抗真菌药的研究进展

白色念珠菌感染治疗的研究进展 马婷 （贵阳医学院2011级皮肤性病学研究生，贵阳 550001） 【摘要】白色念珠菌是一种临床上常见的条件致病性真菌,引起白色念珠菌病,严重危害人类的健康。本文对白色念珠菌所致疾病、感染情况及中西药方面的治疗现状和进展作一综述。 【关键词】白色念珠菌；抗真菌药物；中药治疗；综述 白色念珠菌，又称白假丝酵母菌, 是人体正常菌群之一, 在口腔、皮肤、肠道、阴道、肛门等中均可分离到, 通常不会引起疾病，但当机体出现菌群失调或抵抗力下降时，可引起各种白色念珠菌病，是引起人体真菌感染的主要条件致病菌。随着医学科学的发展, 各种新药物、新技术如广谱抗生素、激素、抗癌药物、免疫抑制剂，各种导管插管技术等的广泛使用, 导致深部真菌病的发病率愈来愈高,危及生命的深部真菌感染已成为医院监测和研究的重点。 1. 白念珠菌可以引起的疾病及感染的情况 白色念珠菌可侵犯人体许多部位，可引起：1、皮肤念珠菌病，好发于皮肤皱褶处（腑窝、腹股沟，乳房下，肛门周围及甲沟，指间），皮肤潮红、潮湿、发亮，有时盖上一层白色或呈破裂状物，病变周围有小水泡；2、粘膜念珠菌病，以鹅口疮、口角炎、阴道炎最多见，在粘膜表面盖有凝乳大小不等的白色薄膜，剥除后，留下潮红基底，并产生裂隙及浅表溃疡；3、内脏及中枢神经念珠菌病，可由粘膜皮肤等处病菌播散引起，有肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎、脑炎等，偶尔也可发生败血症。 近年来，随着广谱抗生素、免疫抑制剂、各种现代诊疗手段应用于临床以及放疗和化疗的综合运用，使院内患者机体抵抗力进一步下降，体内的正常菌群失调，真菌感染的机会不断增多，尤其是老年患者，基础疾病较多，病情重，病程长，免疫力低下，治疗时间较长，易造成抗生素滥用，长时间多联使用抗生素，使体内正常菌群中的敏感菌株被杀灭或抑制，引起菌群失调，内源性真菌得以大量繁殖造成真菌感染。另外，严重基础疾病患者本身免疫力较低下，且常接受各种侵入性诊疗，机体屏障功能被破坏，肿瘤患者常使用细胞毒药物或免疫抑制剂，使患者免疫力进一步下降，极易诱发真菌感染。白色念珠菌为体内正常菌群，分布广，带菌率高，致病力强，成为医院内真菌感染的主要菌株，资料显示：医院真菌感染发生率1.90％(239／12605)，占医院感染的27.92％，院内真菌感染中白色念珠菌占首位，为57.74％[1]，对于白色念珠菌病的预防和治疗，已经受到许多医务工作者的重视。 2.主要的抗真菌药物 临床上常用的抗真菌药根据其抗菌作用机制可分为多烯类、唑类和棘白菌素类。 2.1  多烯类  多烯类是临床上应用最早的抗真菌药物，其代表性药物为两性霉素B，该药通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，改变细胞膜的通透性．导致细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等重要物质外漏，破坏细胞的正常代谢，抑制其生长，因而该药对大部分真性致病菌和机会性真菌病的疗效较高，两性霉素B是目前唯一有确切疗效的抗真菌药物，用其治疗真菌病315例，剂量为15～50mg／d，同时进行药敏测定，发现抑菌浓度为0．39 mg／L，而临床上2倍于抑菌浓度的剂量即可有效地控制真菌感染[2]。该类药物的优点为抗真菌谱广、抗菌活性强，缺点是不良反应大，包括肾毒性、肝毒性及输液相关毒性等。为了降低两性霉素B的毒副作用，将两性霉素B包封入脂质体后，能大大降低其对宿主器官的损伤[3]。目前已有3种不同脂质体剂型供临床应用：两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质复合体和两性霉素B胆固醇复合体。它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成，使之能迅速被网状内皮系统所摄取，因而减轻了毒副作用，且与脂质结合的两性霉素B更易趋向感染灶，从而增加抗真菌活性。因此，两性霉素B脂质体新剂型具有提高疗效和降低毒性的作用。 2.2  唑类 唑类药物的作用机制为通过抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成．使真菌细胞膜合成受阻，影响细胞膜的通透性而抑制其生长，并可抑制真菌孢子转变为菌丝体。三唑类是目前临床应用最广、治疗深部真菌感染的首选药物。