【doc】 CK19,p63与甲状腺乳头状癌

【doc】 CK19,p63与甲状腺乳头状癌 CK19,p63与甲状腺乳头状癌 医学文选2005年12月第24卷第6期 础理论和技能训练是胜任护理工作的前提,专科理论与技能 培训是专业提高的基础,是化培训重点. 3.3不同学历层次新护士的培训应有针对性不同学历层 次的新护士,她们的基础,学习能力和需求不同,有针对性地 进行培训,合理地利用资源,能够调动她们学习的兴趣和积极 性,更好地提高培训的效果. 3.4科学的考核方法是有效培训的保证培训的目标 实现与否需要定期对新护士进行评价.我们根据培训的总目 标,制定了考核评价量,采取定性和定量考评结合.在每一 1021 阶段,由新护士自评,带教老师以及护士长评价,护理部考核, 了解新护士的动态变化,找出存在的的问题和需改进的方面. 3.5规范化培训周期仍需进一步探讨护理人员的成长具 有实践性,晚熟性的特点.实践性是工作经验,操作技能,只 有通过实践才能掌握,积累,提高.晚熟性是指学习周期长, 因此护士的培训不能急于求成,需循序渐进.不同学历的护 士规范化培训是护理人力资源管理中非常重要的一部分,在 从事专业的早期给予针对性的培训指导,有利于她们尽快适 应临床,有利于护理专业人才的选拔和培养和促进护理队伍 的整体建设. CK19,p63与甲状腺乳头状癌? 柳州医学高等专科学校(柳州545006)杨燕初史琳 细胞角蛋白19(CK19)是一种低分子量角蛋白,存在于正 常上皮和各种上皮来源的肿瘤.抑癌基因p53家族成员p63 于1998年被发现后,关于它的探讨,仍是当前的热点问题之 一 .到目前为止,已有关于CK19和p63在鉴别甲状腺癌,甲 状腺良性肿瘤及不典型性增生方面的应用价值的报道,对 CK19和p63的研究也取得了一定的进展.本文将就CK19和 p63的结构功能,表达及其在甲状腺良恶性乳头状增生的鉴别 中的意义做一综述. 1CK19和p63的结构功能及表达 1.1CK19和p63的结构功能细胞角蛋白是形成表皮细胞 中的角质蛋白,是哺乳类动物细胞5种支架成分之一,来源于 局部上皮细胞,它的抗原性由其含有的蛋白质多肽表达.细 胞角蛋白在人的上皮细胞系中分为19个亚型,依等电点又可 分为属于酸性的工型和属于中,碱性的?型.CK19是最常见 的角蛋白之一,是酸性角蛋白中的一种,属于I型.1992年 Bodenmuller等_1J首次联合应用两种特异性单克隆抗体(KS 19.1和BMt9.21)出血清中的细胞角蛋白19片段. 1997年Sehmale发现了鼠KKF,一种与p53肿瘤抑制基 因高度同源的蛋白【2】.之后一年,Yang等_3J在人类及大鼠基 因组中发现了一个与p53同源的基因并将其命名为p63.p53 在细胞周期调节和细胞凋亡方面有极其重要的作用.因p63 在结构与功能上与p53有高度同源性被认为是p53家族的新 成员.p63基因定位于第3q273q29,在两个不同的启动子控 制下编码两类转录产物:一类有类似p53和p73的酸性N端 反式激活区的全长p63(TAp63),其功能类似p53,能够反式激 活p53靶基因的转录并诱导细胞凋亡,TAp63包括三种异构 体:p63a,p63B和p637,它们的主要不同在于C末端_4j,TA是 指TAp63转录子编码的位于N末端的一个额外的39氨基酸 ?广西壮族自治区卫生厅科研课题(z2oo5202) 序列Ls];另一类是缺乏酸性N端反式激活区的?Np63,丧失 反式激活p53靶基因以及诱导细胞周期阻滞及细胞凋亡的功 能,即以显性失活的方式抑制TAp63和p53,由此推测p63的 反式激活区可能在其N端的第26个氨基酸_4J.p63a含有一 个无功能的a片段(SAM),该片段能介导蛋白与蛋白相互作 用.这一片段存在于p53家族的另一成员p73a中,但在p53 中则没有.a,型p63及p73中的PPPPY片段也能介导蛋白 相互作用,这一片段也不存在于D53中.