纤维蛋白胶的研究进展

纤维蛋白胶的研究进展 - 458? 纤维蛋白胶的研究进展 郭莉综述王晓红杨宇审校 生物胶也叫纤维蛋白胶(FibrinGlue,简称 FG),是一种生物蛋白制剂,最早应用于伤口止血. 近20年来,FG逐渐应用于促进伤口愈合,封闭组 织缺损,防止组织粘连,尤其作为某些药物的缓释 载体,其作用Et益受到人们重视.本文就FG临床 应用的研究现状作一综述. 1成分及作用原理 1909年Bergel首次报道了纤维蛋白粉的止血 功能.现今生产的生物胶都是由动物体内提取,含 A,B两种试剂,试剂A包括生物胶主体及主体溶 解液两部分,主要含高浓度的纤维蛋白,凝血因子 xlll;试剂B则包括催化剂及催化剂溶解液,主要 含凝血酶原和氯化钙.当B试剂的溶解液和催化 剂混合后,Ca2便将凝血酶原激活转化为凝血酶. 凝血酶能水解纤维蛋白原,使之转化为纤维蛋白单 体.单体由于负电荷减少,自发聚合成不稳定的可 溶性纤维蛋白多聚体.同时,在ca2存在的条件 下,凝血酶能激活因子X?.因子Xm能催化某些 肽链间的残基共价结合,最后形成稳定的不溶性纤 维蛋白多聚体.多聚体形成后,通过以下机理发挥 止血,封闭,粘合作用:(1)多聚体交织成网状,能网 住红细胞及血小板,形成血凝块,发挥止血作用; (2)不溶性纤维蛋白多聚体形成后,其机械强度显 着增强,可粘合组织及封闭缺损,同时能刺激毛细 血管内皮细胞及成纤维细胞生长,并以纤维蛋白网 为支架形成肉芽组织,从而促进伤口愈合;(3)FG 在创面形成的膜状凝胶能防止坏死组织细胞内溶 酶体酶向细胞外泄漏,避免周围组织进一步受损, 同时因减少创面出血,减轻机化程度,能防止组织 粘连. 2特性与缓释作用 FG对药物的缓释作用与FG的特性密切相关. 纤维蛋白胶是模拟人体自身凝血反应最后阶段形 成具有稳定三维结构的纤维蛋白多聚体…,其三维 网状结构也提供了较大的承载药物的面积,其网 眼间隙使药物按一定速率恒定释放,其吸收时间大 约在2周左右,提供了足够长的药物局部支持时 作者单位:哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内五科(哈尔滨150081) 实用肿瘤学杂志2006年第20卷第5期第8 . 间?2J,提高局部药物浓度,减少进入血液循环的药 量. 3临床应用现状 3.1止血FG是一种新型止血药,模拟凝血过程 的第3步直接在创面上形成一层纤维蛋白膜而有 效地止血].应用FG于手术创面的初期,各组分 均匀混合后,由于凝血酶,凝血因子等成分的作用 可迅速止血.纤维蛋白原在凝血酶和钙离子的激 活下转化为纤维蛋白作用于创面,形成一层乳白色 凝胶,能有效地制止组织创面渗血和小静脉性出 血,封闭缺损组织促进组织创伤愈合,防止组织粘 连.在伤口的愈合中,催化纤维蛋白原转变成纤维 蛋白,并可使蛋白C活化,促进创口正常愈合.国 外有研究认为,纤维蛋白作为粘合剂对慢性出血 灶,大面积组织渗血及实质性脏器创面渗血有明显 止血作用.在妇产科手术中,创面渗血是手术中最 常遇到的问题,尤其是二次手术患者,组织间粘连 广泛,渗血严重,电凝止血及副肾素盐水纱布压迫 止血效果欠佳,而用FG溶液喷洒止血,则效果满 意.FG对于结扎困难的小血管出血及严重的创面 渗血止血效果迅速,彻底,保持清晰的手术野,有利 于手术者的操作,缩短了手术时间,且起到了促进 伤口愈合及防止粘连的作用』. 3.2缝合,修复肌腱损伤肌腱损伤修复方法对 促进肌腱愈合及减少粘连具有重要意义.肌腱在 鞘管内粘连,断端出现间隙,缝线反应,无法早期功 能锻炼等均会导致手指功能障碍,许多学者认为这 些问题与缝合技术粗糙,缝合质量差,线结过多,缝 针过多,肌腱血运破坏等因素有关J.国内卡索 等..