恶性肿瘤的个性化诊断与治疗

恶性肿瘤的个性化诊断与治疗 由于肿瘤是在体内外各种因素的作用下由一系列基因连续突变导致细胞生长失去控制所致，因而每个肿瘤患者，即使是同一种肿瘤，其致病因素和体内突变的基因都是不一样的，每一个患者的肿瘤都有自己独特的生物特征，这就是肿瘤的异质性。忽视了肿瘤的异质性，采用“一药一病” 的疗法是肿瘤治疗没有达到理想效果的主要原因。肿瘤的异质性要求须对每个患者“区别对待”，也就是说要进行个性化的诊断和治疗。 要获得理想的治疗效果，必须有精确的诊断。病理诊断是当前肿瘤诊断的主要手段，而且到目前为止还没有一种方法能比眼睛训练有素的临床医师观察组织切片和细胞涂片做出的诊断更为准确。来自患者体内的细胞或外科手术的组织样本经过甲醛固定、石蜡包埋、切片和染色，根据组织结构、细胞排列、异形性和着色等进行判断，如肿瘤细胞往往出现极性紊乱，核浆比增大，核颗粒粗糙浓染，核分裂相增多等现象。组织细胞病理学几乎使得每种肿瘤都有了更细的分类，并使肿瘤的治疗效果大为提高。但是，病理诊断的准确性往往依赖于临床医师的经验。另外，影像学在肿瘤的诊断中也发挥着重要作用，但同样依赖于阅片医师的经验。尽管在分子生物学发展基础上形成分子病理学(免疫组织化学等)和分子影像学(PET—CT等)也在一定程度上提高了肿瘤诊断的准确率，但晚诊和误诊依然是当前肿瘤诊断中普遍存在的现象。随着分子医学的发展，肿瘤的分子诊断不仅能提高诊断的精确性，而且能用于肿瘤风险评估、疗效监测和预后判断。 当肿瘤出现临床症状时大多已经处于中晚期，这时开始治疗往往比较被动而且预后不好，因而肿瘤的早期检查显得尤为重要。与临床诊断不同，早期检查是从无症候的人群中筛选出潜在的肿瘤患者，以便进一步的诊断和治疗。早期检查具有独特的特点:敏感性和特异性好，无创或微创，操作简便易行，成本低易被大众接受等。因此，肿瘤标记物在早期筛查中的应用就显得尤为重要。 对于大多数肿瘤来说，只有少数患者能从系统的治疗中获益。这主要是因为肿瘤对于治疗的应答差异非常大。如果能利用肿瘤标志物针对性的选择合适的治疗方法，则可能达到预期的治疗效果并能避免不必要的副作用。大多数肿瘤在术后会出现复发和转移，如果能根据一定的指标对患者进行定期检查，则能尽早发现复发和转移迹象，为患者争取更多的治疗机会并延长生存时间。对于无法有效预测治疗效果的疗法，实时评估治疗效果并根据疗效调整治疗方法是十分必要的。对于部分肿瘤，运用肿瘤标志物进行术后监测已成为必不可少的检测手段。大多数用于术后监测的指标也同时是疗效评估标志分子，标志分子浓度的持续升高可能意味着治疗的失败，这时应改用其他治疗方法，反之浓度的持续降低意味着治疗效果明显应继续治疗。运用肿瘤标志物评估疗效尤其适用于那些难以用传统方法评估疗效的肿瘤。 然而已获得的一些所谓的肿瘤特异性标志物并不特异，首先是并非所有的同种肿瘤患者都达这种标志物，其次是标志物的表达水平并不能反映肿瘤进展程度。越来越多的研究提示，多个标志物形成的组合模式(基因表达谱或蛋白表达谱)能代表不同患者的独特特征，并较为准确的反映肿瘤进展情况。现代医学的发展已经不满足于仅仅几个肿瘤标志物的组合，利用芯片技术在细胞整体水平研究基因或蛋白表达谱已成为现实，这就是利用基因组学和蛋白质组学的理论与技术进行临床分子个性化诊断。实际上，现在有许多新的肿瘤标志物就是借助基因组学和蛋白质组学技术发现的。基因组学和蛋白质组学从分子层面细致入微的展示每个肿瘤患者特征，充分揭示肿瘤异质性的本质，是个性化治疗坚实的物质基础。 肿瘤是由一系列基因连续突变累积所致，因而从某种程度上说肿瘤属一种基因病，这要求肿瘤的治疗必须做到“辨基因治疗”，辨基因的过程就是分子诊断的过程。