事实上,在3个主要 的功能区(即转录活化区,DNA连接区及寡聚化区),p63具有 与p73而非p53的更高同源性.p63能与p53及p73相互作 用,p63/p73问的相互作用还未能得到进一步的研究,但目前 已发现突变型p53抑制p63各种亚型的转录功能.除此而 外,近来有报道表明野生型p53与?Np63的结合导致p63的 降解L6J,而且p53/p63之间的相互作用是通过二者各自的 DNA连接区进行的.p53基因作为在肿瘤生物学领域研究最 为深入基因之一,其突变体在人类癌变的过程中起着决定性 作用,目前研究结果证实超过50%的人类肿瘤中存在p53的 突变L7J.然而,作为p53家族成员的p63在人类肿瘤中很少 发生突变_8J,这与经典抑癌基因D53正好相反,并且尽管 TAp63有抑制肿瘤细胞生长作用,但在人类肿瘤组织和正常 组织中最常见的亚型却是?Np63,这似乎并不支持p63在人 类肿瘤中起抑癌基因作用.目前研究证实,TAp63r能够诱导 细胞周期停顿和凋亡.而/”Np63具有抗凋亡作用_9J. 1.2CK19和p63在肿瘤中的表达CK19可表达于正常非 角化上皮的基底层细胞,异常增生上皮的基底层细胞,就是单 层上皮细胞,如肠上皮,乳腺,胰管,子宫内膜等,阳性细胞数 与上皮的异常增生程度及鳞癌的分化程度相关,当这些细胞 癌变后角蛋白组成不变,但CK19含量升高,在肿瘤恶变时 CK19多有表达,就是说CK19在肿瘤细胞中含量较丰富.此 外,CK19还存在于胎儿皮肤基底层,构成表皮细胞的中间丝. 研究表明,乳腺癌,胃癌,结肠癌和肺癌均有CK19的表达,且 它的表达主要局限于上皮组织及相应来源的肿瘤组织,而正 常人外周血单核细胞(PBMC),骨髓,淋巴结及皮肤中均无 CK19的表达【101.若在上皮源性肿瘤患者的淋巴结等组织中 检测到CK19基因表达则表明存在癌细胞转移l”~2K19基因 具有上皮组织表达特异性,符合”上皮组织特异性标志物”的 条件.不同分子量的CK代表不同类型的上皮标志,从理论上 讲,大多数单层上皮表达低分子量的CK(40,54kD).CK19 单克隆抗体分子量为40kD,主要用于腺癌的诊断. p63异构体在人体组织中呈广泛而有选择性地表达,如 肺,皮肤,宫颈,泌尿道,前列腺,骨骼,肌肉,乳腺,胸腺,淋巴 细胞,神经组织,消化系统等L12l,尤其在具有增殖能力的基底 细胞和上皮层细胞内多见u3l.p63以1种限定性的方式表 达,在各种上皮组织的基底细胞中表达最高,且转录水平最高 的是?Np63a.尽管DNA的损伤似乎可上调TA型的表达 同时下调?N型表达,p63的表达为何如此规律及何种因素 决定了这种规律目前尚不明了.p63的表达水平在角质化细 胞和其他鳞状上皮细胞生长分化的不同阶段存在明显的差 异,在角质化细胞分化过程中TAp63表达水平升高而?Np63 a则明显下降.在由多层上皮组织组成的器官如皮肤及子宫 颈部,p63的表达水平在不同的细胞层中也有明显差异.并且 相对于分化较完全的复层上皮组织细胞来说,在最不成熟的 基底层起源细胞中p63的表达水平要明显高于前者_1引.表明 p63基因在细胞发育过程中可能起着重要作用.Lohnma 等【”】研究发现:p63除了在细胞发育过程中起关键作用以外, 还具有转录因子活性及诱导细胞凋亡和抑制细胞衰老等功 能. 1.3临床鉴别的意义甲状腺乳头状癌(PTC)是最常见的 甲状腺恶性肿瘤.该肿瘤国际组织学分类将PTC界定为”甲 状腺具有明确的滤泡细胞分化,典型的乳头及滤泡结构,特征 性胞核改变的上皮恶性肿瘤”.其典型的乳头状结构包括分 支细长和粗大的乳头,被覆乳头的细胞为高柱状;特征性的细 胞核形态,包括毛玻璃样核,核沟,核内胞质包涵体,并且核有 不同程度的异型性等.但在日常工作中时常会遇到不典型的 病例,而结节性甲状腺肿恶性变时常伴有乳头状增生.因此 由于PTC临床症状,体征不明显,影像学检查(如B型超声检 查)也不能发现典型的形态特点,以致于常被误诊为良性病 变,特别是分化型误诊率比较高,在基层医院误诊率可能更 高.