[业务]口服溶液剂

[业务]口服溶液剂 第十三章 口服溶液剂 第一节 生产特殊要求 (1)非最终灭口菌口服液的物料暴露工序的操作应在100000级洁净区进行，最终灭菌口服液的物料暴露工序的操作应在300000级洁净区进行。 (2)依据口服液原料性质，经验证后确定工艺要求:应明确规定从配料到灌装、灭菌结束的完成时限;对温主度敏感的物料，其配制、存放应在低温下进行。 (3)口服液的配制应使用纯化水。直接接触物料的容器、管道和内包装村和的最后一遍清洗应使用纯化水。 (4)直接接触物料的容器、管道和用具应使用不锈钢或其他易清洁、耐消毒并不产生污染的材质。 (5)容器、管道和用具使用后应及时清洁，并定期消毒，对消毒效果应做验证。清洗剂、消毒剂应符合食品卫生要求。 第二节 生产工艺流程、洁净区域划分 生产工艺流程、洁净区域划分示意见图13-1。 图13-1 生产工艺流程、洁净区域划分示意 第三节 生产管理要点 一、生产前准备 (1)检查生产区域已清洁清场，并有合格标志。检查合格，将清场合格证摘下，作为凭据放入本批生产记录中，并在该区域挂上生产状态标志。 (2)检查是否有生产指令及相应的配套文件(如岗位操作SOP、过程控制SOP、清洁SOP等)。 (3)检查原辅料、中间品是否有合格标识，核对其品名、规格、入库编号、数量等是否与生产指令相一致。 (4)检查秤所用设备、仪器是否正常运行。 (5)检查生产所用设备、容器、管道、用具等是否清洁，并标有清洁合格标识。若清洁后已过规定期限，应按SOP重新进行清洁。 (6)检查介质供应符合生产工艺要求。 二、生产 1.备料、称量 (1)按生产指令领取原辅料和中间品。原辅料和中间品应除去外包装或经净化处理后进入备料室。备料室的洁净级别应与配制室相一致。 (2)按生产指令逐项核对原辅料和中间品，需预处理的原辅料或中间品应按相应的工艺规程和SOP进行处理。 (3)制备非最终灭菌口服液所用的原、辅料或中间品应做微生物检测并达到合格。 (4)按生产指令和称量SOP逐项称量。 (5)称量中所用的计量器具应是经过计量部门校验的、在有效使用期内的合格器具。 (6)称量及称量过程中的计算应有双人复核，复核内容应包括代号、品名、入库编号、数量和计算公式等。核对无误后，称量人、复核人应填写原始记录并签名。 (7)称量完毕，应将剩余原辅材料、中间品密封，在外包装上标明代号、品名、入库编号、剩余数量等，暂存于备料室或退回仓库。 (8)按相关SOP清洁进行清场，清洁、清场合格后，做好合格标识。 2.配制、过滤 (1)配制人员应对原辅料进行复核。 (2)将原辅料、中间品置于配液罐中，按工艺规程和岗位操作SOP要求制定规定量的溶液。配制口服液应使用新制的纯化水。 (3)配好的溶液应做性状、pH值、相对密度等项目的检测。 (4)按工艺要求选用签适宜的过滤器材和过滤方法对溶液进行过滤。 (5)对滤液进行澄明度检查。合格后将溶液转至洁净的储液罐中，标明物料状态等待灌装。 (6)配制过程中应按工艺要求控制好原辅料加入顺序、搅拌时间、过滤时间、过滤速度、存放温度和时间等参数。对性质不稳定物料的配制及存放的温度和时间应做验证。 (7)操作完毕立即按清洁SOP对所用储罐、管道、过滤器及其他用具进行清洁、消毒。过滤器应定期更换。清洁、消毒SOP应经过验证。 (8)根据清场SOP对配制区域进行清洁、清场并做好合格标志。 3.洗瓶、干燥 (1)选择适宜的洗涤设备的方法，用饮用水将玻璃瓶内外壁洗涤干净。