氟康唑是一种新型高效双三唑类抗真菌药, 抗菌谱广, 对各类真菌有效, 尤其对念珠菌、隐球菌疗效较好。其作用机制是抑制真菌细胞膜必要成分麦角固醇合成酶, 使麦角甾醇合成受阻, 破坏了真菌的完整性,抑制其生长繁殖[4]。氟康唑口服吸收良好, 在体内分布广, 与静脉点滴药动学性质相似[5],这个特点决定了氟康唑适用于序贯疗法，方法: 首剂800mg静脉点滴,后每天1次400mg静脉点滴7～ 14d, 改为每天1次200mg口服,总疗程2～4周；口咽部感染配合用1∶5 氟康唑溶液,每日涂擦口咽部3次,连用5～7d[6]。用氟康唑序贯疗法治疗白色念珠菌感染疗效好, 用药方便, 不良反应小, 而且可缩短住院时间, 降低治疗费用, 预防长期静脉输液引起的感染, 减少静脉注射所致的疼痛及其他危险, 是值得临床推广的一种治疗方法。 为了寻找更加安全、抗菌活性更高的药物，人们开发了第二代三唑类抗真菌药物，包括伏立康唑、泊沙康唑和拉夫康唑等，这些新的抗真菌药物与先前的唑类药物相比抗真菌活性有所提高，而且毒副作用更小[7]。 2.3  棘白菌素类  棘白菌素类药物可以特异性地抑制β(1，3)-D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌细胞壁的完整性，导致真菌细胞壁的通透性改变、渗透压消失，最终使真菌细胞溶解。此类药物在人体内的毒性反应的可能性要远远低于其它抗真菌药物。该类药物对很多耐唑类药物的真菌具有良好的抗菌活性．且药物与唑类无交叉耐药性，是抗真菌药物联合用药的一个基础药物，并同其它抗真菌药有协同作用和增效作用。该类药物对肝肾功能无明显影响，耐受性好，具有低毒高效的临床效果[8]。棘白菌素类主要有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。卡泊芬净是第一个由美国食品药品管理局批准用于治疗真菌感染的棘白霉素类抗真菌药物。卡泊芬净对于念珠菌、曲霉菌等有良好的抑制活性，对于一些双性真菌如组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用。但是对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。由于这类药物的作用机制独特，毒副作用明显要小，因此是目前以至于将来一定时期所努力的方向。 3.中药治疗的研究进展 我国传统中药具有不良反应小、不易产生耐药性、能够辨证施治和标本兼治，且来源广泛、价格低廉，从中药挥发油中发掘抗真菌中药活性成分是抗真菌中药研究的一个主要趋势，近些年来成为国内外学者研究的热点和重点。 3.1 大蒜  大蒜是百合科葱属草本植物，其主要有效成分大蒜素，是从蒜的球形鳞茎中提取的挥发性油状物。中医认为大蒜性辛温，归脾胃肺经，具有解毒杀虫，消肿，止痢功效。国内学者对大蒜的化学、药理和临床进行了多方面的研究，证明大蒜素具有广谱类抑菌作用，它对多种致病真菌包括白色念珠菌有抑制或杀灭作用。它的抗真菌机制是: 通过对巯基的氧化使蛋白质灭活，对含巯基的化合物如胱氨酸、谷胱氨酸发生竞争性抑制，非竞争性地抑制真菌内某些酶的活性[9]。闻平等体外实验结果表明大蒜素可明显降低白念珠菌黏附组织细胞的能力，认为大蒜素影响白念珠菌黏附组织细胞的能力的作用点位于组织细胞上[10]，但其确切的作用机制还有待进一步研究，其在动物体内实验的研究结果进一步表明大蒜素可明显预防和抑制白念珠菌的血行散播。 3.2 莪术  莪术是姜科姜黄属植物的根茎，具有破瘀、行气、消积和止痛的功效。近年来发现它具有抗癌、抗早孕、抗凝血、抗氧化和保肝等活性。以莪术油为主的外用制剂当前成为治疗妇科阴道感染的主要中成药品种，莪术挥发油在体外对临床常见6种念珠菌均有不同程度的抑制作用[11]，而莪术挥发油的主要成分莪术醇，关于莪术醇是否是通过影响真菌细胞壁及细胞膜而发挥抑菌活性，或者还有另外的抑菌机制，则有待于进一步的研究。 3.3 肉桂  肉桂为樟科植物，肉桂醛是从肉桂挥发油中提取的一种单体活性成分，既往研究发现其对多种真菌都有较强的抑制作用。白色念珠菌是酵母型真菌，具有酵母相及菌丝相两种形态，菌丝相形成假菌丝时才有致病能力。有研究结果表明，肉桂醛既能抑制白色念珠菌的菌丝相，又能有效抑制其酵母相[12]。张文平等体外耐药实验结果表明白色念珠菌对肉桂醛不会产生耐药[13]，从而为外阴阴道假丝酵母菌病的复发和复发性外阴阴道假丝酵母菌病的治疗提供了重要依据。 