靶向抗肿瘤药物的研究进展

靶向抗肿瘤药物的研究进展 姓名:翟艳光 学号:200922501225 班级:药091-2班 摘要:目的:评价各类抗肿瘤药物在肿瘤治疗中的研究进展及临床应用概况。:采用国内外相关文献进行分析与评价。结果与结论:抗肿瘤药物的发展进入了一个新时期，从天然植物药的开发，已发展到了新靶点药物的研发,如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点等多项研究。可以预测,临床应用以及新辅助化疗进一步开拓等,肿瘤的化疗将在未来5年,10年内将得到更大发展。 关键词:抗肿瘤药物 生长因子 信号激酶 热休克蛋白 PRAP抑制剂 正文:肿瘤是一类常见多发病, 特别是恶性肿瘤, 已成为危害人类健康最严重的疾病之一， 如何攻克肿瘤成为医学界的奋斗目标。随着医学科学的发展, 人们对肿瘤的认识不断深入， 肿瘤发生、发展的每个环节都可能成为治疗的潜在靶点, 并且还发现, 许多在临床上应用多年的药物有抗肿瘤的作用。在这里我们将简单的介绍几种常用的抗肿瘤药物。 1. 细胞信号传导途径类药物 皮生长因子是发现的第一个生长因子。它的促有丝分裂的作用是由HER1/ EGFR 的结合介导的。根据研究发现, 在多种恶性上皮肿瘤细胞中都有EGFR 和HER2 的过表达, 这一发现导致了FDA 批准了多个靶向这些受体的药物。其中: 西妥昔单抗和帕尼单抗用于结直肠癌的治疗; 曲妥珠单抗用于乳腺癌的治疗; 还有小分子抑制剂埃罗替尼, 用于肺癌以及胰腺癌的治疗[1-4] 。然而, 近几年来, 单一靶点的药物已经不能满足人们的需求, 所以这一领域的焦点又集中于如何靶向多个受体，比如说拉帕替尼等等。 此外，此种药物还有肝细胞生长因子和类胰岛素生长因子及它们的受体药物也取得了比较大的进展。 2(细胞内信号激酶药物 SRC 相关药物原癌基因Src 是第一个被鉴别出可诱导细胞转化的基因。并且, 目前研究证明Src 活性的失调将会导致一系列癌症前进级数的增加。所以, Src 成为目前癌症治疗的新型靶点。达沙替尼( BMS-354825) 是目前口服有效的广谱抗癌药物, 达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂, 在2006年被美国FDA 批准用于治疗, 包括甲磺酸伊马替尼( Imatinib mesylate/ Gleevec) 耐药或不能耐受的慢 性骨髓性白血病所有病期( 慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期) 的成人患者。mTOR 抑制剂是哺乳动物的雷帕霉素靶点( mammalian target of rapamycin, mTOR) 是一种非典型Ser/ T hr 蛋白激酶, 可整合细胞外信号, 磷酸化下游靶蛋白核糖体 p70S6 激酶, 影响基因转录与蛋白质翻译, 从而参与调控细胞生长、增殖等过程。mT OR 的生物学功能的多样性, 使其成为当今生物学研究的焦点之一。Temsir olimus( Torisel) 是一个合成的水溶性的mT OR 抑制剂。它有口服和静注2 种剂型 [5] 。于2007 年5 月被美国FDA 批准用于治疗进行性肾细胞癌。 3. 肿瘤脉管系统类药物 血管生成抑制剂:新生血管的形成在肿瘤的发生, 发展和转移中起着重要的作用。恶性肿瘤的生长和转移必须依赖丰富的营养供给, 如果无血管生成, 体外 33培养的肿瘤组织生长体积不超过4 mm , 体内肿瘤不超过1~ 2 mm。这一发现给大大促进了癌症治疗的发展。血管生长因子及其受体( VEGF, VEGFR) 是目前癌症治疗应用最广泛的靶点。低氧诱导因子相关药物:低氧诱导因子( hypoxia- indueiblefacto r, HIF)是哺乳动物细胞内的一类介导缺氧适应性反应的转录因子, 它在细胞对低氧的耐受性中发挥重要作用。HIF 是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基构成的异二聚体, 是芳烃受体的异二聚体性配体 [6] 已鉴定出HIF-1有3 个亚型: HIF-lα, HIF -2α 和HIF-3α。研究已证实HIF-1 是恶性肿瘤进展过程中的重要调控因子,体内调控HIF-1 活性的因子可望成为治疗恶性肿瘤的具有前景的制剂。已发现的可调控HIF-lα信号通路的抑制剂的特异性不高, 还处于实验室或临床前研究阶段, 尚需要开发或筛选特异性更高的抑制剂, 才能在临床应用。 4. 表观遗传调节因子相关药物 表观遗传( epigenet ics) 是指DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其它可遗传物质发生的改变, 即基因型未发生变化而表型却发生了改变, 且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。Vidaza( azacutudune) 及Dacog en( decitabine) ,是2 种研究最多的DNMT 抑制剂, 起初它们被作为细胞毒因子而被用于白血病的治疗[ 7] 。然而, 这些因子表现出更强的表观遗传调节活性, 因此引起人们广泛的关注。