粗洗时加入清洁剂的，应用饮用水将清洁剂冲洗干净。 (2)洗涤用水应检查澄清度。精洗应选用纯化水。 (3)精洗后的瓶子应立即干燥。干燥后的瓶子应在洁净室冷却、存放，其存放期限应做相应的规定。 (4)直接接触溶液的内塞应选择适宜方法依次用饮用水、纯化水洗净，洗净后进行干燥。 (5)若选择不经洗涤直接使用的瓶子或内塞，则该瓶子或内塞应于洁净室内制备，并经验证证明是满足口服液生产所需要的洁净产品。 4.灌装、压塞 (1)按设备操作SOP开启灌装机，调节到规定装量，检查澄明度，合格后开始正式灌装。 (2)灌装过程中应定期对装量进行抽查，保证装量差异在规定范围之内。 (3)配制好的溶液应在规定的时间内灌装完毕。 (4) 灌装后口服液应及时压塞、压盖，并检查压盖的密封性。 (5) 操作过程中应随时剔除不合格产品。不合格产品若要返工，应有相应措施以防止污染。 (6)生产完毕，应按清洁SOP立即对设备、管道、用具等进行清洁、消毒，以防止微生物滋生。 (7)根据清场SOP对配制区域进行清洁、清场并做好合格标志。 5.灭菌 (1)灌装好的口服液应在规定的时间内灭菌，等待灭菌的半成品应在规定的温度下存放，必要时低温冷藏。 (2)灭菌的温度和时间应做验证。 (3)灭菌过程中应采取适当的措施防止灭菌前后的产品混淆。 (4)灭菌过程中各参数应做好记录。 (5)灭菌后产品应逐柜取样检测微生物指标，并做好标识和记录。 (6)生产完毕，及时进行清场。 6.灯检 (1)在规定的照度下，由经过培训的、视力合格的人员按照SOP的要求逐支进行检验。 (2)剔除装量不足，密封不严，破损，有玻璃屑、纤维及其他异物的不合格品。不合格品用专门容器存放，容器上贴有不合格标识。 (3)灯检合格产品应明确标识。灯检过程中应采取有效的措施防止已灯检产品和未灯检产品混淆。 (4)灯检结束，应及时进行清洁、清场并做好记录。 7.包装 (1)进行包装前的清场检查，该区域应无任何与本批无关的物料、产品及文件。 (2)按包装指令领取标签、说明书及其他包装材料。 (3)核对待包装产品及包装材料的代号、品名、数量、入库编号等是否与批指令一致。 (4)按包装SOP贴签、装盒、装箱，在包装上标注生产日期等标识。 (5)将一张已印有效期、生产批号的标签贴在批包装记录的背面。 (6)包装结束，清点数量，计算物料平衡。若物料平衡出现异常，应查明原因。 (7)成品入库，挂待检标识。 (8)剩余的包装材料重新包装好，标明品名、数量、入库编号等退回仓库。 (9)生产中产生的废标签应由专人销毁、双人复核并做好记录。 (10)包装现场按SOP清场，记录并做好合格标识。 8.检验、批记录审核、放行 (1)按成品质量标准及检验SOP对成品抽样并进行理化和微生物检测。 (2)审核批生产记录。若全部生产过程符合工艺规程和过程控制标准的要求，出现的偏差已得到妥善处理，则审核合格。 (3)成品检验合格且批记录审核合格，则由品管部发放合格证。成品由待检标识转合格标识，可以放行。 (4)若成品检验或批记录审核二者有一项不合格，则由品管部发不合格证。成品移至不合格品区域，挂不合格标识，不得放行。 第四节 质量控制要点 口服液生产的质量控制要点见13-1。 