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胃肠间质瘤治疗——肿瘤靶向治疗的标杆-中国医药报

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胃肠间质瘤治疗——肿瘤靶向治疗的标杆-中国医药报胃肠间质瘤治疗——肿瘤靶向治疗的标杆-中国医药报 ? 中山大学肿瘤医院 邱海波 周志伟 胃肠间质瘤(GIST)是一种相对少见的疾病,以前,GIST手术难以根治、对放化疗不敏感、预后不佳。随着其发病分子机制的明确及新型药物的研发,目前,GIST的治疗已取得令人难以置信的疗效,一跃成为肿瘤靶向治疗的标杆,吸引了全世界肿瘤研究者的目光。回顾GIST治疗几十年的发展历程可以发现,GIST治疗的进展,正是跟随在肿瘤现代分子遗传学取得的巨大进步之后获得的,是现代医学获得突破进展的标志,也是个体化医疗的先驱。 配图/张妙婷 GIS...
胃肠间质瘤治疗——肿瘤靶向治疗的标杆-中国医药报
胃肠间质瘤治疗——肿瘤靶向治疗的标杆-中国医药报 ? 中山大学肿瘤医院 邱海波 周志伟 胃肠间质瘤(GIST)是一种相对少见的疾病,以前,GIST手术难以根治、对放化疗不敏感、预后不佳。随着其发病分子机制的明确及新型药物的研发,目前,GIST的治疗已取得令人难以置信的疗效,一跃成为肿瘤靶向治疗的标杆,吸引了全世界肿瘤研究者的目光。回顾GIST治疗几十年的发展历程可以发现,GIST治疗的进展,正是跟随在肿瘤现代分子遗传学取得的巨大进步之后获得的,是现代医学获得突破进展的标志,也是个体化医疗的先驱。 配图/张妙婷 GIST发病机理研究获突破 GIST并非一经发现就是肿瘤研究的“明星”,从1960年被发现,直至1998年前后,医学界对于这种对放化疗不敏感、预后不佳的疾病研究仍然非常少。1998年,Kindblon等研究表明,GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞相似,均有c-kit基因、CD117、CD34表达阳性。同年,日本大阪大学医学院Seiichi Hirota等,GIST含有活化的c-KIT突变,同时发现,这种功能获得性突变在GIST的发病机理中发挥关键性的作用。从此以后,GIST的研究进入了快车道,近十多年来,此类研究所获得的 成就迅速超越了其他实体瘤研究花费数十年研究所取得的成绩,当仁不让地成为其他肿瘤研究争相看齐的目标。 仅仅发病机制的明了,尚不足以让GIST成为焦点,分子靶向药物伊马替尼的研发成功,给GIST的治疗带来了突破性的进展,才使GIST的治疗策略发生革命性的变化。说起伊马替尼,就不得不提另外一个疾病——慢性粒细胞白血病。20世纪80年代,科学家们发现,这种白血病主要是由于BCR/ABL融合蛋白不受控制地持续发出让细胞增殖的信号所导致。能不能把这个不受控制的激酶关闭掉呢,当时年仅29岁的医生Brian Druker想到了通过合理药物,封闭掉这个激酶的活性位点,抑制这个酶表达,从而杀死肿瘤细胞。Brian Druker通过与瑞士诺华制药公司的科学家合作,筛选到一个药品——代号STI571,其在体外能够有效杀死慢性粒细胞白血病细胞,那些含有Ph染色体(费城1号染色体)的细胞消失了,并且对正常细胞没有影响,显示这个药物具有治疗慢性粒细胞白血病的良好前景。然而,制药公司对这个药物几乎没有兴趣,因为慢性粒细胞白血病的发生率约为十万分之一,全球大约只有7万个患者,药物的研发需要巨大投入,这么少的患者使用的药物几乎无法收回投资。Druker通过与诺华公司漫长的沟通和争论,终于说服其进行临床试验。后来由于这个药品显示出来的惊人效果,美国FDA在没有进行?期临床试验的情况下,于2001年批准其上市,代号STI571的药物就是后来大家所熟知的格列卫。 靶向药物的研发进展 与GIST抗争胜利的丰碑上一定不能忘了写上另外三位科学家的名字。