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扑炎痛的合成

2017-10-08 4页 doc 15KB 535阅读

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扑炎痛的合成扑炎痛的合成 扑炎痛的合成 、【药物概述 药物概述】 一 、【 药物概述 】 贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安,化学名:2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯 酯。临床主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、 头痛、神经痛及术后疼痛等[1]。本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而 成。本晶经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内 分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎 ...
扑炎痛的合成
扑炎痛的合成 扑炎痛的合成 、【药物概述 药物概述】 一 、【 药物概述 】 贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安,化学名:2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯 酯。临床主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、 头痛、神经痛及术后疼痛等[1]。本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而 成。本晶经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内 分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎 引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点[2]。 、【实验目的 二 、【 实验目的要求 】 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解酯化反应原理, 掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸 收方法。 实验原理】 三 、 【 实验原理 】 扑炎痛为消炎镇痛药,常以阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基苯酚)为原料合成。 阿司匹林与氯化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯时以少量吡啶作催化剂,氯化亚砜过量 20,左右以提高收率,过量氯化亚砜减压蒸馏除去。经过上述合成,扑炎痛既保留 了解热镇痛的作用,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用,适用于急慢性风湿 性关节炎、风湿痛、头痛及感冒发烧等病症的治疗。合成反应如下: ?】 1 【仪器与试剂】 四、 仪器与试剂】 1、实验仪器 、 2、试剂:阿司匹林,氯化亚砜,吡啶,扑热息痛,氢氧化钠,无水丙酮。 、试剂: 反应物的和配比 3、主要物理性质 、主要物理性质 名称 阿司匹林 性状 白色针状或板 状结晶粉末 乙酰水杨酰氯 扑热息痛 扑炎痛 白色结晶 淡黄色液体 169-171 176-178 能溶于乙醇、丙酮和热水难溶 于水,不溶于石油醚及苯 不溶于水、易溶于热醇中 熔点(?) 135 溶解性 在氢氧化钠溶液或碳酸钠 溶液中能溶解,但同时分解 2 【实验内容】 五、 实验内容】 内容 1.实验操作 1.实验操作 (1)乙酰水杨酰氯的制备【4】 乙酰水杨酰氯的制备【 】 乙酰水杨酰氯的制备 在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、 温度计的 150 ml 三颈瓶中,加入止爆剂、阿司匹林 9 g,氯化亚砜 5 m1,滴入吡啶 1 滴(催化反应用), 缓缓加热至 75?, 维持 70―75?, 保温反应至无气体逸出(约 2, 3 h)。反应完结改成减压蒸馏装置,减压蒸除过量的氯化亚砜后(防止倒吸),冷却, 得乙酰水杨酰氯,加入无水丙酮 6 ml,混匀密封备用。 (2)扑炎痛的制备【5】 扑炎痛的制备【 】 扑炎痛的制备 另在装有搅拌、 恒压滴液漏斗、 温度计的 150 ml 三颈瓶中, 加入扑热息痛 8( 6g, 水 50 ml,搅拌下,于 10,15?缓缓加入氢氧化钠液 18 ml(氢氧化钠 3(3 g 加水至 18 m1),降温至 8,12?,慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约 20 min 滴毕),调节 pH9,10,于 20~25?搅拌 1(5,2 h。反应毕,抽滤,用水洗至中性, 烘干,得粗品。 (3)精制扑炎痛 精制扑炎痛 精制 将粗品用 95,乙醇(样品:95,乙醇=1:8)精制,约得精品 5,7 g,mp(174, 178?(收率为 44,(具体方法为: 取粗品 5 g 置于装有球形冷凝器的 100 ml 圆底瓶中, 加入 10 倍量 (w/v) 95% 乙 醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加 热回流 30 min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中, 自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收), 压干,干燥,测熔点,计算收率。 2、实验装置图 、 3 温度计 球形冷凝管 图 一 滴液漏斗 三颈瓶 图 二 温度计 图 滴 液漏斗 三 三颈瓶 4 【其他合成路线及方法改进 其他合成路线及方法改进】 六、 其他合成路线及方法改进 1、直接合成法(68%,优点:步骤少,一步即可,而且产品分离较容易,不足:利 用了价格较贵的 DCC,而且反应时间较长。 ) 2、阿司匹林酰氯化两步法(一丙酮为溶剂,贝诺酯收率为 55, 一 65,不足:反应 中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时,由于酰氯未立即酯化而发生水解, 收率较低) 3、乙酰水杨酸酐两步法(优点是避免了酰氯的制备,改成制备酸酐,但其制备酸酐 这步浪费大量的浓盐酸,而且后处理,以及酸酐的提取比较复杂。 ) 5 4、以阿西匹林酰氯法(反应虽然只有一步,操作简单,原料易得,但是收率很低, 原因同样是仍未解决酰氯水解问。在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和 对乙酰氨基酚的酯化收率达到 90, ,但是该叔胺也是价格昂贵的试剂) 5、以含水杨酸的酯为原料(利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。优 点:将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。 ) 6 方法改进: 1、 在本合成法乙酰水杨酰氯制备一步若以 DMF 为催化剂可明显降低合成酰氯时的反 应温度,且所得乙酰水杨酰氯的质量好,乙酰水杨酰氯的收率随 DMF 用量增加而提 高,当 DMF 摩尔分数为阿司匹林的 5,时,催化效果达到最佳,继续增大 DMF 的用 量对提高乙酰水杨酰氯收率的作用不大,酯化一步加入 PEG6000 作为相转移催化 剂,反应时间由原来的 2h 缩短为 1h,收率由 44%提高至 94%。 2、以水杨酸和对硝基苯酚为原料,设计了下列合成路线: 这一新的合成方法利用了最原始的合成原料水杨酸和对硝基苯酚, 降低了成本; 使两步酰化(水杨酸中羟基的乙酰化和氨基的乙酰化)在最后一步完成,从而简化了 操作步骤;第一步酯化产率为 80(8 %,第二步催化氢化收率为 90(4,,二乙酰化 的产率为 88(5,,三步总收率为 64(6,,高于一般合成方法。 七、 【讨论】 1(扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化 而不是直接酯化,, 答:为了保护氨基,降低氨基对苯环的活化 2(在扑炎痛的合成中,调节 PH9-10 的原因是什么, 答:提供碱性环境,复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样,而且一 般有机反应都会有副产品的产生,为了促进目标产品的生产,减少副产品的生成, 有机反应都会严格要求反应环境 3(在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时,一般要求缓慢滴加,约 20min 滴毕,但有时酰 氯液体中出现了白色不溶物,堵住了分液漏斗,请问这种物质是什么呢,怎样解决 这个问题呢,(是否与酰氯的水解产物有关,如果严格控制水分是否可以避免,) 答:白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水,特别是用来溶解 酰氯的溶剂是否无水处理过。 4(在制备对乙酰氨基酚钠时,一些同学将 NaOH 加入后,溶液颜色变成了透明的 灰绿色,请问这是由于酚钠水解造成的么, 答:可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。 7 八、 【参考文献】 [1]耿洪业,王少华(实用治疗药物学[M](北京:人民卫生出 版 社(1997:356( [2] 王文静, 吕玮, 卢泽( 贝诺酯的合成
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