表13-1 口服液和生产质量控制要点表 工序 控制点 质量控制项目 频次 生产过程 中间产品 备料 前处理 工艺要求 物料合格标识 每批 称量 代号、品名、入库编号、重量与指令标识 每批 一致，双人复核 配制 配液 纯化水，温度、时间、均匀性 性状、密度、pH等理化指标 每批 过滤 过滤速度、过滤材质、清洗方法 澄明度 每批 储存 温度、时间 标识 每批 洗瓶、盖 洗涤 水质、清洗剂、清洁方法 清洁度、澄明度 每批 干燥、灭温度、时间、储存条件 干燥程度 每锅 菌 灌装 灌装 管道、设备清洁，设备稳定性 装量及装量差异 一次 /30min 压塞、盖 设备稳定性 密封性 随时 储存 温度、时间 标识 每批 灭菌 灭菌 温度均匀性、时间 微生物 每锅 灯检 灯检 照明度、操作人员视力 异物、澄清、标识 每支 包装 贴签 数额、废旧标签处理、复核 文字打印准确、清晰 每批 装盒、箱 防差错措施 数量、合格证、标识、拼箱符 合要求 物料平衡 有标准、有记录、符合标准 每批 成品储 温度、相对湿度 标识 每班 存 放行 成品检测 取样方法、检测方法 性状、理化、微生物 每批 过程审核 审核 每批 第五节参考示例 一、口服液车问平面布置图(参见图13-1) 二、口服液批记录组成目录 (I)生产指令; (2)备料记录; (3)批生产记录; (4)批包装记录; (5)清场记录; (6)工艺查证记录; (7)偏差处理记录; (8)取样记录; (9)中间产品检验记录; (i0)成品检验记录; (11)成品入库单; (12)成品放行证书; (13)不合格处理记录。 三、口服液生产主要文件目录 (1)××口服液工艺规程; (2)××口服液质量标准; (3)X X口服液过程控制标准; (4)××口服液批生产记录; (5)X X口服液批包装记录; (6)X X口赈液批检测记录; (7)物料取样SOP; (8)生产前检查SOP; (9)备料、称量SOP; (10)配液SOP; (11)洗瓶、塞SOP; (i2)灌装SOP; (13)灯检SOP; (14)灭菌SOP; (15)包装SOP; (16)冷藏SOP; (17)纯化水制备SOP; (18)工艺用水监测SMP; (19)清场SOP; (20)文件管理SOPI (21)不合格品管理SMP; (22)生产过程偏差处理SMP; (23)物料标识SMP; (24)产品放行SMP; (25)物料储存、流转SOP; (26)标签、说明书储存发放SOP; (27)厂区卫生SMP; (28)物料管道、容器清洁、消毒SOP; (29)洁净区域清洁SOP; (30)空调系统清洁SOP; (31)洁净区监测SMP; (32)员工个人卫生SMP; (33)洁净工衣清洁SOP; (34)洁净区员工更衣SOP; (35)进入洁净区物料净化SOP; (36)洁具清洁、消毒SOP; (37)设备维护、保养SMP; (38)计量器具SMP; (39)××设备操作SOP; (40)试验室管理SMP; (41)验证管理规程。 备注:SOP;标准SMP;标准管理规程 四、标准操作规程(SOP)示例 示例1口服溶液剂配制标准操作规程(表13-2) 表13-2 口服溶液剂配制标准操作规程 题目 ××口服液的配制 批准/日期 生效日期 页数 复核/日期 登记号 起草/日期 原登记号 分发 1.目的 ××口服液的配制过程。 2.适用范围 ××口服液。 3.直接责任人 岗位操作工。 4.间接责任人 车间主管、质量管理人员。 5.文件制定依据 ××口服液工艺过程，××口服液过程控制标准。 6.具体内容 (1)生产前准备 ?生产前进行清场检查。 0?检查操作间的温、湿度。温度应为18,26C，相对湿度45%,65%。 ?