival rates and prognosis of the patients. KEY WORDS Caspofungin; Invasive pulmonary fungal infections; Clinical improvement; Security 近年来,由于免疫功能低下(抑制)人群不断增加、广谱抗生素和肾上腺糖皮 质激素广泛应用甚至滥用等,深部真菌感染的发病率呈明显上升趋势。呼吸科重 症监护病房(RICU)由于存在多种高危因素,患者常继发深部真菌感染,鉴于目前 微生物学和免疫学检测的局限性,临床常采用经验性用药。何时开始治疗以及选 用何种药物是经验性治疗成功的关键。本文通过回顾性分析,了解卡泊芬净治疗 广州医学院第一附属医院RICU收治的深部真菌感染患者的疗效和安全性,探讨 卡泊芬净在经验性治疗中的使用时机和指征。 1 材料和方法 1.1 病例来源 2005年10月,2006年10月广州医学院第一附属医院英东重症监护中心(RICU)收治诊断为深部真菌感染并接受过卡泊芬净治疗患者。 1.2 诊断 参照侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案),1,,将深部真菌感染分为三种:确诊、临床诊断和拟诊。重症肺炎标准参照2005年ATS制订标准,2,。 1.3 深部真菌对深部真菌感染危险因素的评分(简称高危评分) 参照西弗吉利亚大学(WVUH)标准,3,,即ICU患者分值?40分,即开始经验性抗真菌治疗,25,39分需加强或维持监测。 1.4 疗效评价 按卫生部颁发的抗感染药物临床研究指导原则进行四级评定:?痊愈:症状、体征、实验室及病原学检查均恢复正常;?显效:病情明显好转,但以上四项中一项未恢复正常;?进步:用药后病情有好转,但不够明显;?无效:用药后72h病情无明显好转或加重。痊愈与显效2项合计为临床有效,据此计算临床有效率。 1.5 药物安全性评价 根据药物描述的药物不良反应对调查病例进行统计,治疗开始后24h内死亡者不纳入评价。 2 结果 2.1 病例资料 合格病例18例,5例确诊者为侵袭性肺曲霉病,每例多次痰培养均为烟曲霉。5例临床诊断者为侵袭性肺曲霉病;8例为拟诊侵袭性肺部真菌感染,病原菌不明。所有患者都有较严重的基础疾病,如血液系统肿瘤、肺部或消化道肿瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、?型糖尿病、上消化道大出血、近期接受外科大手术等,其中8例为合并2种或2种以上的基础疾病;有11例患者因重症肺炎入住RICU。所有患者都有接受机械通气史。16例患者痰中都培养出2种以上的革兰阴性杆菌,并且多为非发酵菌。所有患者都接受2种以上抗菌药物治疗。高危评分显示,超过40分患者3例,25,39分者15例。 2.2 接受抗真菌治疗过程 18例中有2例首选卡泊芬净,均为确诊和临床诊断为侵袭性肺曲霉病患者。16例替代卡泊芬净用药者中,9例首先用大扶康,疗程为2,15d;4例首先用伊曲康唑,疗程为6,14d;3例首先用两性霉素B,疗程12,20d。在16例患者中,8例为侵袭性肺曲霉病确诊和临床诊断者。除2例患者为两性霉素B和卡泊芬净联合用药外,其余16例均为卡泊芬净单独用药。 2.3 疗效评价 18例患者经卡泊芬净治疗后,临床治愈4例,临床显效3例,进步1例,无效10例。4例临床治愈患者中,3例为侵袭性肺曲霉病,1例为拟诊肺部真菌 感染。其中,1例为初始治疗,1例为两性霉素B治疗失败的挽救治疗;2例因其它真菌药物不良反应而换药。3例显效患者中,2例为侵袭性肺曲霉病,1例为拟诊肺部真菌感染,其中1例用卡泊芬净治疗102d后,肺部团块影完全吸收。10例无效者中,4例为侵袭性肺曲霉病,6例为拟诊肺部真菌感染。8例治疗有 ,102d。10例无应答者中,9例为死亡前使用卡泊芬净,其中6效患者疗程为10 例疗程1d,1例疗程2d,2例疗程3d。1例患者在卡泊芬净治疗12d无效而停药(表1)。表1 18例接受卡泊芬净治疗者的疗效观察 2.4 安全性评价 12例纳入安全性评价患者在治疗过程中均未出现寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、腹泻等不良反应,所有患者在治疗期间的谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)均正常。 3 讨论 卡泊芬净(caspofungin)是棘白菌素(echinocandins)的第一个上市品种,药理机制为非竞争性抑制β-(1,3)-D-糖苷合成酶,破坏真菌细胞壁糖苷的合成。