有报道,甲状腺癌诊为良性结节切除后残癌率为50%, 70.20%.PTC转移较早,且转移率高.当原发灶甚至不能触 及时,即可发生颈部淋巴结转移,而转移灶生长缓慢,且易发 生囊变.前者常被误诊为慢性淋巴结炎,淋巴结核或纤维瘤 等,后者常被误诊为各种囊肿.这样更增加了PTC临床诊断 的难度. 陈晓东等l161研究71例甲状腺病变:CK19在33例PTC 中阳性表达率分别为96.3%(经典型)和83.3%(滤泡变异 型),且多为强阳性表达;38例甲状腺良性病变(结节性甲状腺 AnthologvofMedici,Dec.2005,V.24,No.6 肿伴明显乳头形成及甲状腺腺瘤)基本不表达CK19,仅1例 甲状腺不典型腺瘤在靠近包膜处及包膜内的少数肿瘤细胞阳 性.方建萍等u7|研究中说:CK19在甲状腺恶性乳头状增生 上皮的表达,绝大多数呈强阳性,少部分呈中等阳性,呈中等 阳性的这部分和良性乳头状增生上皮在表达上有交叉;而在 甲状腺良性乳头状增生上皮的表达,半数以上为阴性,部分为 弱到中阳性.提示在鉴别甲状腺真假乳头方面,CK19表达水 平具有重要的诊断价值.就一般情况而言,虽然仅从形态学 角度就能够判断甲状腺良性病变中的增生乳头,但是在有争 议或疑难病例中,CK19蛋白表达与否起着重要的辅助诊断作 用.对甲状腺腺瘤以及伴明显乳头形成的结节性甲状腺肿也 有鉴别诊断作用. 此外,已有学者对p63在甲状腺肿瘤中的表达进行了研 究.王喜梅等u8|研究了67例PTC,得出p63在PTC组织中 的阳性表达率是70.2%,显着高于乳头状腺瘤组织的阳性率, 且与淋巴结转移有关.此外,也有完全不同的研究结果,例 如,钟丽萍等_19|研究表明:p63在甲状腺乳头状腺瘤组织中的 阳性表达率比PTC的高.在其他肿瘤的研究中,p63在神经 上皮性肿瘤中随着恶性程度的增高,其表达率增加,可以作为 一 个辅助的判定预后的指标.王建力等E20J报道,在检测68例 皮肤鳞状细胞癌(SCC)中的p63表达结果,随着SCC分化降 低表达增加,在高分化癌中,p63呈环状分布于癌巢周围,低分 化癌中p63阳性细胞增多,分化紊乱.由于p63的两种亚型 (TAp63和?Np63)功能上的显着差异,p63在各种不同的肿 瘤中究竟是起抑癌作用还是致癌作用?以及它在PTC中的 表达情况又是怎样?还需要做进一步的研究. 2展望 CK19存在于正常上皮和各种上皮来源的肿瘤中,其在 PTC的阳性率明显高于结节性甲状腺肿和正常滤泡组织. p63基因在具有增殖能力的基底细胞和上皮层细胞内多见,在 PTC中的高表达可以提示其与PTC的细胞增殖及活跃程度 有关;此外p63蛋白表达可作为普通型PTC与其他类型的甲 状腺癌(滤泡状腺癌,未分化癌及髓样癌)的鉴别指标.因p63 与PTC的侵袭程度无关而是与淋巴结转移程度有关,就可以 在初步明确诊断之后判断患者的预后. 随着分子生物学技术的进步和肿瘤发展机制研究的深 入,肿瘤的基因治疗已成为当今研究的热点.因此在p63和 CK19联合应用以明确诊断的前提下,进一步研究p63基因的 转录剪切机制,各种异构体蛋白在细胞周期和肿瘤发生中的 作用及其与p53基因(或蛋白)和其它相关分子的相互作用, 必将对研究肿瘤的发生和基因治疗,组织损伤后的再生和修 复以及细胞的发育和分化产生深远的影响. 参考文献 1BondenmullerH,~rlaL1chD.Technicalevaluationofanautomated tumormarkerassay;theEnzymun—testCYFRA21一1.In:Klapdor R.Tumorassociatedantigens,oncogenes,receptors,eytokinesintun3or diagnosisandtherapyatthebeginningofthe90th[M].Zuekschwerdt; 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