采用肌腱内缝合结合医用胶修复手部肌腱损 伤,与以往修复肌腱方法的明显不同之处在于缝合 后肌腱表面无缝线及线结,而且横贯肌腱仅1针, 针数少于Kessler法,Kleinter法及双Kessler法;纵 贯肌腱仅2针,针数少于汤氏法及双Kessler法,无 纵斜行贯穿缝合;穿出入肌腱针数适中(包括断 面),针数介于津下法,Kessler法,Kleinter法,汤氏 法及双Kessler法之间.此方法对肌腱的损伤小, 实用肿瘤学杂志2006年第20卷第5期总第85期 对肌腱的血运和内循环的破坏轻微.生物粘合技 术的应用,减少了对肌腱断端的损伤,由于粘合作 用比缝合更能增加断端的接触面,有利肌腱的联 接,促进愈合.同时避免了因缝线异物反应引起的 炎症而影响愈合,而且使修复后的肌腱表面及断端 能较好地恢复原有光滑,有利于减少肌腱与周围组 织的粘连. 3.3封堵,粘合及预防漏(瘘),覆盖及保护手术创 面,填充缺损FG能有效地封闭缺损组织]J,局部 应用蛋白胶后使胶原合成增加的作用机制不清,可 能与以下因素有关:(1)蛋白胶中的纤维蛋白原和 降解物刺激巨噬细胞汇集并产生生长因子和血管 生成因子,刺激成纤维细胞增殖,加速肉芽组织中 毛细血管网增生,间接促进胶原合成,提高愈合速 度;(2)胶原虽能耐受蛋白水解酶,但可被细菌感 染,炎性渗出时产生的胶原酶降解,而蛋白胶是多 种成分的生物制剂,具有凝血和减少创面渗出的作 用,局部应用后出血,渗出减少,由炎性细胞产生的 胶原酶也减少,胶原不易被降解.Spotnitz指出,蛋 白胶中的凝血酶也可促进成纤维细胞增殖,有利于 组织修复.在脑外科术中,额窦板骨膜分离开后, 取自体大腿外侧缝匠肌的肌肉和肌膜作为填塞修 补材料,将肌肉捣碎,填人硬脑膜与额窦板之间及 瘘口外,其外覆盖肌膜,以FG粘合,再以明胶海绵 和碘仿纱条加压填塞,可促进愈合.此外,有报道 内镜喷洒FG治疗胃静脉曲张破裂出血,封堵难 治的枪伤性尿漏8J,堵消化瘘,复杂性会阴瘘9以 及配合可吸收性聚乙交酯补片治疗术中难控制的 气瘘[m]. 3.4药物缓释作用 3.4.1与抗生素骨与软组织创伤后感染,是骨 科严重的并发症之一.抗生素的局部药物缓释被 认为是防治开放性骨折感染的一种有效方法,应用 抗生素时,由于骨病变处血运较差和周围瘢痕组织 多等特点,血清中抗生素浓度和病灶处浓度并不平 行l,因而即使全身应用大剂量抗生素,在病灶局 部组织中亦难达到有效浓度.自从1980年Klemn 首次局部应用庆大霉/PMMA链珠防治骨及软组织 感染获得成功后,对抗生素局部缓释载体的研究方 兴未艾l.陈仲l等研究结果显示,将纤维蛋白 胶一庆大霉素复合体用于防治开放性骨折感染,具 有局部高浓度,维持时间长,生物相容性高,自行吸 收,可一期关闭伤口等优点H,使用过程中未发 现副作用,是防治开放性骨折感染的有效手段.总 ? 459? 结起来,局部应用抗生素有以下优势:(1)可以准确 地在所需部位投药,形成几十倍甚至几百倍于全身 应用抗生素时的药物浓度;(2)可以在局部迅速达 到峰值药物浓度;(3)虽然局部药物浓度极高但用 药总量及进入血液循环的药量少于全身用药,因而 不会对全身重要脏器产生毒副作用;(4)可以直接 作用于病变部位,不需血液将药物携带至这一区 域,因此病变局部的缺血不致影响疗效.抗生素缓 释系统对抗生素也有一定的要求:(1)变态反应率 低;(2)良好的组织相容性;(3)耐药性低,抗菌谱 广;(4)没有全身毒副作用;(5)不影响伤口愈合(如 通过改变伤口PH值等);(6)抗生素稳定性高(如 不因接触血,脓或纤维素等生物物质而失去活 性). 3.4.2与化疗药物抗肿瘤药物对肿瘤具有很强 的杀伤作用,但它在体内的代谢非常迅速,如能延 长抗肿瘤药物在肿瘤区域的滞留时间,降低其在外 周血液中的浓度,必将显着提高其化疗效果,减轻 化疗毒副反应.近年,国外有研究者利用生物胶可 以包裹药物以及在体内分解缓慢等特点,将其作为 某些抗肿瘤药物的缓释载体,取得了较好的效果. Kitazawa1副等将阿霉素与FG混合喷涂于肿瘤上, 发现肿瘤细胞外液药物AUC比血浆高800多倍. 最近对16例不能切除肝癌病人做的一项临床?