视网膜缺血再灌注损伤的治疗进展

视网膜缺血再灌注损伤的治疗进展 医学-视网膜缺血再灌注损伤的治疗进展 【摘要】 视网膜缺血再灌注损伤是目前临床上常见的眼病,主要发生于 视网膜中央动静脉栓塞、急性闭角性青光眼、糖尿病性视网膜病等视网膜血管 阻塞所引起的缺血性眼病。表现为许多缺血性眼病患者在血液再通后,视网膜 损伤严重,视功能反而进一步下降。视网膜缺血再灌注损伤是多因素综合作用 的结果,主要包括氧自由基的损伤作用,细胞内的钙超载现象,白细胞作用以及 细胞凋亡等。本文就国内外有关视网膜缺血再灌注损伤的治疗进展综述如下。 【关键词】 视网膜缺血再灌注损伤 治疗 进展 AbstractRetinal ischemia-reperfusion injury is a common oculopathy when retinal arteries become occluded in central retinal artery occlusion, acute angle-closure glaucoma or diabetic retinopathy. The resulting ischemia can cause serious retinal damage and descending visual function. Multiple factors cause retinal ischemia-reperfusion injury, including the injury effect of oxygen-derived free radicals, intracellular calcium overload, the action of leucocyte and apoptosis. The present paper reviews the progression in the treatment of retinal ischemia-reperfusion injury. ? KEYWORDS: retinal ischemia-reperfusion injury; treatment; progression 0前言 缺血性眼病患者的视网膜在恢复供血后,却出现明显的功能障碍,甚至发 生不可逆性损伤,再灌注并不缓解细胞损伤,反而加剧了细胞死亡,这就是临 床上的视网膜缺血再灌注:RIR:损伤。其损害学说包括:氧自由基学说、一氧 化氮学说、钙通道学说、炎症反应学说、兴奋性氨基酸学说、基因调控学说、 细胞凋亡学说等。针对各种学说,国内外关于RIR损伤的治疗研究,也取得了 一定的进展,现综述如下。 1对抗氧自由基及氧化应激 RIR损伤后,氧自由基及自由基类产物增加。这些毒性氧产物的产生,与黄 嘌呤氧化酶通路的激活和中性白细胞活动的增强有关,可导致视网膜细胞的损 伤和死亡。 1.1内源性抗氧化酶 Agardh等[1]通过即时反转录的聚合酶链式反应 :PCR:技术分析大鼠RIR损伤后的内源性抗氧化酶:谷胱甘肽过氧化物酶 :GPx1:、过氧化氢酶:CAT:、超氧化物歧化酶、二氧化锰歧化酶、谷氨酰半 胱氨酸连接酶:GCLc:等,发现这些酶能有效地对抗大鼠RIR所引起的氧化应 激。 1.2 N-乙酰-5-氧基色胺 它是一种具有抗氧化成分的吲哚胺类物质,能抑制RIR引起的氧化应激。给予N-乙酰-5-氧基色胺这种潜在的抗氧化剂,可保护RIR损伤患者的视功能 [2]。 1.3锌盐 Ozdemir等[3]向大鼠腹膜内注射锌盐溶液后诱导RIR损伤,测得脉络膜-视网膜组织内作为脂质过氧化反应指示剂——丙二醛:MDA:的水平较对照组低。 1.4己酮可可碱 能减轻RIR损伤后视网膜的脂质过氧化反应,表现为MDA的水平升高不明显,以及视网膜厚度的改变不明显[4]。 