移植肾新型隐球菌感染1例报道及文献复习

移植肾新型隐球菌感染1例报道及文献复习 临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2010Dec;26(6)?759? 移植肾新型隐球菌感染1例报道及文献复习 赵铭锋,郑智勇,林建松,姚丽青 摘要:目的探讨移植肾新型隐球菌感染的临床病理特征, 以便更好地预防该病.方法对1例移植肾新型隐球菌感 染病例进行临床病理,并复习相关文献.结果该例患 者于肾移植术后10天发热,痰,血液,尿培养均提示白色念 珠菌感染.肾活检结果示肾组织隐球菌感染性肉芽肿,伴微 小脓肿形成;隐球菌荚膜呈lga和IgM线状弥漫性阳性.结 论对于肾移植术后新型隐球菌感染的危险因素及其预防 监控患者手术前后血清抗隐球菌 和控制,仍需进一步探索. 特异性抗体及免疫相关细胞因子的水平可能对于早期发现 隐球菌感染有一定帮助. 关键词:新型隐球菌;肾移植;肾脏感染 中图分类号:R519.4文献标识码:A 文章编号:1001—7399(2010)06—0759—02 新型隐球菌(cryptococcusneoformans,Cneoformans)是 一 种条件性深部致病霉菌,发病人群多为免疫抑制或缺失患 有可能造成新型隐球 者..肾移植术后免疫抑制剂大量使用, 菌继发感染,但在移植肾组织中出现新型隐球菌感染的病例 甚为少见,多年来南京军区福州总医院病理科仅见到1例. 本文结合文献复习对此例进行报道. 1与方法 1.1临床资料患者女性,36岁.因双侧多囊肾,慢性肾 功能衰竭,行亲属肾移植手术.术后给予抗菌,补液,支持, 抗排斥治疗,应用的主要免疫抑制剂有吗替麦考酚酯胶囊, 普乐克复FK506(他克莫司胶囊)口服并甲基强的松龙冲击 治疗等.术后l0天,患者开始出现发热,体温38.6oC左右. 辅助检查:血白细胞20.36×10/L,粒细胞95.84×10/L;尿 上皮细胞594.1个/l,尿白细胞1246.0个/Ixl,大肠埃希菌 阳性.痰,血液,尿培养均提示白色念珠菌感染.移植肾彩 超示:移植肾弓形动脉舒张末期血流部分中断,移植肾各级 血管血流阻力增高,移植肾三维血管能量血流分级:4,5 级,考虑急性排斥可能.FK506血药浓度维持在6.17,18.4 rig/ml.术后25天行肾穿刺,穿刺后第5天患者出现神智不 清,呼吸停止,予心肺复苏,气管插管等积极抢救后无效死 亡. 收稿日期:2010—03—12 作者单位:南京军区福州总医院病理科,福州350025 作者简介:赵铭锋,男,讲师,进修生,现在滨州医学院病理学教研室. E.mail:zhaonff2288@sohu.corn 姚丽青,女,副主任医师,通讯作者.Tel:(0591) 24937095,E—mail:yaoliqingr2509@126.corn 1.2方法活检标本用PB—FA液…固定,石蜡切片经常规 HE,PAS和PASM.Masson染色,光镜下观察.免疫组化采用 EliVision法,IgGIgM,IgAC3dClqCAd,CD45RO,CD4, CD8,CD20及CD38染色,试剂均购自福州迈新公司. 2结果 2.1镜检肾皮质,皮髓交界处及髓质组织,肾小球6个, 其中球性硬化1个,节段性硬化1个,其余肾小球病变不明 显.肾小管及间质被炎性肉芽肿组织严重破坏,局部有微脓 肿形成,PAS,PAM染色均见肉芽肿内含有大量隐球菌(图 1),肾间质内淋巴细胞,单核细胞及中性粒细胞浸润. 2.2免疫组化肾小球IgG,IgM,IgA,C3d,C1q均阴性, CAd局灶节段系膜区沉积+,++,管间毛细血管壁C4d阴 性.间质中C1M5RO淋巴细胞(+++)和CD4淋巴细胞 (+)集结,主要位于肉芽肿区域,CD8淋巴细胞(+)散在, CD20阴性,CD38阴性.隐球菌荚膜呈IgA和IgM线状弥漫 性阳性(图2),IgG阴性. 图1肾间质中大量散在隐球菌,隐球菌荚膜紫蓝色,菌体呈空泡状 或紫蓝色球形小体,PAS法图2隐球菌荚膜呈IgM弥漫线状 阳性,仍可见残存的肾小管结构,EliVision法 2.3病理诊断肾组织隐球菌感染性肉芽肿,伴微小脓肿 形成.未见T细胞介导或抗体介导的排异反应,未见免疫抑 制剂药物中毒. 3讨论 3.1发病概况侵袭性真菌感染在器官移植病人中的发生 率可达40%,其中隐球菌病发生率在0.3%,5%,均值 3%2J.患隐球菌病的器官移植病人死亡率为15%,20%, 如果发生中枢神经系统感染则高达40%.新生隐球菌是 一 种条件致病菌,免疫缺陷或免疫抑制患者是主要发病人 群,多侵犯肺及中枢神经系统,皮肤受侵犯出现多发皮下结 ? 760?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2010Dec;26(6) 节的病例亦有报道,而移植肾出现严重隐球菌感染的情况未 见相关报道jJ. 3.2发病时间及相关药物因素隐球菌感染多发生于器官 移植术后后期阶段(在应用抗真菌药之前),多在移植术6 个月后,中位时间1.6年,而且多数病例为潜在感染的爆 发l6].对于肾移植术后应用免疫抑制剂治疗的患者,对 其减量和停用的时间及其方式十分关键,在机会性感染发病 之前调整免疫抑制剂的剂量和种类非常必要.Husain等 研究显示应用FK506的器官移植患者隐球菌病的平均发生 时间为术后9.2个月,但本例移植术后仅10天就出现发热 等感染症状,明本例隐球菌感染可能系潜在感染的爆发. 此外,痰,血液,尿培养均证实本例还伴有全身性白色念珠菌 感染.且本例中血清FK506浓度较高,提示过强的免疫抑 制可能是导致多种真菌感染的原因之一. 