脑特异性新生血管抑制因子1（BAI1）与肿瘤的研究现状

脑特异性新生血管抑制因子1（BAI1）与肿瘤的研究现状 脑特异性新生血管抑制因子1(BAI1)与肿 瘤的研究现状 中国优生与遗传杂志2007年第l5卷第2期?l15? 脑特异性新生血管抑制因子1(BAI1) 与肿瘤的研究现状 蒋晶,李佩玲(哈尔滨医科大学第二医院妇产科,黑龙江150086) 摘要:脑特异性新生血管抑制因子l,即BAIl,是近年来在脑胶质瘤中发现的重要的抑制血管生成的基因.本文将 对BAIl的分子生物学特点,作用机制,与肿瘤关系等方面的研究现状作一简要综述. 关键词:BAIl基因;肿瘤 中图分类号:R730.231文献标识码:A文章编号:1006—9534(2007)02-0115-03 肿瘤作为危及人类生命的第二大杀手,一直受到人们的 关注,其发生率目前仍处于上升趋势.肿瘤的发生发展是一 个涉及多个环节,多个阶段的过程.1971年folkman首次提 出当实体瘤体积达到1,2mm时,肿瘤的生长和癌细胞的 转移必须依赖于新生血管的生成,并提出以抗肿瘤血管生成 来抑制肿瘤生长的想法,于是抑制肿瘤新生血管的生成成为 研究肿瘤的新方向.1997年HiroyukiNishimori等首次从人 的脑胶质瘤中发现了一种新的抑制肿瘤血管生成的因 子——脑特异性新生血管抑制因子1(brain—specificanglo— genesisinhibitor1,BAI1),其与脑胶质瘤的相关研究已得到 初步成果,并在其他肿瘤方面也有所报道.这里将BAIl基 因在肿瘤中的研究现状进行综述. 一 ,BAIl基因的简述 1.BAIl基因的发现 HiroyukiNishimori等利用人的脑胶质瘤研究含有功 能的I'53结合位点的靶基因时,用已知的P53靶基因位点 p53—31作为探针进行原位杂交成功地分离出一种新的靶基 因,其特异性的表达于人的脑组织中,具有抑制血管生成的 作用,因此,命名为脑特异性新生血管抑制因子1(BAI1). 其受野生型P53的调控,而在变异型I'53中无表达. 2.BAIl的基因结构 BAIl定位于人染色体8q24,基因全长80.99kb,包含30 个外显子和至少一个有功能的具有P53结合位点的内显子, 编码1584位氨基酸,从读码框架的5端到ATG起始位点间 存在一个终止密码子,而多数的终止密码子位于非读码框架 的3端到起始位点间.多重终止密码子位于所有的读码框 架中,这些读码框架位于3到终末TAG终止密码子问J. 3.BAIl蛋白特性 BAIl蛋白173.5kDa,属于G蛋白偶联受体的B家族, LN—TM7亚科,MoriK等通过免疫组织化学发现内 源性BAIl表达在大脑皮层的神经细胞.通过基因转染的细 胞培养发现BAIl蛋白定位于细胞浆及细胞膜上,主要集中 在细胞膜上. KyteandDoolittle通过亲水性分析发现BAIl蛋白是一 种多重跨膜蛋白,其胞外域由930位氨基酸组成,包括一些 界限清楚的蛋白结构:N末端包含30个氨基酸残基的分泌 型信号序列,下游有两种功能元件:精氨酸?甘氨酸?天冬 通讯作者:李佩玲 氨酸(RGD)基序(第231—233位氨基酸),其可以与整合素 结合,而整合素可抑制由成纤维细胞生长因子诱导的血管生 成;5个血小板凝血酶敏感蛋白1(thrombospondin1,TSP 1)的重复序列,TSP1为多肽类内源性新生血管抑制剂,主要 通过TSRs与内皮细胞CD36分子的相互作用来抑制由成纤 维细胞生长因子(FGF)诱导的新生血管生成J. 跨膜域包含233位氨基酸,七次贯穿细胞膜,第三次跨 膜结构环与其他六个相比较短,但在与G蛋白偶联受体相互 作用中具有重要作用"J.Baldwinl8等研究发现其跨膜域与 G蛋白偶联受体对应的区域并没有同源性,与CD97具有 23%同源性. 胞质内区域包括400位氨基酸,其C末端包含一个 QTEV序列,该序列间接与包含膜相关鸟苷酸激酶MAGI3蛋 白的PDZ域结合.PDZ域可以直接连接一些跨膜蛋白的 COOH一末端残基,在细胞表面离子通道的聚集中发挥重要 作用t9].Shiratsuchi等研究发现BAIl蛋白胞质内区域与 BAIl相关蛋白(BAIAP)相互作用,目前已经分离出四种类 型的BAIAP,根据对BAIAP的同源性研究发现BAIl蛋白具 有信号转导,细胞粘附,指导生长锥,释放神经递质的作 用"]. 