但仅基因组一个层次难以反应肿瘤的复杂性。通过高效、快捷、高通量的蛋白质组学技术手段，对肿瘤进行精确诊断、有效治疗、疗效评估和预后判断等也必不可少。基因组学和蛋白质组学通过不 同的途径在不同层次从整体上描绘了细胞的基因表达模式，前者在基因组和基因转录水平，后者则反映了转录后调控、翻译后修饰以及蛋白的分布和定位等信息。因此两者具有很大的互补性，整合基因组学和蛋白质组学的信息将能揭示很多单一组学不能揭示的信息。 个性化治疗需要采用多种手段从多个角度全面反应患者的状态，包括其分子特征(基因组特征，基因表达谱，蛋白质谱等)、组织特征(病理和影像诊断)以及家族史和环境因素等。只有将这些信息进行整合分析，才能获得精确而全面的诊断结果，从而为患者提供个性化的治疗措施。通过肿瘤标志物、基因组学和蛋白质组学的检测，一旦获得肿瘤患者的准确分子诊断信息，就要选择恰当的药物或方法对患者实施治疗。肿瘤的个性化治疗可以概括为:用何种治疗手段、在何时、以何种剂量对患者实施治疗。外科手术、放疗和化疗是当前肿瘤治疗的主要手段。根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵袭范围和发展趋向，合理的、有计划的综合应用现有的治疗手段，以最大限度的提高治愈率和改善患者的生活质量，就是肿瘤的综合治疗。综合治疗是肿瘤个性化治疗的重要内容。 传统肿瘤治疗手段主要包括手术治疗、放疗、化疗以及在此基础上形成的综合治疗。选择恰当的治疗方式实施治疗对提高肿瘤治愈率和减少不良反应十分必要。不同的个体对同种疗法的敏感性可能不同，这就是在临床治疗中经常会遇到同种肿瘤甚至同一分期的患者使用相同的治疗方法疗效却显著不同的原因。 外科手术是当前最重要的肿瘤治疗手段，病理和影像诊断结果是制定手术方案的主要依据。然而，肿瘤的侵袭转移等特性是由其肿瘤分子本质决定的，仅靠病理学等这些常规来确定手术实施方案并不十分精确，而且在临床上经常出现根治术后患者不久即局部复发或远处转移的现象。因而在外科学中引入分子生物学的理论和技术无疑将会使手术方案更加完善，并降低术后的局部复发和转移率。 在分子医学快速发展的今天，个性化治疗越来越得到重视，但目前的形势依然是其概念性要甚于其可操作性，要真正在临床中实现还有很多问题亟待解决。 首先，需要制定一系列严格的标准以提高组学技术在临床运用中可操作性、可重复性和可信性。组学技术如基因芯片、蛋白芯片和质谱等目前大都还停留在实验室使用阶段，这些技术灵敏度高，同一样本经不同操作人员的处理可能得到不同的分析结果。因而必须针对这些技术制定严格的规范化操作标准，以保证既能反映不同样本问的细微差别，又能保证分析结果重复可信。 其次，加强对病理诊断医师分子生物学方面知识的培训。大多数诊断医师习惯于用眼睛从组织和细胞水平进行诊断，这已经不能满足医学发展的需要。要使他们不仅能从组织细胞的形态学方面进行诊断，还要能利用基因组学、蛋白质组学和表遗传学等方面的技术进行分子水平的诊断，以提供给临床医师个性化的诊断信息。 再者，需要建立一个有利于信息在患者、医师和科研工作者之间流通的信息网络。要进行准确的个性化诊断，必须获得患者全面的健康信息，包括其基因组信息、家族史既往病史等，因而医院需要建立患者的样本库和健康息库。 最后，要加快基础和临床之间的双向转化，让更多的基础研究成果能尽快的进入临床，同时让更多的临床样本和数据服务于基础研究。还需要加强研究机构、医药公司和政府之间的合作，开发更多的分子靶向药物。要开展多学科多领域的合作，着力解决在个性化治疗中可能出现的伦理学、法律、社会学等方面的问题。随着这些问题解决，个性化治疗将最终在临床中得到实现，肿瘤的治疗也必将开创一个新的纪元。