1.5其它 雌激素[5]、非促分裂人酸性成纤维细胞生长因子:nm ha FGF:[6]等,均具有抗氧化自由基损伤的作用。 2对抗一氧化氮:NO: NO是在一氧化氮合酶:NOS:催化下,由L-精氨酸分解而成。NOS有3种亚型,nNOS:神经型:,eNOS:内皮细胞型:,iNOS:诱导型:。NO在RIR损伤后对视网膜的作用视具体情况而定。 2.1氨基胍:AG: AG是诱导型一氧化氮合酶:iNOS:的相对特异性抑制剂,通过抑制iNOS的合成阻断作为自由基的NO生成,较非选择性的NOS抑制剂——N-单甲基-L-精氨酸:L-NMMA:对iNOS的抑制作用强7倍,并且作用持续[7]。 2.2磺胺异恶唑 Syed等[8]发现大鼠RIR损伤后,内皮素受体的非选择性抑制剂——磺胺异恶唑,能明显地减少神经型一氧化氮合酶:nNOS:的生成,从而显著地恢复视网膜电流图:ERG:的a波和b波。 3抑制钙超载 RIR损伤后,由于缺血、缺氧及ATP酶缺乏,位于细胞膜的钙泵缺乏能量,不能很好地将细胞内Ca2+泵出细胞外,引起钙超负荷。钙超载是许多损伤通路的共同环节。 3.1 NS-7 它是一种新奇的Na+/Ca2+通道阻制剂。0.25 mg/kg的浓度能部分地阻止视网膜的损伤;维持每日0.1 或0.3 mg/kg的浓度则能显著地防止ERG b波振幅的减少。 3.2牛磺酸 通过抑制细胞膜表面的谷氨酸受体,而阻止谷氨酸引起的钙超载;还可激活细胞膜表面钙泵,使细胞内Ca2+ 泵出细胞或进入细胞内钙库[9-10]。 3.3雌激素 能改变静息电位,抑制细胞外Ca2+ 内流及细胞内储存的Ca2+ 释放,减轻Ca2+ 超载引起的迟发性神经元坏死[5]。 3.4临床上常用的钙离子拮抗剂 异博定[11]、尼莫地平[12]、倍他洛尔[13]等,能阻断Ca2+内流,扩张视网膜中央动脉,恢复视网膜的血液供应,使视网膜得到充足的营养,同时抑制钙超负荷,减轻对视网膜的损伤。 4干预白细胞作用及炎症反应 中性粒细胞在缺血再灌注组织的浸润可加剧组织损伤并导致细胞死亡,尤其是白细胞发挥着关键性作用。RIR损伤能刺激P-选择蛋白和ICAM-1的表达,而导致白细胞的滚动和粘附[14]。RIR损伤也能导致巨噬细胞的激活,引起其抗原的表达[15]。 4.1抗凝血酶 Ozden等[16]由大鼠静脉内注射抗凝血酶?(AT?),然后诱导RIR损伤。测得:处理组视网膜内核层和内丛状层的厚度较薄,主要是AT?对白细胞的渗透具有抑制效应。 4.2血红素加氧酶 Arai等[17]为阻止血红素加氧酶-1(HO-1)的增量调节,由玻璃体内注射HO-1的SiRNA,然后诱导RIR损伤。HO-1的免疫反应性在再灌注24h后的Müller细胞中得以发现。再灌注后12,24h内,使用HO-1的SiRNA的视网膜内HO-1表达有所下降,且视网膜内浸润的巨噬细胞数量有所增加。再灌注后14d,使用HO-1的SiRNA的视网膜显示出严重的视网膜结构破坏。表明HO-1能促进RIR损伤后Muller细胞的生存,作用机制可能是对于HO-1增量调节的抑制会导致炎症细胞的渗入和视网膜结构的破坏。 4.3核转录因子-κB抑制剂 核转录因子-κB:NF-κB:能调节细胞因子:MCP-1、TNF-α、IL-6、生长因子、热休克蛋白等的表达;NF-κB还能诱导单核细胞趋化蛋白-1:MCP-1:和细胞间粘附分子-1:ICAM-1:的表达,从而加剧炎症反应,导致视网膜结构的损伤[18]。 4.3.1 PDTC 全名为吡咯醛二硫氨基甲酸,能特异性阻断NF-κB的传导通路,导致NF-κB及其诱导的TNF-α和ICAM-1表达下降[19]。 