4.BAIl抑制血管的作用机制 AII如何抑制血管生成至今尚不十分清楚.YoonKC12] 等发现具有抑制血管生成作用的结构在BAIl的胞外域 (BAIl—ECR).通过对清创后的家兔进行结膜下注射BAIl — ECR,并以注射空载体作对照,发现注射BAIl—ECR的新 生血管明显减少.BalveenKaur【13]等证明BAIl通过蛋白水 解释放出胞外域中长约120kDa的片断,因为它在体外有明 显的抑制内皮细胞移行的功能,并且在体内也有显着的减少 新生血管形成的作用,所以将它命名为分泌性血管抑制段. 而水解的作用位点即是保守的G蛋白偶联受体溶蛋白性裂 解位点(GPS).目前,能够识别GPS并在该位点进行水解的 蛋白酶尚不清楚,但能够在GPS进行蛋白酶解加工释放有抑 制血管作用的胞外域片断的蛋白质只有BAIl.通过将构成 的血管抑制段在小鼠中应用发现,对肿瘤生长和血管密度的 抑制作用与血管抑制段的浓度有关,血管抑制段还与调节血 管生长平衡和肿瘤预防有关.BalveenKaur等认为调节这种 血管抑制片段的裂解或产生也许可以作为一种治疗癌症和 其他血管异常生长疾病的新方法.KohJT14]等将BMI的胞 外域水解分裂成三部分.胞外域的N末端至TSP结构之前, ? l16?中国优生与遗传杂志2007年第15卷第2期 TSP结构和之后的C端胞外域,分别将他们转染至U343细 胞系中发现只有TSP结构段具有抑制血管生成的作用,并发 现这种作用可以通过抗otV135整合素而被阻断,otV135对细 胞因子或肿瘤诱发血管生成具有重要作用,它可以诱导血管 的内皮细胞凋亡,从而抑制血管生成.因此KohJT等认为 BAIl抑制血管生成的作用是TSP结构通过otV135整合素发 挥作用的"J. 5.BAI家族的其他成员 目前已发现BAI家族的另两个成员BAI2和BAI3.与 BAIl相比,他们存在的范围比较广泛.这三者都具有相 同的七次跨膜结构和TSP结构,但胞内域和胞外域并不相 同.经小鼠实验发现在脑局部缺血时三者表达均减少,在脑 的恶性胶质瘤中表达也都减少,从而推断BAI2和BAI3也在 血管生成中发挥作用驯. 二,BA?基因与肿瘤 1.BAIl基因与脑肿瘤 NamDH_2等检测了20例脑肿瘤,其中包括脑膜瘤,脑 垂体腺瘤,血管外皮细胞瘤,成血管细胞瘤,2例正常脑组织, 5例良性脑肿瘤和26例恶性胶质瘤.发现BAI1只在所有正 常脑组织和良性肿瘤及9例恶性胶质瘤中有表达,而其他肿 瘤中均未发现.治疗结果显示有BAIl表达的肿瘤对放疗相 对敏感,预后较好,平均生存时间为14个月.而没有BAIl 表达的,患者预后较差平均生存时间为6个月.Balveen Kaur等推测神经胶质瘤内BAIl表达的减少可能是由于 基因沉默,转录后或翻译后调控的原因. 2.BAIl基因与大肠癌 YoshidaY等对62例直肠结肠癌和40例粘膜局部生 长的结肠癌,发现前者较后者凝血酶敏感素2,血管生成素2 表达明显增加,BAIl表达减少.FukushimaY等也应用 RT—PCR的方法证明BAIl表达减少的直肠结肠癌,其侵袭 性及转移性进增高.由此可以推断BAIl在直肠结肠癌中可 以起到抑制肿瘤血管生成及抑制转移的作用. 在国内王志华等研究结果发现临床手术切除的20 例大肠癌组织中7例BAIl阳性,CC95细胞和其他13例阴 性,转移性淋巴结均无表达,非转移性淋巴结有阳性表达.而 向小鼠CC95大肠癌细胞移植肿瘤注射Ad—hBAI1表达载 体可以有效的抑制肿瘤的生长影响肿瘤的血管生成.从而 说明BAIl有血管生成的抑制与作用,并推测这可能和其功 能性的053结合序列诱导053抗癌基因活化有关. 