已有的临床资料显示,本品用于治疗侵袭性曲霉病和念珠菌感染等真菌感染可获得较满意的疗效,4,。目前FDA的适应证包括:?念珠菌菌血症及其他念珠菌引起的深部真菌感染,如腹腔内脓肿、腹膜炎、胸膜感染等;?食管念珠菌病;?经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。 由于卡泊芬净主要推荐用于其他抗真菌治疗无效或不能耐受的念珠菌和曲霉感染,一些学者将其定位于二线药物。何时替代一线药物,特别是在进行先发 治疗(pre-emptive therapy)和拟诊治疗(经验性治疗)时,这是临床面临的最大困难。从本次调查资料看,8例拟诊病例者,在卡泊芬净之前均用氟康唑或伊曲康唑治疗进行经验性抗真菌治疗,6例疗效不佳,后换用卡泊芬净仍未扭转病情而死亡。虽然真菌感染未必是导致这些患者死亡的直接原因,但由于深部真菌感染常加重基础疾病,最终导致患者多器官功能衰竭(MODS)而死亡。10例确诊和临床诊断侵袭性肺曲霉病者,2例首选卡泊芬净者均获得应答;而作为替换用药的14例(2例联合用药者除外)中,治疗有效率仅为21.4%(3/14),且4例中有2例为不能耐受两性霉素B的毒性反应者。Maertens,5,所作的一宗大样本调查也显示了相似的结果。该研究观察了卡泊芬净作为挽救药物治疗83例侵袭性曲霉病患者,发现不能耐受其它抗真菌药物(intolerant)组的应答率比对其它真菌药物无应答(refractory)组高近1倍(75%vs39%)。Candoni等,6,也观察卡泊芬净作为一线药物治疗免疫功能低下血液系统肿瘤的深部真菌患者,其完全应答率达66.7%(12/18)。此外,Walsh,4,曾比较卡泊芬净和两性霉素B脂质体作为一线药物经验性治疗粒细胞减少性发热患者的生存率,结果显示两者治疗14d内生存率相同,但治疗至30d时,前者的生存率则高出后者10%以上。因此,笔者认为,由于侵袭性肺曲霉病临床进展快、死亡率高,无论是拟诊治疗、先发治疗,还是靶向治疗,卡泊芬净作为一线药物对患者的预后及生存率似乎更有益。该结论还有待于更多的临床资料加以证实。 本研究还提示,当卡泊芬净作为挽救治疗时,其疗程对疗效也有一定影响。9例疗程小于3d的患者均无效,有8例应答的病例疗程均大于10d。Maertens等,5,报道,卡泊芬净治疗确诊或高度疑诊侵袭性曲霉病患者,疗程大于7d者的应答率较疗程小于7d者高11%(56%vs45%)。目前大多国外关于卡泊芬净治 疗成功的病例调查研究都显示其平均疗程在14d以上,7,。这个结论也从另一个角度提示,当疾病晚期再使用卡泊芬净时,由于难保证足够的疗程,对患者的预后改善少有积极意义。 安全性评价显示,12例纳入安全性评价患者均未出现文献所描述的不良反应。1例因两性霉素B不良反应而替换为卡泊芬净者,疗程达102d,患者一直未出现组胺样的不良反应,肝肾功均保持正常。1例有多器官功能衰竭(MODF)患者,在使用卡泊芬净治疗的22d中,其肝肾功能未进一步加重,结果提示,在合并较严重肝肾功能损害患者进行经验性抗真菌治疗时,卡泊芬净更能为临床提供可靠的安全性保障。 值得注意的是,近来国外调查发现,长时间抗真菌治疗可导致一些对使用药物天然耐药的新发真菌感染,尤以使用沃立康唑出现接合菌(毛霉)的继发感染较突出,8,,该菌对沃立康唑和卡泊芬净都天然耐药。同样的事件也可见于卡泊芬净和两性霉素B。国外6项较大的临床对照试验结果提示,沃立康唑、卡泊芬净和两性霉素B导致接合菌(毛霉)的继发感染的发生率分别是2/415、2/556和1/2286,这些病例多为粒细胞减少性发热患者,9,。虽然目前国内未见有相关报道,但由于该现象的机制不明,仍值得临床更长时间的观察。 该研究还显示,目前我国侵袭性真菌感染的诊断标准和WVUH高危评分似有矛盾之处。15例分值均未达到40分,即WVUH的治疗标准,而这15例中有3例为确诊患者,4例为临床诊断。如果在诊断未明确时参照WVUH高危评分来决定是否抗真菌治疗,这些病例将错失早期治疗的良机,导致患者不良预后。因此, 临床在应用WVUH高危评分标准时应持谨慎态度,须密切结合病情进展,特别是 进行早期的病原学检查,为经验性治疗提供正确的依据。 【参考文献】 ,1, 中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 (草案),J,. 中华内科杂志,2006,45(8):697,701. ,2, American Thoracic Society, Infectious diseases Society of America. 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