4.3.2 N-乙酰-L-半胱氨酸 N-乙酰-L-半胱氨酸:NAC:能通过抑制NF-κB而抑制TNF-α和ICAM-1 mRNA的表达 [20]。 4.3.3雌激素 雌激素可上调受体以抑制NF-κB的活化[5]。 4.4 β-七叶皂苷钠 缺血后产生的大量自由基被β-七叶皂苷钠捕获,从而降低IL-6的表达起到保护作用[21]。 4.5银杏叶制剂 其主要成分是黄酮和银杏内酯,具有抑制血小板活化因子、清除自由基、促进血液循环、抑制血栓形成、缓解组织缺血缺氧及组织水肿、抗脂质过氧化等作用。银杏叶制剂可下调ICAM-1的表达,减轻炎症损伤[22]。 5对抗视网膜水肿 RIR损伤后,视网膜组织的湿重和含水量明显增高,与破坏细胞外基质:ECM:而使血-视网膜屏障受损有关,主要是导致了视网膜神经节细胞的肿胀[23]。视网膜水肿一方面使视网膜血管更加狭窄,细胞与毛细血管距离增大而加重视网膜组织缺血缺氧;另一方面水肿导致细胞外液渗透压急剧下降时,使水分进入细胞内导致细胞结构和功能的损害。 5.1 TIMP-1与MMP- 9的平衡 基质金属蛋白酶:MMPs:是一组降解ECM的锌依赖性肽链内切酶和蛋白水解酶,参与炎症反应。RIR后视-血屏障的损害与MMPs活性表达的增高呈正相关性。TIMPs是MMPs的天然特异性抑制剂。增加TIMP-1或者减少MMP-9的含量、功能和活性,合理调节二者之间的平衡,能治疗RIR损伤的早期水肿[24]。 5.2纤溶酶原激活物抑制物 RIR损伤后组织型纤溶酶原激活物:TPA:的活性增高,参与ECM的降解活动。其抑制物(PAI)的浓度或活性的高低直接影响着纤溶系统的活性,可对视网膜起到保护作用[25]。 5.3钙通道阻滞剂 异博定可明显地抑制TPA蛋白及其mRNA在细胞内的表达,减轻RIR损伤后的视网膜水肿[26]。 5.4七叶皂苷 七叶皂苷能抗炎、抗渗出、抗水肿、增强静脉张力,可用来减轻视网膜的组织水肿,促进再灌注后视网膜的功能恢复和视网膜电生理的恢复[27]。 另外, N-乙酰-5-氧基色胺、维生素E、奥曲肽激素等均可减轻RIR损伤后视网膜的肿胀[28]。 6对抗兴奋性氨基酸的神经毒性 兴奋性氨基酸主要指谷氨酸、天冬氨酸及其类似物等作为神经递质的一类氨基酸,与缺血引起的神经细胞损伤的病理生理有关。 6.1 D-阿洛糖 Hirooka等[29] 发现在大鼠RIR损伤后7d内,使用D-阿洛糖预处理能明显地抑制内层视网膜的缺血性损伤。在缺血期间,大量的谷氨酸被释放出来,D-阿洛糖的用药能抑制缺血期间以及缺血之后细胞外谷氨酸的增加。 6.2雌激素 抑制N-甲基-D-天冬氨酸:NMDA:受体,对抗NMDA诱导的兴奋毒性[5]。 7神经保护 RIR损伤可导致视网膜神经元的损伤,因此应采取营养神经。 7.1金刚烷胺衍生物 Bucolo等[30]经大鼠腹膜内注射金刚烷胺衍生物[(-)-MR22] ,然后诱导RIR损伤。视网膜生化改变:乳酸盐成分的增加、葡萄糖 和ATP的减少,能显著地被这种新的选择性信号受体的配体所抑制。经组织学分析表明,(-)- MR22能作为视网膜的神经保护因子以及信号受体激动剂。 7.2烟酰胺 烟酰胺(NAm)是辅酶?(NAD+)的前体,可提高ATP的水平,改善血流,并对RIR损伤具有神经保护作用[31]。对兔的实验显示,在RIR后3h,NAm能显著地改善葡萄糖的利用度、乳酸盐的生成以及电生理的功能。 7.3雌激素 可促进神经营养因子的表达,改善细胞修复功能[5]。 8基因调控 8.1 AQP-4基因缺失 AQP-4表达于视网膜的Müller细胞。Verkman等[32]发现RIR损伤后,遗传背景不论是近亲交配还是远亲后代AQP-4基因缺失鼠的视网膜功能及细胞的生存都有明显的改善,b波振幅的减少有所降低,并且能得到较好的恢复,Müller细胞集中度较高的视网膜内核层和丛状层的结构和细胞数量都得到了好的保护。