3.3机体免疫及相关免疫检测指标探讨 3.3.1细胞免疫研究表明,特异性细胞免疫和体液免疫 均可发挥抗隐球菌作用,且以细胞免疫为主,CD4辅助T细 胞为主要效应细胞(Thl及Th2细胞).Thl细胞介导的免 疫效应阶段以原炎性细胞因子IFN-分泌为主,而Th2阶段 以高IL.10水平为特征.T细胞介导的细胞免疫以形成 肉芽肿为特征.本例中可见移植.肾组织中明显的感染性肉 芽肿形成,其内CD4淋巴细胞及单核细胞浸润,说明针对 新生隐球菌的细胞免疫在机体大剂量免疫抑制的背景下依 然存在.Vecchiarelli等体外研究表明隐球菌多糖荚膜抗 原可诱导人T淋巴细胞产生高水平IL一10;Chiapello等体 外实验表明隐球菌荚膜多糖一葡萄糖醛酸木糖醛酸果糖 (GXM)可显着提高小鼠脾脏单核细胞IL一10和IFN一的分 泌水平,目前尚无人体内研究的相关报道. 3.3.2体液免疫Jalali等在一项针对器官移植前后隐 球菌病患者血清中GXM特异性免疫球蛋白变化的研究中发 现:在移植后发生隐球菌病的移植受体组与阴性组比较,其 移植前血清样本中GXM特异性IgM显着降低,而移植后 GXM特异性IgM和IgG水平较阴性组显着升高;阴性组 GXM特异性IgM和IgG移植后水平较移植前显着降低,但 患隐球菌病组移植前后没有显着差异.其抗体水平能够维 持可能是移植后免疫抑制与隐球菌抗原刺激综合作用的结 果.本例肾组织中隐球菌荚膜呈弥漫性IgM和IgA阳性,可 能是抗荚膜多糖抗体结合在隐球菌荚膜上,这种现象在既往 的文献中少见描述.本实验取2例肺隐球菌病标本作为对 照,发现此2例肺隐球菌荚膜上有IgM线状阳性,但没有IgA 阳性.此现象说明隐球菌荚膜多糖GXM刺激机体导致了体 液免疫的产生,产生了特异性抗体. 3.4隐球菌感染的诊断现状虽然通过痰液,排泄物,分泌 物,胸腹腔积液,脑脊液等进行涂片培养,以及组织活检病理 检查等手段可以获得隐球菌感染的直接证据,但培养的阳性 率低以及活体组织检查的相对滞后性均影响到隐球菌感染 的早期发现和治疗.早期辅助诊断手段成为当前迫切需要 解决的问. 综上可见,尽管目前肾移植手术方式的改进以及抗真菌 治疗已使得术后隐球菌感染率有所降低,但对于感染的危险 因素,早期诊断手段,感染的预防和控制,仍需进一步研究和 探索.对器官移植的患者监控其血清或脑脊液中抗隐球菌 特异性免疫球蛋白(尤其是IgM)及相关细胞因子(如IFN一 和IL一10)水平可能对于早期发现隐球菌感染有一定帮助. 参考文献: [1]郑智勇,李京榕.肾穿刺组织固定液的改进[J].中华病理学 杂志,1994,23(2):l19. [2]PayaCV.FungMinfectionsinsolid.organtransplantation[J]. ClinInfectDis,1993,16(5):677—88. [3]VilchezR,FungJ,KusneS.Cryptococcosisinorgantransplant recipients:anoverview[J].AmJTransplant,2002,2(7):575— 80. [4]HusainS,WagenerMM,SinghN.Cryptococcusneoformansin— fectioninorgantransplantrecipients:variablesinfluencingclinical characteristicsandoutcome[J].EmergInfectDis,2001,7(3): 375—81. [5]范娟,朱元杰,温海.肾移植与隐球菌感染[J].中国真 菌学杂志,2007,2(1):58—61. [6]SinghN,AlexanderBD,LortholaryO,eta1.Cryptococcusneo- formansinorgantransplantrecipients:impactofcalcineurin—inhib— itoragentsonmortality[J].JInfectDis,2007,195(5):756—64. [7]KawakamiK.RegulationbyinnateimmuneTlymphocytesinthe hostdefenseagainstpulmonaryinfectionwithCryptoeoccusneofor- mans[J].JInfectDis,2004,57(4):137—45. [8]VeeehiarelliA,RetiniC,MonariC,eta1.Purifiedcapsularpoly— saccharideofcryptococcusneoformansinducesinterleukin-10se- cretionbyhumanmonocy[es[J].InfectImmun,1996,64(7): 2846—9. [9]ChiapelloLS,BaronettiJL,AokiMP,eta1.Immunosuppres— sion,interleukin一10synthesisandapoptosisareinducedinratsin— oculatedwithCryptococeusneoformansucurUn0xy10mannan[J]. Immunology,2004,113(3):392—400. [10]JalaliZ,NgL,SinghN,PirofskiLA.Antibodyresponsetoryp- tococcusneoformanscapsularpolysaccharideglucuronoxylomannan inpatientsaftersolid?organtransplantation[J].ClinVaccineIm— runnel,2006,13(7):740—6.