期 试验发现,SM11355/LPD进行TACE可获得56% 的完全缓解(CR),44%的病例肿瘤体积缩小50%, 与SMANCS/LPD加明胶海绵TAcE(56%CR)或CD. DP/LPD进行TACE(40%一50%病例肿瘤缩小 50%)疗效接近.温斌l等将53例腹腔恶性肿瘤 患者随机分为两组,实验组腹腔恶性肿瘤切除后, 用生物胶一丝裂霉素喷洒在腹腔及瘤床周围,对照 组不使用生物胶一丝裂霉素喷洒,术式及其他处理 均相同,术后3周所有病人给予氟铁龙或静脉应用 5一Fu加亚叶酸钙化疗.结果术后1年,对照组13 例病人死亡,生存率为50%,实验组中6例死亡, 生存率为77.8%,两组差异有显着性(P<0.05). FG作为抗肿瘤药物的缓释剂,具有以下潜在优点: (1)FG在体内具有良好组织相容性,可完全被机体 吸收,无毒副作用,不会引起机体的免疫排斥及过 敏反应;(2)FG是一种生物蛋白制剂,在机体主要 经淋巴途经吸收,化疗药物可能随着FG的吸收进 入淋巴系统,起到"淋巴化疗"作用,这对于以淋巴 转移为主的胃癌,乳腺癌可能更有价值;(3)操 作非常方便,只需在手术结束前将FG与抗肿瘤药 ? 460? ?昆合喷涂在手术创面上即可,同时还可起到促进创 面止血及伤口愈合的作用;(4)肿瘤切除后用FG 覆盖创面,利用凝胶的黏附性可能网住残余肿瘤细 胞,防止其向远处播散_2. 4展望 目前,FG的用途已不再局限于止血,促进愈 合,封闭缺损,防止粘连四大功能,借助于FG的粘 合性,可用于肌腱内缝合肌健损伤.借助于FG的 可塑性,可用于骨质缺损的塑形修复.将FG作为 缓释载体与某些镇痛药物,化疗药物等结合,可以 显着延长药物的镇痛,抗癌作用时间.总之,FG的 作用还有很大的发掘空间. 参考文献 1马西.纤维蛋白形成与降解[J].微循环杂志,2002;12:42—44 2高秋明,刘兴炎,陈克明.纤维蛋白凝胶复合骨形态发生蛋白及 庆大霉素缓释药物的制备及其体内动力学研究[J].西北国『if『医 学杂志,2002;2(23):48—5O 3KramHB,ReubenBI,FlemingAW,eta1.Useoffibringlueinhepat ictrauma[J].JTrauma,1998;28(7):1195一l197 4李华英,邱超,殷济青.生物蛋白胶存妇产科手术中的止血效果 观察[J].山东医药,2oo2:42(2):9 5过邦铺,蔡体栋.坎贝尔骨科手术大全()[M].[海:上海远 东出版社,1991:95 6卡索,刘成,陈向军.肌腱内缝合结合医用胶修复肌腱损伤[J]. 创伤外科杂志,2002;4(2):96 7郑真,李新建,王红春等.内镜喷洒生物蛋白胶治疗胃静脉曲张 破裂出血的探讨[J].中华消化内镜杂志,2001;18(2):98—99 8BauglananSM,MoreyAF,VanGeertruydenPH,ela1.Perculaileou lransrenalapplicationoffibrinsea]anlforrefracloryufinmyleakaflerg. unsholwomld【Jj.JUrol,2003;170(2):522—523 9Zmom0,MizrabiN,RolhollzN,el'a1.Fibringluesealingil1lhe treatmentofpednealfistulas【Jj.DisCohmRectum,2003;46(5):584 — 589 实用肿瘤学杂志2006年第2O卷第5期总第85期 10MiyamotoH,FutagawaT.WangZ,eta1.Fibringlueandbioabsor— t)ablefeltpatchforiutraoperativeintractableairleaksJ].JpnJTho— racCardiovascSurg,2003;51(6):232—236 IlHemySL,OslemmnnPA,SeligsonD.Theprophylacticuse.ofantibi- oticimpregnatedbeadinopenfractures[JJ.JTrauma,1990;30: 123l,l238 12栗向东,胡蕴玉.