作用机制可能包括:细胞外空间的膨胀,早期肿胀的减轻,以及Kir4.1 K+通道表达的改变。 9抗细胞凋亡 凋亡是指在一定刺激因素作用下,通过基因调控使细胞按预定程序自动灭亡的过程, 又称作程序性细胞死亡。近年来发现,凋亡是RIR损伤后神经节细胞死亡的形式之一[33]。 9.1 6-甲酰蝶呤 Funakoshi等[34]对大鼠腹腔内注射6-甲酰蝶呤(6FP)诱导RIR损伤。通过检测视网膜神经节细胞数量、内丛状层和内核层的厚度及采用免疫组化法对视网膜凋亡细胞的观察,发现6FP能保护视网膜神经元远离RIR损伤。 9.2 rAAV-GDNF 通过向玻璃体内注射腺伴随病毒表达的GDNF:rAAV- GDNF:的重组体而达到向视网膜细胞的基因传递,3wk后诱导RIR损伤。相比对照组,rAAV- GDNF处理组的内层视网膜的厚度和视网膜神经节细胞:RGC:层的细胞数量得到很好的保护。再灌注后的7d,rAAV-GDNF处理组能使b波的振幅得到较好的恢复,凋亡细胞的数量也较少。作用机制可能是阻止了视网膜细胞的凋亡[35-37]。 9.3热休克蛋白 各种应激刺激、化学蛋白损害剂和过渡金属等均可诱导组织细胞产生热休克蛋白:HSP:,发挥细胞保护功能。HSP根据分子量分为:小分子量HSP、中分子量HSP、HSP70家族、HSP90家族、HSP110家族。HSP70家族是目前研究最深入的一类,分HSC70:HSP73,结构型:和HSP70:HSP72,诱导型:。 9.3.1 HSP72 它在RIR损伤后表达增强,可通过抑制应激激活蛋白激酶:JNKS:的激活,阻断其传导通路;抑制蛋白水解酶Caspase家族的激活,或作为其底物防止它对其他功能蛋白的水解;还可抑制促凋亡基因——野生型 p53:WTp53:、Bax的作用,从而抑制细胞凋亡。锌离子可诱导HSP-72的生 成,起到对视网膜的保护作用[38]。 9.3.2 HSP27 在视网膜缺血预处理:IPC:后有明显的增量调节,对防止 RIR损伤具有保护细胞的作用[39]。 9.4碱性成纤维细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可明显减少 缺血再灌注视网膜组织WTp53蛋白、 细胞周期蛋白D1(CyclinD1)、c-jun蛋 白、c-fos蛋白[40]、细胞凋亡蛋白酶(caspase-3)[41]的表达,从而抑制神经 细胞凋亡。 9.5神经保护因子D1 RIR损伤后,视网膜色素上皮细胞:RPE:中NPD1合 成增加,凋亡DNA的损伤有所减轻。神经保护因子D1:NPD1: 能增加抗凋亡 Bcl-2及Bcl-XL蛋白的表达,减少促凋亡Bax和Bad蛋白的表达;能抑制氧化 应激导致的caspase-3的激活;还能抑制IL-1刺激引起的环氧化酶-2:COX- 2:的表达,从而抑制细胞的凋亡[42]。 9.6雌激素 它可上调bcl-2 mRNA的表达,抑制细胞凋亡的发生[5]。 总之,随着人们对于RIR损伤发生机制认识的不断深入,关于RIR损伤的 治疗进展必将进一步深化。这对于临床上治疗缺血性眼病具有很大的帮助,对 RIR损伤的预防也具有重要的意义。 【参考文献】 1 Agardh CD,Gustavsson C,Hagert P,Nilsson M,Agardh E.Expression of antioxidant enzymes in ratretinal ischemia followed by reperfusion. 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