3.4 黄芩  黄芩为唇形科植物，性寒，其主要有效成分为黄芩苷。中医认为黄芩具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎等功效。我国的研究人员对黄芩苷抗白色念珠菌作用机制做了很多的研究。应用同位素掺入技术表明，黄芩苷对白假丝酵母菌株及从临床白念珠菌性阴道炎患者的宫颈分泌分离出的临床株生长有明显的抑制作用，认为黄芩苷抗白色念珠菌的作用机制可能是通过抑制白念珠菌的DNA、RNA、蛋白质的生物合成导致菌细胞死亡而起到杀菌作用[14]。临床上现已开始将中成药参芪扶正液与抗真菌药配伍，用于治疗真菌感染，可以增强抗真菌药物的疗效，提高生存率。 3.5 甘草  甘草是我国传统常用中草药之一，也是我国重要的植物资源。传统医学认为甘草性平，味甘，归心肺脾胃经，具有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌等作用。现代学者对甘草中的有效成分抑制白色念珠菌研究较多的是黄酮类和三萜类。甘草中黄酮类成分此作用比较明确的有光甘草宁、北美甘草醇甲、北美甘草醇乙、乔松素、甘草黄酮和环黄酮等，它们对白色念珠菌均有不同程度的抑制作用，其中光甘草定能抑制耐药突变型白色念珠菌生长[15],而三萜类化合物的甘草甜素产物18β-甘草次酸在一定浓度能显著抑制复发性外阴阴道假丝酵母菌病的白色念珠菌临床分离株的生长。 3.6 苦参  苦参具有清热燥湿，杀虫，利尿作用。苦参碱是从苦参中提取的主要生物活性成分，具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒等作用，吴岚等应用激光共聚焦扫描显微镜死菌/活菌荧光染色观察发现，苦参碱可影响白色念珠菌生物膜中细胞的形态及代谢状态，对体外白色念珠菌生物膜具有抑制作用[16]。也有学者研究苦参不同溶剂提取物对白色念珠菌的抑制作用[17]，结果表明苦参水提取物对白念菌的抑制作用明显，苦参乙醇、氯仿提取物对白念菌具有一定的抑制作用。 除以上列举的单味中药具有抗白色念珠菌作用外，有学者研究由苦参、土茯芩和白鲜皮组成的复方中药提取物的抗白色念珠茵活性[18]，苦参、土茯苓、白鲜皮为传统中药材，近年的研究表明，苦参对细菌及多种皮肤真菌有不同程度的抑制作用。土茯苓抑菌范围广，活性强．是重要的抗细菌药物。而白鲜皮为中医皮肤科常用药物．对部分皮肤真菌及白色念珠菌、金色葡萄球菌等均有一定的抑菌作用。这三种中药材的复方中药提取物具明显的抑制白色念珠茵生长的活性，该复方提取物主要含有多糖、黄酮、生物碱三大类成分,表明多糖、黄酮和生物碱这三大类成分可能是复方提取物发挥抗白色念珠茵活性的重要成分。 目前临床上单独用中药治疗白色念珠菌病的情况并不多见，但将中药与抗真菌药物联合应用，不仅可以增强抗菌药物的疗效，两者起到协同作用，而且能够降低抗菌药的毒副作用，有些中药还可以增强机体免疫功能，所以中西药结合治疗白色念珠菌感染已逐渐得到很多临床医生的青睐。 4.其他方面的研究进展 纳米级二氧化钛及其制备的相关材料近年来在抗菌领域得到研究和应用[19]。二氧化钛利用光照射尤其是紫外光促进化学反应，产生活性氧及空穴作用，具有抗菌活性。纳米银是用纳米技术将金属银制备成纳米级颗粒形成粉剂，纳米银颗粒带正电荷，接触到带负电荷的微生物细胞，使细胞蛋白质变性从而发挥抗菌作用。纳米二氧化钛只有在光照条件下方可显示出抑菌作用，纳米银不经光照具有抑菌作用，载银纳米二氧化钛兼具两者的优点，具有广泛的应用前景。 5.结语 随着院内真菌感染的机会不断增多，尤其是深部的真菌感染，再加上多数住院病人患有基础疾病，自身机体免疫力低下，一旦发生条件致病菌感染，将很难控制和治愈。因此控制真菌感染的关键在于预防，要增强医务人员的防范意识，加强医院感染的管理，控制易感因素，尽可能加强患者的营养及支持治疗，提高患者免疫功能，抗生素的使用，合理使用抗生素，减少耐药菌的产生。细菌培养和药敏试验可以为临床更合理使用抗生素、严格控制疗程、防止滥用和频繁换药提供依据，临床医生应该重视早期病原学诊断，早期发现感染，进行针对性的治疗，并且对真菌感染进行规范的抗真菌治疗，使院内真菌感染控制到最低水平。 【参考文献】 [1] 韦仕高 韦忠理.院内真菌感染现状分析［J］.中国医学创新，2010，7(14):38--39 [2] 韩轶群.抗真菌药物的临床应用现状和研究进展[J 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