第一位是来自芬兰的肿瘤内科医生Heikki Joensuu,他遇见的一位50岁女性患者,也就是后来被大家称为PatientZero的患者,已有4年的GIST转移病史。患者接受过多次手术,并接受过阿霉素和环磷酰胺等全身性化疗,但肿瘤仍然增大,当时已经无其他治疗办法。与此同时,另外两位科学家——来自哈佛医学院的Jonathan Fletcher和George Demetri医生,在实验室发现格列卫不仅可以抑制BCR/ABL融合蛋白,还可以抑制GIST的c-KIT突变的表达,但是没有任何临床数据证实该药物对GIST有 效。Joensuu与患者充分协商后,决定给予其格列卫治疗,治疗后影像学显示患者肿瘤明显缩小,FDG PET代谢活性明显降低,治疗前后的活检显示肿物基本上液化和坏死,该病例治疗的报告发表在2001年10月的《新英格兰医学杂志》上。此后,Demetri和Joensuu医生在美国及欧洲迅速启动了伊马替尼治疗GIST的一项临床试验,从而证实格列卫治疗GIST的疗效。FDA于2002年批准了格列卫治疗GIST,这也是FDA历史上罕见地使用?期临床试验数据批准药物使用的适应证。 格列卫的成功,挽救了患者的生命,为研发者带来了巨大的荣誉,同时也为公司带来了丰厚的利润。随后在2003年,Fletcher医生发现了GIST的另外一个基因突变-PDGFRA突变,c-KIT突变与PDGFRA突变可构成大约86%的GIST,Fletcher实验室后续还发表了一系列关于GIST的重要研究成果,一举奠定了GIST研究世界第一实验室的地位。然而,科学家们发现,和其他肿瘤类似,先前接受格列卫治疗的一批患者,最终会出现耐药问,即对格列卫不再敏感。肿瘤细胞总是在与人类作对,当有个药物把原发突变所产生的细胞生长信号阻滞后,肿瘤细胞总是不断想办法逃逸,并“成功”地找到了办法——继发突变,从而导致了GIST对伊马替尼治疗失效。幸运的是,Demetri医生再次验证对于伊马替尼耐药的患者,可以通过使用第二个药物舒尼替尼而获得良好的治疗效果。该项研究成果发表在2006年的《柳叶刀》杂志上,同年,FDA批准了舒尼替尼作为二线治疗应用于GIST。然而对于某些部位的继发突变,舒尼替尼治疗效果不佳,舒尼替尼治疗后仍然会发生耐药,Demetri医生又一次率领团队研究鉴定了第三个有效药物——瑞戈非尼,在伊马替尼和舒尼替尼治疗后耐药的患者使用瑞戈非尼,可显著延长生存期,FDA于2013年批准了瑞戈非尼为GIST三线治疗药物。 GIST研究的进展,离不开Seiichi Hirota、Jonathan Fletcher等科学家在实验室的探索,离不开Brian Druker、Heikki Joensuu、George Demetri 等临床医生克服重重困难开展临床试验,更离不开PatientZero等GIST患者无私参与了这些研究。他们在肿瘤研究的历史上留下了深深的脚印。 目前,GIST 的分子生物学研究已经进入一个比较成熟的阶段,分子遗传学信息已经深深渗透到病因学、发病机制、诊断、靶向治疗、耐药机制和预后判断等课题,因而GIST的治疗效果发生了显著的变化。然而,GIST仍有很大提高的空间,对此,目前全世界的研究者仍在不懈努 力,相信今后对GIST的治疗效果也会越来越好。 相关链接 邱海波,医学博士,中山大学肿瘤医院胃胰科主治医师。 曾于2010~2012年作为联合培养博士生留学于哈佛医学院Dana-Farber Cancer Institute,师从GIST研究世界第一人Jonathan Fletcher 博士。 曾以第一作者身份在Carcinogenesis, Oncotarget, Ann SurgOncol等杂志发表了SCI20篇,曾在国际外科医师联盟会议做口头汇报,CSCO秘处成员并担任大会同声传译。 邱海波是NCCN临床实践指南胃癌、NCCN临床实践指南胃肠间质瘤中文版翻译者和《新英格兰医学杂志》中文版翻译编辑。
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