抗生素缓释系统在骨科的应用[J].中华骨科 杂志,2000:10:693—695 13陈仲,马志坚,郭毅等.纤维蛋白胶庆大霉素复合体防治开放 性骨折感染[J].一卜华外科杂志,2005;43(4):252—253 14高秋明,刘兴炎,董晓萍.纤维蛋白凝胶复合骨形态发生蛋白 和庆大霉素缓释药物治疗感染性骨缺损的试验研究[J].骨与 关节损伤杂志,2003;I8:384—387 15WoolvertonCJ,HuebertK,BurkfrartB,ela1.Sabvertingbacterial resistanceusinghig}ldose,lowsolubilityanlibioticsinfibrin[JJ.In— fection,1999;27:28—33 16Schh)sserPO,SpotnitzWD,RodeheaverG,ela1.Effelsoffibrin sealant—conlainingantibioticsinarabbitmodelofchronicsinusits lJj.AmJRbinol,2000;14:233—240 17Kwasny0,BoekhomG,VecseiV.Theuseofgentamicincollagen flossinlhelreatmentofinfectionsintraunmsmgeryJJ.Orthopedics, 1994;17:421—425 l8KitazawaH,SaloH.AdadfiI.eta1.Microdi'alyslsassessmentoffi— Mngluetoniaitdngs(~liumalginateforlocaldeliveryofdoxombMnin tUlllOi—bearingrats[1lj.BiolPhatyBull,1997;20(3):278—81 19温斌,孙晶波,倪世宁等.以生物蛋白胶为载体配合丝裂霉素 缓释化疗腹腔恶性肿瘤的临床研究[J].临床外科杂志,2004; 12(6):356—357 20l川lgerS.Guenthe~'JM.DiFronzoLA.Doesfibrinsealantreduce drainoulputandallowearlierremovalof&ainagecathetersinwomen undergoingoperationforbreaslcancerJJ.AmSurg,2003;69(1): 77—81 21l'akagiT,hoT,ShimomuraK,ela1.Inlraoperativecoalingoflumor sult'aceusingfibringlueasaprophylaxisforCa/leercelldetachment [J].GanToKagakuRyoho,2001;28(11):1674—6 (收稿:2006.03.15) 2007年《中国药学文摘》征订启事 《中国药学文摘》(ISSN1003—3521/CN11—2529/R)是由国家食品药品监督管理 局主管,国家食品药品 监督管理局信息中心主办,国内外公开发行的医药科技性专业期刊.月刊,16开本, 每期280页左右,每 期约80万字.是国内药学期刊中唯一的综合性文摘类刊物.收载国内外公开发行 的700余种药学相关 学科期刊中的精粹文献.全年定价:476元 单位名称:国家食品药品监督管理局信息中心通讯地址:北京市西城区北礼士路甲 38号 邮编:100810开户名称:国家食品药品监督管理局信息中心开户银行:建设银行北 京展览路支行 帐亏:6510003042610002517电话:010—62214715,62214665传真:010—62214866