孟鲁司特钠药动学及其国产片剂-咀嚼片剂人体相对生物利用度研究

孟鲁司特钠药动学及其国产片剂-咀嚼片剂人体相对生物利用度研究 孟鲁司特钠药动学及其国产片剂-咀嚼片剂 人体相对生物利用度研究 ChineseJournalofNewDrugs2006,Vo1.15No.9中新药杂志2006年第l5卷第9期 孟鲁司特钠药动学及其国产片剂/咀嚼片剂人体相对生物利用度研究 张相林,李凯鹏,丁庆明,刘晓,王辉 (中日友好医院,北京100029) [摘要]目的:研究盂鲁司特钠在健康人体内的药动学及国产制荆的人体生物等效性..方法:采 用三制剂三 周期二重3×3拉丁方实验设计,24例健康男性受试者交叉口服试验制剂和参比制剂 10mg,24h时间周期内间隔 采集静脉血,处理后血浆样本用HPLC测宅计算片剂和咀嚼片剂的药动学参数,并以进口片 剂作对比,估算国产 制剂人体相对生物利用度,生物等效性结果:国产孟鲁司特钠片剂/咀嚼片利在中国健 康男性受试者体内的 药动学特征基本符合线性动力学一室开放模型,其AUC…分别为(3051.11?671.30)和 (3038.37-4.585.03) /zg?h?L,;C… 分别为(341.01-4-75.11)和(342.364-75.93)/zg’I.;T分别为(3.524-0.31)和(3.42?0.46)h. 计算得孟鲁司特钠片剂/咀嚼片剂的平均人体相对生物利用度分别为(99.95?8.22)%和 (100.054-9.32)%.结 论:孟鲁司特钠国产制剂与进口片剂具生物等效性 [关键词]孟鲁司特钠;药动学;人体相对生物利用度 [中图分类号]R969.1;R974.3[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2006)09—0728—04 PharmacokineticsandrelativebiOavailabilitvOfmontelukast film.coatedtabletsandchewabletablets ZHANGXiang—lin,LIKai-peng,DINGQing—ming,LIUXiao,WANGHui (China—JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China) [Abstract]Objective:Tostudythepharmaeokinetieprofilesandthebioequivalenceofdomestic montelukastfihn—coated/chewabletablets(test)versusimportedmontelukasttablets(reference).Meth- ods:24nlalehealthyvolunteerswereorallyadministeredwithasinglecrossoverdoseofmontelukast 10mgina3×3Latinasquaredesignofthl_eepreparations.threecyclesanddoubledummyclinicaltria1. Thebloodsamplesfromthevolunteerswerecollectedin24haftereachsingledoseoftestorreference samplestonleasuretheplasmaconcentrationofmontelukastbyHPIC.Results:Montelukastpharmaco. kineticprofilesinChinesenlalehealthypopulationfeatureda1inearandopenone—compamnentmode 1. ThePKparanletersofmontelukastfilm-coatedtabletsandehewabletabletswereAUC()24h(3051.114- 