3.BAIl基因与肺癌 HatanakaH等运用RT—PCR的方法对48例肺腺癌 进行BAIl的基因检测,用抗CD34单克隆抗体通过免疫组织 化学方法测定肿瘤样本的血管密度.48例肺腺癌中有38例 (占79.2%)测定有BAIl基因表达,肿瘤的血管数量及范围 在BAIl阳性的肿瘤中(19.3?4.4/micmm2,1.7?0.6%)比 在BAIl阴性的肿瘤中(75.5?42.7/microm2,5.5?1.5%) 明显减少.这说明BAIl在肺腺癌中能够起到抑制问质血管 化的作用. 4.BAIl基因与胃癌 LeeJH等通过对32例伴或不伴远处转移的胃癌进行 了BAIl基因表达的检测,BAIl基因在胃癌组织(CT)及转移 淋巴结(MLN)中表达明显减少,而在溃疡型胃癌(EM)和非 转移性淋巴结(NLN)中表达不受抑制.一些表达降低的 EM,其预后均较差并多伴有远处的转移,如肝,腹膜等.由 此有理由认为BAIl可以作为提示胃癌预后的重要的预后指 标. 多年来,众多科学工作者一直致力于恶性肿瘤的研究, 抑制新生血管生成近年来也成为了肿瘤治疗的热点.血管 生成是恶性肿瘤进展的必要条件,针对抗肿瘤血管生成的抗 癌治疗给我们提供了机遇,阻断肿瘤新生血管生成各个不同 阶段的药物将成为肿瘤治疗新的靶点.BAIl作为P53发挥 抑制血管作用的唯一靶基因,目前越来越受到广大研究者的 重视.但对它的研究国内开展极少,而且其作用机制,基本 特性等至今仍不十分清楚,尚需要进一步研究.对BAIl抑 制肿瘤新生血管生成全面了解,将为恶性肿瘤浸润转移的探 索和治疗开辟新的道路. 参考文献 [1]NishimoriH,ShiratsuchiT,UranoT,eta1.Anovelbrain—specific p53一targetgene,BAIl,containingthmmbospendintype1repeats inhibitsexperimentalangiogenesis[J].Oncogene,1997,15:2145— 2l5O. 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PKHDI基因的克隆及其编码蛋白polyduetin的探索揭 开了ARPKD发病机制研究新的一页,未来几年内polyduetin 的功能研究将是肾脏病领域的重要内容.相信在不久的将 来,人类终将能克服ARPKD带来的危害. 参考文献 [1]ShaikewitzST,ChapmanA.Autosomalrecessivepolycystickidney disease:Issuesregardingthevariabilityofclinicalpresentation[J].J AmSocNephrol,1993,3(12):1858. [2]ZerresK,MucherG,BachnerL,eta1.Mappingofthegeneforautoso- realrecessivepolycystickidneydisease(ARPKD)tochromosome 6p21一cen[J].NatGenet,1994,7(3):429. [3]OnuchicLF,FuruL,NagasawaY,eta1.PKHD1,thepolycystickidney andhepaticdisease1gene,encodesanovellargeproteincontaining multipleimmunoglobulin—-likeplexin—-transcriptionfactordomain andparallelbeta—helix1repeats[J].AmJHumGenet,2002,70 (5):1305. [4]WardCJ,HoganMC,Rossettis,eta1.Thegenemutatedinautosomal recessivepolycystickidneydiseaseencodesalarge,receptor—like protein[J].NatGenet,2002,30(3):259. 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