检查操作间设备、容器、管道是否已清洁，并附有清洁合格标识。 ?按批指令双人复核待用物料，代号、品名、编号、数量无误，应在批记录上签字。 ?安装过滤器。 ?用纯化水将待用的配液器、储液罐、过滤器、管道再清洗一遍。检查是否有密封不严现象。 ?将清洁合格标识取下，挂上正在运行标识。 (2)配制 ?开启配液罐夹层冷却水，在配液罐中加入A提取液。 ?物料C用50L纯化水溶解，抽入配液罐中，搅拌15min。 ?物料D在不锈钢桶中用约50L纯化水溶解，加入物料F，用真空抽至配液罐中，再抽入物料B，开启搅拌。 ?配制10%的NaOH溶液10L，用真空先抽取2/3至配液罐中。搅拌10min。测定pH值。 ?若pH值低于6.0，再适量加入剩余的NaOH溶液，少量多次，边加边挑拌，直至pH值为6.2,6.5。 ?加纯化水定容。继续搅拌15min。取溶液100ml，测色泽、密度、pH值，符合过程控制标准要求，停止搅拌。 ?开转液泵过滤，滤液加至配液罐。 ?取少量滤液检测澄明度，合格则将滤液全部转移至储液罐。 0?开启储液罐夹层冷却水，保持溶液温度不超过15C。 ?填写溶液配制记录。 (3)清场 ?按清洁SOP清洗配液罐、管道和过滤器。 ?所用器具移至洗涤室清洁。按洁净室清洁SOP对操作间台面、地面、地漏进行清洁。 ?清洁完毕，填写清洁记录，挂合格标识。 示例2管道、储罐清洁、消毒标准操作规程(表13-3) 表13-3 管道、储罐清洁、消毒标准操作规程 题目 管道、储罐的清洁和消毒 批准/日期 生效日期 页数 复核/日期 登记号 起草/日期 原登记号 分发 1.目的 规范输送、储存物料的管道、储罐的清洁、消毒操作，防止微生物滋生和防止交叉污染。 2.适用范围 适用于配液、灌装等工序的输液管道、配液罐、储液罐的清洁、消毒。 3.直接责任人 岗位操作工。 4.间接责任人 车间主管、QA。 5.文件制定依据 《保健食品良好生产规范》(GB17405—1998);清场管理规程(SMP-×××××)。 6.内容概述 (1)明确各类清洁程序和消毒程序的适用条件。 (2)规范清洁程序的具体操作。 (3)规范消毒程序的具体操作。 7.具体内容 (1)适用条件 ?7天内连续生产同一产品每批生产完成后选用A类清洁程序。 ?连续生产同一品种7天以上或更换品咱或停产2天以上，恢复生产前应选用B类清洁程序。 ?连续生产半个月或停产3天以上恢复生产出产前选用B清洁程序，并使用消毒程序。 (2)A类清洁程序 1)配液罐及输液管道的清洁 ?每批结束后，打开配液罐盖，用饮用水冲洗罐盖及罐内壁各处。加纯化水至罐体2/3处，开启搅拌器，搅拌5min。 ?如果储液罐有料液暂存，必须关闭储液罐进液阀门。 ?开启转移泵，按物料转运方向，将配液罐的洗涤水通过输液管道的出水口排出。 ?用纯化水重复洗涤配液罐及输液管道。 ?从配液罐出水口及输液管道的出水口分别取水样，检查洗涤水是否无色。 ?将配液罐水全部放出，管道存水用真空抽干。 ?用抹布清洁罐体外壁。 ?检查合格后填写清洁记录，并挂清洁合格标识。 2)储液罐及灌液管道的清洁 ?用饮用水冲洗液罐盖及内壁。 ?加水至储液罐的2/3处，开启转液泵，将水转到灌装机暂存罐并从灌装机针头流出，至流出液无色，放出多余水。 ?用纯化水重复洗涤一遍，从储液罐子出水口和灌装机针头分别取样，检查洗涤水是否合格。 ?放出罐内多余存水，用真空抽干管道内存水。 ?用抹布清洁罐体外壁。 ?检查合格后填写清洁记录，并挂清洁合格标识。 (3)B类清洁 ?用饮用水按A类清洁程序将配液罐、储液罐及管道冲洗至流出液无色。 ?在按配液罐体积的2/3在配液罐内配制2%的NaOH溶淮，循环搅拌10min，关闭搅拌机。 ?将NaOH溶液通过管道转移至储液罐，罐内循环10min。 ?将储液罐内NaOH溶液移至灌装机的暂存罐，通过灌装机针头流出。 ?用饮用水按物料转移方向依次清洁，洗涤液从灌装机针头流出，至流出液pH呈中性。放干罐内清水，抽干管道残存水。 ?纯化水重复洗涤配液罐、储液罐、管道针头。 ?检查各出口水的pH及水的色泽，与纯化水对照，无差异即合格。 ?放干罐内纯化水，抽干管道残存水。 ?检查合格后填写清洁记录，并挂清洁合格标识。 (4)清毒程序 ?按B类清洁程序清洁。 ?打开配液罐、储液罐的物料截止阀、排空阀，关闭排污阀。 ?打开洁净蒸汽总阀，让蒸汽进入罐内。 0 ?打开洁净蒸汽大小，控制蒸汽?轮机0.2MPa，待罐内温度达到100C开始计时。 ?保温40min，关闭蒸汽阀。 ?打开排污阀，排出冷凝水。 ?检查合格后填写消毒记录，挂清洁合格标识，并注明已消毒。 (5)已清洁或消毒管道、容器未及时使用时，使用前应按上述程序重新清洁或消毒。 示例3生产过程偏差处理管理规程(表13-4) 1.目的 严格偏差的报告和审批程序，确保偏差得到有效的分析、评估和纠正，防止不合格品的产生。 2.适用范围 适用于公司生产的任何产品。 表13-4 生产过程偏差处理管理规程 题目 生产过程中的偏差处理 批准/日期 生效日期 页数 复核/日期 登记号 起草/日期 原登记号 分发 3.责任部门 发生偏差的部门及质量保证部。 4.文件制定依据 《保健食品良好生产规范》(GB17405—1998)，工艺规程、质量标准。 5(文件内容概述 (1)明确偏差概念。 (2)规范偏差的报告和处理程序。 6(具体内容 (1)概念。偏差是产品生产或储运过程中发现的，SP-,批准的工艺规程、质量标准、批指令SOP等要求不相符的质量异常现象。该现象有可能导致产品不合格。 (2)偏差分类。按偏差涉及的因素分为:工艺偏差、设备偏差、物料偏差、环境偏差、质量指标偏差等。 ?工艺偏差指产品生产的工艺参数、工艺过程等不符合工艺规程或SOP的要求。 ?设备偏差指产品生产所用的设备、设备状态或设备参数不符合工艺规程、SOP的要求。 ?物料偏差指产品生产所用物料不符合工艺规程、质量标准、批指令的要求。 ?环境偏差指产品生产或储运过程的环境不符合工艺规程、SOP的要求。 ?质量指标偏差指生产过程中发生的过程控制指标、半成品的质量检测指标、收率指标、物料平衡指标等与工艺规程、质量标准、SOP的要求不相符。 (3)流程 ?发现偏差时，由发现岗位的操作人员立即填写《偏差报告和处理单》，描述偏差现象以及发现或发生偏差的过程。 ?由QA对偏差描述进行确认。 ?分别由车间主管、QA主管对偏差产生的原因及可能产生的影响进行评估，并提出偏差处理建议。 ?由发现偏差部门的负责人对偏差的评估和处理签署意见。 ?由偏差涉及的相关部门对偏差的评估和处理签署意见。 ?由质量保证部负责人确定偏差的处理意见。 ?根据《偏差报告和处理单》的最终意见实施偏差的纠正。 ?《偏差报告和处理单》应在不超过1个工作日内处理完毕。 ?由QA负责对实施效果进行跟踪，如果不能达到预期效果(由相关部门重新分析、评估并采取纠偏措施。 ?偏差得到纠正、成品检验合格后可以放行。 《偏差报告和处理单》纳人该批产品的批记录。