671.30)and(3038.37土585.03)/zg’I.?h;C…(341.01?75.11)and(342.36?75.93)g?L一.; T…(3.52?0.31)and(3.42?0.46)h,respectively.Therelativebioavailabilityofmontelukastfihn. coatedtabletsandchewabletabletswere(99.95?8.22)%and(100.05土9.32)%.respectively. Conclusion:Thedomesticmontelukastwerebioequivalenltoimportedmontelukasttablets. [Keywords]montelukast;pharmac0kinetics;humanrelativebioavailability 孟鲁司特钠是选择性高,耐受性好的强效半 胱氨酰白三烯1受体阻滞剂类药物,通过选择性 抑制气道平滑肌中白三烯多肽活性,减少血管内 皮乍长因子的表达而调整血管渗透性,改善呼吸 道水肿,有效预防和抑制气道嗜酸粒细胞浸润及 支气管痉挛,临床主要用于成人及儿童哮喘病的 预防和长期治疗?’.与激素药和抗组胺药合用, 可增强临床效果.关于本品药动学的研究国 外已有报道,我国人体药动学的研究作者尚未见 文献报道.本研究采用高效液相一荧光色谱测定盂 ..—— 728..—— 鲁司特钠在健康人体内的药动学,并就国内研制 的孟鲁司特钠片剂和?H嚼片剂的人体生物等效性 进行评价. 材料与方法 l药品,试剂与仪器 孟鲁司特钠对照品(纯度99.9%,批号 04021I),由北京福瑞康药物研究所提供;内标西沙 必利(含量99.5%,批号021205),实验室自备.三 乙胺(分析纯,北京益利精细化学品有限公司);甲 醇和乙腈(色谱级,DIKMA);乙醚(色谱级,TE- DIA),水为重蒸水. 受试制剂:孟鲁司特钠普通片剂,规格10mg, 批号040302;盂鲁司特钠咀嚼片,规格5mg,批号 040301,均由鲁南贝特制药有限公司生产.参比制 剂:顺尔宁[孟鲁司特钠片剂,规格10mg,默沙东制 药有限公司生产,批号D3335(0308275)]. LC,10ATVP泵和SIL—lOADVp自动进样 器,岛津RF10AXL荧光检测器,日本岛津(SHI- MADZU)生产;WH一861型旋涡混合器,北京科尔 德科贸有限公司;TGI一16G高速离心机,上海安 亭科学仪器厂;DRAGONMED5-50L取液器,上 海大龙医疗设备有限公司. 2试验方法 2.1受试者在给药受试前1周内查体选择合格 健康男性志愿者24例,年龄(23.79?2.65)岁,体 重(63.50?5.36)kg,身高(172.63?4.35)cm;无 肝,.肾,心,消化道,神经系统主要脏器和精神,代谢 异常等病史,体格检查显示血压,心率,心电图,呼吸 状况,肝.肾功能和血像无异常;无药物或其他过敏 史;试验前2周内未服用任何其他药物.入选后,受 试者签署知情同意书,然后按试验设计随机分入各 组.进入试验地点时,有监护医师对受试者进行体 温检查,异常者不得纳入试验.试验期间禁酒,茶, 咖啡和辛辣食物等. 2.2样本采集采取三制剂三周期二重3x3拉丁 方设计随机分组,24例受试者自身交叉服药,冲洗 期7d.受试者于试验前1周内禁酒,茶,咖啡和辛 辣食物等,试验前禁食过夜12h,次日晨空腹服用受 试或对照制剂10mg,150mL温开水送服,服药后2h 方可再饮水,4h后进统一餐;受试者服药后应 儿L 中国新药杂志2006年第l5卷第9期 避免剧烈活动.服药前及服药后0.5,1,1.5,2, 2.5,3,3.5,4.5,6,8,10,12,24h分别采集前臂静 脉血3mL.加入肝素抗凝管,分取血浆后贮存于 一 80?冰柜待检测. 2.3试验管理本临床试验获得院医学伦理委员 会的审核批准.试验工作在病房或急诊观察室进 行,受试者始终应得到医护研究人员的监护和紧 密联系.受试期间发生的任何不良反应及事件, 均应及时处理和,如为严重不良反应事件,应 及时报告基地办公室,院药物不良反应监测组,申 办者. 3分析方法及样本测定 3.1色谱条件NUKLEODUR1005c.色谱柱 (250mmx4.6mm,5mm);流动相:0.02%三乙胺 水溶液(用磷酸调pH值至3.5)为流动相A;乙腈为 流动相B.梯度洗脱:0—10min流动相B比例保持 为81%;11min时流动相B的比例增加至100%,维 持8rain;20min时流动相B的比例降至81%.流 速为1.0mL?min,;激发波长350nm,发射波长 400nm;柱温40?. 