但 是, Azacutudune 和decitabine 在体内并不稳定, 生物利用率比较低。 5. 热休克蛋白: 分子伴侣相关药物 热休克蛋白(HSPs) 作为分子伴侣参与蛋白的合成、折叠、装配、运输和降解。近年来, HSPs 在免疫应答中的作用引起人们的广泛关注。并且, 国内外研究发现许多肿瘤细胞表面可以高度表达或特异性表达不同亚族的HSPs。随着对HSPs 深入研究发现:HSPs 的表达参与了基因调控机制, 调节细胞增殖与肿瘤细胞的分化程度、癌基因及抑癌基因有着密切的内在联系。通过对HSPs 家族的深入研究, 可以为肿瘤的生物治疗提供新的靶点。17-AAG 是第一代Hsp90 抑制剂GA 的衍生物, 也是第一个进入临床研究的Hsp90 抑制剂。它不仅保留了GA 对Hsp90 的抑制能力, 而且其肝毒性大大降低。Hsp90 抑制剂还有: 17-DMAG, IPI-504 以及KOS-953, 目前都处于临床研究中。 6. PARP 抑制剂 PARP 是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶[8] 。它通过识别结构损伤的DNA 片段而被激活, 被认为是DNA 损伤的感受器。临床前研发现, PARP 抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA 的损伤修复、促进肿瘤细胞凋亡, 从而可以增强放疗, 烷化剂和铂类药物的疗效。AG-014699 是第一个进入临床的PARP 抑制剂。临床前研究发现, AG-014699 和伊立替康联用,可以抑制肿瘤细胞的生长; 和替莫唑胺联用则可以造成肿瘤细胞的衰减。从而, 证明AG-014699 可以作为化疗药物的增敏剂而用于癌症治疗。目前, 还处于研究中的化疗药物增敏剂还有: BSI-201, INO-1001,KU-59436 以及ABT-888。 展望 综上所述, 肿瘤的靶向给药系统目前已取得了较大的进展, 而且从第一个靶向药物用于临床起, 便显示了其在肿瘤治疗方面的巨大潜力。尽管临床疗效令人惊奇, 但靶向治疗的疗效却与诸多因素有关, 例如: 分子靶点的特异性, 肿瘤的微环境等, 这些都需要进一步完善。而且, 这些药物的生产成本及价格均非常高, 因而为患者的治疗带来极大的负担。但是, 我们有理由相信随着抗癌机理研究的不断深入以及技术的不断提高, 这些问题都会得到解决, 进而肿瘤的靶向给药系统也将日趋完善, 并有可能成为21世纪肿瘤治疗的重要手段。 参考文献: [1] Har ari P M, Allen G W, Bo nner J A. Biolog y of interactions: antiepidermal g row thfactor recepto r ag ents [J]. J Clin, 2007, 25(26): 4057-4065. [2] Cart eni G, Fior entino R, Vecchione L, et al. Panitumumab a novel drug in cancert reatment [J]. Ann Oncol, 2007, 18(6): 16- 21. [3] Mendelso hn J, Baselg a J. Epidermal g row th factor receptor targ eting in cancer [J] . Semin Oncol, 2006, 33(4): 369-385. [4] H udis C A. Tr ast uzumab – mechanism of action and use in clinical practice [J]. N Eng Med, 2007, 357 (1): 39-51. [5] M a W W, Jimeno A. Temsiro limus [J]. Drugs Today (Barc), 2007, 43 (10): 659-669. [6] Debabr ate M, Kaustubh D. M ultiple reg ulator y path ways of vascularperme- ability factor/ vascular endo thelial growt h fact or (VPF/ VEGF) ex pr ession intumors [J]. Seminar s Cancer Biol, 2004, 14 (2): 123-130. [7] Wang G L, Jiang B H, Rue E A, et al. H ypoxia inducible faotor 1 is abasic helix loophelix PAS hetero dimer regulated by cellular O2 t ension[ J] . ProcNatl Acad Sci U SA, 1995, 92 (12) : 5510- 5514. [8] Hellebrekers D M, Griffioen A W, van Engeland M. Dual targ eting o f epigene- tictherapy in cancer [J] . Biochim Bio phys Acta, 2007, 75 (1) : 76-91.