3.2样品处理精密量取血浆样品0.3mL,置 1.5mL具塞离心管中,加入2.5/*g?mL内标西沙 必利溶液20L,混旋30s;加入乙醚0.5mL,混旋 3min;15000r?min离心5min;取萃取层液置 1.5mL具塞离心管中.反复萃取2次,合并萃取液, 40cl二氮气挥干,加流动相50L定容,作为供试品 溶液,取20L溶液进样. 3.3方法学考察采用HPLC—FI法对人体血浆样 本进行测定,结果显示,在现色谱条件下选用西沙 必利作内标对孟鲁司特钠血浆药物浓度测定,色 谱状况良好,无干扰因素影响靶峰测定,见图1. 051015202505101520250510152025 tlmlntlmlntlmin n血浆白_IL浆+孟兽『jJ特对照品【l10gL0)+内杯曼试妯肝l5h的l0I猿ixl桥 l为内标(IH=6.5rain);2为盂鲁司特(R;10.2min) 图1孟鲁司特血浆浓度的HPLC图 孟鲁司特钠血浆浓度在2.76,552.81/*g?L 范围内线性良好,以盂鲁司特与内标的峰面积比值 为横坐标(X),孟鲁司特钠血浆浓度为纵坐标(Y, /*g?L..)进行线性回归,得回归方程:Y=71.089X一 1.993,r=0.9999,最低检测浓度为2.76/*g?L一,最 低检测浓度重现性的RSD为7.75%;评价方法精密 度,日内变异的RSD为1.38%一3.62%,日问变异 的RSD为1.22%,4.63%;测定计算方法回收率和 --—— 729--—— ChineaeJournalofNewDrugs2006,Vo1.15No.9 萃取回收率考察其准确度,方法回收率为98.46%一 102.25%,萃取回收率为66.54%,68.55%;考察 试验条件下各状态的样品稳定性,样品在流动相中 室温放置24h,血浆样本室温放置24h及反复冻融 皆较为稳定. 3.4数据处理药动学分析:采用3p97药动学软 件拟合计算所测得血浆孟鲁司特钠浓度数据,主要 药动学参数AUC以梯形法计算;AUC?单按下 式计算:AUC=AUC.+c/h:,t为最后一次可 实测血药浓度的采样时间;C为末次可测定样本药 物浓度;为对数血药浓度一时问曲线末端直线部分 求得的末端消除速率常数;t用浓度一时问曲线末 端相计算(t.2=0.693/h;).C…和均以实测值 表示. 生物利用度的计算:以各个受试者受试制剂 (T)和参比制剂(R)的AUC.按下式分别计算其生 物利用度(F)iF=AUCT/AUC×100%. 生物等效性评价:以AUC,C…和为评价参 数.AUC和C经对数转换后进行交叉试验的方 差分析与双单侧t检验处理,若受试制剂AUC的 中国新药杂志2006年第l5卷第9期 90%可信限落在参比制剂80%一125%范围内,C… 的90%可信限落在70%,143%范围内,…经非参 数法检验无差异,可以认定受试制剂与参比制剂生 物等效. 结果 1药动学及相对生物利用度 24例受试者全部完成试验,三周期单剂量单次 口服孟鲁司特钠的平均药时曲线见图2. 400 350 300 250 .一 量200 u150 100 50 0 h 网224例受试者平均药时曲线 药时数据用3P97软件进行药动学拟合处理,符 合线性动力学一室开放模型.照”数据处理”项下 计算,结果见表1. 裹124例男性健康受试者口服10mg孟鲁司特钠药动学参数 根据动力学参数AUC计算孟鲁司特钠普通 片剂和咀嚼片剂的人体相对生物利用度,分别为 (99.95?8.22)%和(100.05?9.32)%. 2生物等效性评价 对主要药动学参数采用3p97软件统计分析,药 动学参数AUC.和C…经对数转换后进行交叉试 验的方差分析与单双侧t检验处理,受试普通片的 90%置信区问分别是96.8%一102.5%和98.4%一 104.8%,受试咀嚼片的90%置信区问分别是 96.5%一102.9%和96.7%一105.0%,皆在等效区 间范围内;T.采用SPSS软件中符号秩和检验(Wil— eoxonsignedrflnkstest),受试普通片和受试咀嚼片 的P值分别是0.637和0.306,均无显着性差异 (P>0.05).故认定国产盂鲁司特钠片剂和咀嚼片 剂与进口片剂生物等效. 3不良事件评价 24例健康志愿者全部完成试验过程,耐受性及 一 730一 依从性良好,未见药物不良事件发生;样本测定中随 行低,中,高人血浆质控(n=8),RSD<10%,检测数 据可靠. 讨论 高效液相一荧光色谱法是国外文献报道的测定 人血浆中孟鲁司特钠浓度主要分析方法’,方法 灵敏,专一,重现性与准确性可靠,本试验采用该法 进行相关研究,考察结果证明方法可靠,实用. Migoya等…报道了16例成人口服10mg孟鲁司 特钠薄膜衣片的药动学参数,AUC为2569/zg?h?L, c为279/zg?L..,为3.4h,tI/2为4.1h;Knorr 等报道,17例年龄在18,27岁的健康男性服用 l0mg咀嚼片和薄膜衣片后的药动学参数:AUC. 分别是(2938?583)和(2448?779)/zg?h?L,, c…分别为(494?83)和(333?110)/zg?L,,…是 (1.9?0.3)和(3.9?1.4)h,tI/2是(4.8?0.3)和 ChineseJournalofNewDrugs2006,Vo1.15No.9 (4.6?0.6)h.以上文献显示薄膜衣片同咀嚼片存 在剂型差异,薄膜衣片…明显大于咀嚼片,C…则 相反,薄膜衣片远低于咀嚼片.本试验结果与Knorr 等报道不同,显示国产2种剂型的和c…皆无 明显差异;就薄膜衣片剂型而言,本试验的AUC 和c…高于文献报道值,认为与种族差异有较大 关系,本试验受试者在身高体重方面要明显低于国 外相应人群;薄膜衣片的和t.:与文献报道非常 一 致,表明孟鲁司特钠在我国人体内的吸收速度,消 除快慢与欧美相比没有人种差异.本试验结果表明 咀嚼片在吸收程度和速度上与2种薄膜衣片皆无差 异,国产薄膜衣片,咀嚼片与进口薄膜衣片生物 等效. 盂鲁司特钠在临床应用多为合并用药,本品为 强效肝药酶抑制剂,因此应注意药物相互作用所 致的临床影响;目前仅有对地高辛,茶碱药动学影响 的报道:盂鲁司特钠持续给药对地高辛的药动学及 临床指征无影响?;临床治疗剂量下孟鲁司特钠对 茶碱药动学无影响,高于推荐量时会改变茶碱药动 学参数….其他药物相互作用相关报道尚未多见. [作者简介]张相林(1963一),男,副主任药师,从事TDM 及I期临床试验工作.联系电话:(010)64221122转2117, E.mail:Xianglin63@yahoo.eom. [1] [2] [3] [参考文献] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [1O] 刘滢.顺尔宁[J].中国新药杂志,2001,10(2);136—137.. 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AmJTher1998,5(3):189—195. 编辑:朱振家/接受日期:2005—12—17 . 址.’止J屯.’屯.’止.’止J屯.’止.址.’止J’.’止.’止.’止.’止.’止.’止J屯.’止.’止.’止.’止 创新药物及新品种研究,开发学术研讨会第一轮会议通知为了广泛交流近年国内外新药筛选及研究开发进展,包括微 生物药物,植物药等天然药物以及合成与半合成药物,追踪本学科学术前沿动态,中国药学会抗生素专业委员会,烟台大学药 学院,中国新药杂志,中国处方药杂志将于2006年8月27—29日在山东烟台共同主办创新药物及新品种研究,开发学术研讨 会.大会将评选出优秀在会上报告,交流.征集到的论文,将推荐在上述杂志上发表.本次学术活动已正式列入中国药 学会2006年学术活动项目,并将授予参会者国家级继续教育学分. 征文内容新药筛选模型及新作用靶点的研究与应用,新药及先导化合物结构修饰,构效关系,新药药效学,药理,毒理, 药代等相关研究,建立新药质量控制标准研究,新药作用机制及相关基础研究,新药发酵工程,基因工程,细胞工程,酶工程研 究,药物新制剂研究,药物临床应用研究. 征文要求论文必须未公开发表过.综述文章一般不超过5000字,另附1000字摘要;研究论文不超过3000字,另附 1000字摘要.论文摘要采用Word文档.发送至E—mail:lujie0306@sins.corn;jielu0306@163.corn或将打印稿用A4纸(注明联 系方式),随软盘一并寄至北京天坛西里一号中国医学科学院医药生物技术研究所鲁杰收,邮政编码:100050.会议征文截稿 日期为2006年6月30日. 地址:北京市天坛西里一号中国医学科学院医药生物技术研究所鲁杰收,邮政编码:100050.或发送E—mail至lujie0306@ sina.eom;jielu0306@163.con.联系电话:010—63017302;传真:010—63017302. 一 731—